術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對高齡結(jié)腸癌患者預(yù)后的評估價值

朱磊，闞麗麗，王俊平，徐亮，吳杰，牟春露

（遼寧遼河油田總醫(yī)院 1. 普通外科 2. 藥學(xué)部 3. 放射線科，遼寧 盤錦 124010）

結(jié)腸癌發(fā)病率位于西方國家中常見惡性腫瘤的第3位[1]，近年來在發(fā)展中國家，結(jié)腸癌是發(fā)病率較前明顯增加[2]。雖然過去幾十年來結(jié)腸癌的外科手術(shù)和藥物治療手段不斷改善，但其預(yù)后仍然很不理想[3-4]，特別是老年患者，預(yù)后更差，這主要?dú)w因于缺乏可靠且敏感特異的老年結(jié)腸癌的預(yù)測指標(biāo)。既往大量的研究[5-6]表明，腫瘤相關(guān)性炎性反應(yīng)可以促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（NLR）是全身炎癥反應(yīng)的有效評價指標(biāo)之一，能夠在一定程度上反應(yīng)炎性反應(yīng)和抗腫瘤免疫之間的動態(tài)關(guān)聯(lián)，是腫瘤復(fù)發(fā)的一項(xiàng)預(yù)測因子。NLR現(xiàn)已被證實(shí)是膀胱癌、胃癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[7-10]。本文回顧性分析高齡老年性結(jié)腸癌患者（≥75歲）術(shù)前NLR水平與臨床病理特征及患者預(yù)后的關(guān)系，旨在探討術(shù)前外周血NLR在評估在高齡老年結(jié)腸癌患者預(yù)后方面的臨床意義，為高齡老年結(jié)腸癌患者的預(yù)測和個體化治療提供進(jìn)一步參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文回顧性分析2008年1月—2013年1月收治的67例75歲以上結(jié)腸癌患者的臨床資料。患者術(shù)前均經(jīng)腸鏡活檢，病理證實(shí)為結(jié)腸惡性腫瘤并行根治性切除手術(shù)；血液標(biāo)本是在手術(shù)前1周內(nèi)獲得的。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)前進(jìn)行輔助放化療者；⑵ 術(shù)前伴有其它感染疾病致使中性粒細(xì)胞或（和）淋巴細(xì)胞異常者；⑶ 術(shù)中探查有腹腔內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，未能完成手術(shù)者；⑷ 術(shù)后因其它臟器疾病死亡者；⑸ 隨訪不足3個月者。

1.2 方法

術(shù)前1周內(nèi)抽取患者靜脈血，根據(jù)血常規(guī)中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算得到NLR；CEA≥9.7 ng/mL定為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 NLR截點(diǎn)值及病例分組

根據(jù)ROC曲線確定NLR最佳值，當(dāng)NLR為2.98時，Youden指數(shù)最大為0.534，故取3為NLR最佳截點(diǎn)，對應(yīng)的敏感性和特異性分別為0.723和0.922（圖1）；根據(jù)該截點(diǎn)值，將患者分為低NLR組（NLR＜3）與高NLR組（NLR≥3），前者44例，后者23例。

2.2 兩組患者臨床病理特征比較

NLR與高齡老年結(jié)腸癌患者臨床病理資料關(guān)系的分析結(jié)果顯示，低NLR組患者中性別和手術(shù)類型等因素與高NLR組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；低NLR組患者中腫瘤分化程度（P=0.040）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.018）、TNM分期（P=0.008）、CEA水平（P=0.026）因素與高NLR組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

圖1 確定NLR最佳截點(diǎn)的ROC曲線Figure 1 ROC for determination of the cut-off point of NLR

表1 術(shù)前NLR與患者臨床病理因素的關(guān)系[n（%）]Table 1 Relations of preoperative NLR with clinicopathologic factors of the patients [n (%)]

2.3 低NLR組和高NLR組術(shù)后生存情況

全組病例術(shù)后平均隨訪時間62個月，中位隨訪時間47.6個月。3年總生存率62.7%，其中低NLR組72.7%，高NLR組43.5%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。

2.4 影響高齡老年結(jié)腸癌患者預(yù)后的因素

單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，術(shù)前N L R（P=0.019）、分化程度（P=0.039）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.027）及腫瘤分期（P=0.024）、術(shù)前CEA水平升高（P=0.013）是高齡老年結(jié)腸癌患者預(yù)后的危險因素（表2）。

表2 影響本組結(jié)腸癌患者3年生存率因素的單變量分析Table 2 Univariate analysis of factors affecting the 3-year survival rates in this group of patients

