伊馬替尼治療晚期及高危胃腸道間質(zhì)瘤的臨床療效與安全性分析

楊弘鑫，張波，沈朝勇，王黔，王海斌，嚴(yán)芝強(qiáng)，陳家駒

（1. 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 胃腸外科，貴州 貴陽(yáng) 550004；2. 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院 胃腸外科，四川 成都 610041）

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤[1]。手術(shù)切除是最主要的治療手段，但GIST術(shù)后極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而且對(duì)放化療不敏感，在靶向藥物伊馬替尼出現(xiàn)之前，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道不可切除/轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅為10～20個(gè)月，但隨著甲磺酸伊馬替尼的出現(xiàn)，其能阻斷引起GIST發(fā)生的特異酪氨酸激酶受體（c-Kit）及血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR-α），從而抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻斷下游的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制GIST生長(zhǎng)，從而改善不可切除/轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，中位生存期能延長(zhǎng)至近3倍[2-3]。此外，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道伊馬替尼作為術(shù)后輔助治療效果同樣顯著。

考慮到種族、體質(zhì)等因素，其客觀療效、治療時(shí)限、毒副反應(yīng)等問(wèn)題，國(guó)內(nèi)患者是否也與國(guó)外文獻(xiàn)一致，有待進(jìn)一步觀察研究。為此，本研究回顧性分析2011年1月—2016年6月四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科及貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科經(jīng)治的173例晚期或術(shù)后高危GIST患者，分別對(duì)比服用伊馬替尼與未服藥的預(yù)后差異，并評(píng)估服用伊馬替尼的相關(guān)毒副作用，以期評(píng)價(jià)伊馬替尼在中國(guó)GIST患者中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 患者選擇

GIST患者納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 年齡≥18歲；⑵ 病理、免疫組化檢查或基因檢測(cè)證實(shí)為GIST；⑶ 不可切除/轉(zhuǎn)移患者：至少有一個(gè)病灶可以用腹部增強(qiáng)CT評(píng)估其大小及密度（術(shù)后輔助治療患者：術(shù)后根據(jù)NIH推薦的危險(xiǎn)度分級(jí)[6]評(píng)估，確認(rèn)為高危險(xiǎn)度且未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者）；⑷ 根據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG），體能評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 年齡＜18歲、孕婦、哺乳期婦女；⑵ 有其它系統(tǒng)重大疾病的患者；⑶ 依從性較差的患者。

1.2 研究方法

初始劑量均按400 mg/d劑量口服，建議不可切除/轉(zhuǎn)移患者連續(xù)服藥直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)；高?；颊呓ㄗh服用3年。定期評(píng)估患者的一般情況、血液學(xué)檢查、臨床療效及毒副反應(yīng)等情況；并每3～6個(gè)月行腹部增強(qiáng)CT了解疾病情況。而未服藥的患者每3～6個(gè)月電話隨訪了解情況。

晚期患者病灶按Choi標(biāo)準(zhǔn)[7]，即根據(jù)腫瘤直徑及密度進(jìn)行客觀近期療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。根據(jù)客觀近期療效進(jìn)行劑量調(diào)整：患者病情進(jìn)展或輔助治療患者治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，將劑量增至600 mg/d或換用二線藥物舒尼替尼。

毒副作用根據(jù)抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（2.0）[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究最后一次隨訪時(shí)間截至2016年11月30日。晚期患者的終點(diǎn)指標(biāo)是總生存期（overall survival，OS），即從患者確診到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。高?；颊咝g(shù)后輔助治療終點(diǎn)指標(biāo)設(shè)定為無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS），即從完整切除術(shù)后至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或最后一次隨訪時(shí)間。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用SPSS18.0分析：計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料用方差分析；OS及術(shù)后RFS用Kaplan-Meier生存分析（比較因子采用Log-rank進(jìn)行差異檢驗(yàn)）；生存回歸分析用Cox生存回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本特征

總共173例患者入選，其中73例晚期患者；100例高?；颊?。晚期GIST患者73例：45例服用伊馬替尼（服藥組），28例未服用伊馬替尼（未服藥組）。73例晚期患者GIST具體臨床病理資料見(jiàn)表1。100例高危GIST患者中，25例服藥1年（服藥1年組），21例服藥2年（服藥2年組），5例服藥3年（服藥3年組），49例未服藥（未服藥組）。100例高危GIST患者具體的臨床病理資料見(jiàn)表2。

表1 73例晚期GIST患者基本資料Table 1 General data of the 73 patients with advanced GIST

表2 100例高危GIST患者基本資料Table 2 General data of the 100 patients with high-risk GIST

2.2 臨床療效

2.2.1 晚期患者 平均隨訪31（6～66）個(gè)月，截止最后隨訪時(shí)間，服用伊馬替尼患者4例死亡，未服藥患者19例死亡。Cox