3 討 論

在結(jié)腸癌的預(yù)后判斷中，主要因素包括腫瘤分化程度、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等[11-12]，然而，仍有很多難以解釋的臨床問題，即使處于疾病早期，仍會伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)。這說明除了傳統(tǒng)的臨床病理指標(biāo)以外，仍有諸多未知因素影響著患者的預(yù)后，而高齡老年結(jié)腸癌患者明確診斷時，多以中晚期為主，且多數(shù)錯過了最佳手術(shù)時機(jī)；因此，在臨床上尋找老年結(jié)腸癌患者預(yù)后生存的評估指標(biāo)，顯得意義更為重要。

炎癥是腫瘤進(jìn)展的一個非常重要組成部分，很多惡性腫瘤起源于慢性炎癥、感染的刺激[13-14]。腫瘤微環(huán)境中的炎性細(xì)胞是腫瘤發(fā)展過程中的重要參與者，相關(guān)研究[15-17]發(fā)現(xiàn)，機(jī)體對于腫瘤的免疫反應(yīng)是淋巴細(xì)胞依賴性的，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用及釋放的細(xì)胞因子能夠抑制腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移行為；而中性粒細(xì)胞因腫瘤所致炎性反應(yīng)聚集而改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，中性粒細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)微小血管增生，進(jìn)而為腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移活動提供養(yǎng)分[18]。

人體外周血中性粒細(xì)胞的水平通常反映人體全身炎性反應(yīng)的情況，目前NLR被認(rèn)為是一項(xiàng)抗瘤性炎性反應(yīng)與促瘤性炎性反應(yīng)的平衡指標(biāo)。NLR可以綜合反映腫瘤患者體內(nèi)炎癥和免疫狀態(tài)，NLR升高提示人體炎性反應(yīng)強(qiáng)、腫瘤殺傷力低下，使得平衡狀態(tài)被打破，炎癥反應(yīng)向著促進(jìn)腫瘤生長方向發(fā)展，使轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險提高，導(dǎo)致預(yù)后不良。對于不同腫瘤的患者、是否可行手術(shù)治療、是否接受化學(xué)治療，其NLR臨界點(diǎn)多不相同，現(xiàn)有研究大部分將其界定在3～5[7-9]。本研究根據(jù)ROC曲線，NLR=3時Youden指數(shù)最大，因此作者取NLR=3作為評價的臨界點(diǎn)，與其他相關(guān)文獻(xiàn)報道一致。

鑒于本研究中患者高齡且伴有較多基礎(chǔ)疾病、強(qiáng)烈化療耐受性差等因素[19-20]，故53例II期以上患者僅予以單藥卡培他濱（希羅達(dá)）化療[21-22]，并無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；同時本研究單因素預(yù)后分析顯示，術(shù)前NLR、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期和術(shù)前CEA水平與老年性結(jié)腸癌患者預(yù)后相關(guān)。術(shù)前NLR的升高可能預(yù)示著老年結(jié)腸癌腫瘤病灶分化程度差，TNM分期較晚，對于術(shù)者提前預(yù)估手術(shù)情況和病灶所需切除范圍、判定其是否可達(dá)到根治水平具有很大幫助；再者，術(shù)前NLR的升高也可能預(yù)示老年結(jié)腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早，對探討術(shù)中是否擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍具有指導(dǎo)意義。因此，術(shù)前NLR的高低，可以作為老年結(jié)腸癌患者術(shù)前制定手術(shù)方式和淋巴結(jié)清掃范圍的參考指標(biāo)之一。

本文檢測了術(shù)前結(jié)腸癌患者NLR與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤臨床分期、CEA水平與生存時間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高NLR與低NLR患者相比臨床分期更晚，較為容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而筆者[23]早前的研究結(jié)果認(rèn)為，血清CEA與結(jié)腸癌的T分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要關(guān)聯(lián)，術(shù)前血清CEA水平與結(jié)腸癌T分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤有關(guān)，同時再結(jié)合本研究提示NLR與CEA聯(lián)合檢測可以更好的預(yù)測老年性結(jié)腸癌的預(yù)后情況。術(shù)前CEA水平升高，術(shù)后生存率低，說明NLR與結(jié)腸癌患者不良預(yù)后相關(guān)，進(jìn)而證實(shí)術(shù)前NLR具有評估結(jié)腸癌患者術(shù)后預(yù)后的臨床價值。

本文之所以選擇3年生存率，而未選擇常用的5年生存率，是出于高齡老年患者預(yù)期壽命受到其它因素影響所致。老年結(jié)腸癌患者，尤其是≥75歲的高齡結(jié)腸癌患者，超出了臨床上許多新近的治療方案的入組條件，以至于老年結(jié)腸癌患者的生存預(yù)后一直難以提升。NLR在臨床中較為容易獲得，可為≥75歲的老年患者提供一項(xiàng)有助于預(yù)測術(shù)后生存期的指標(biāo)，對于高齡結(jié)腸癌患者的術(shù)前評估具有一定價值。

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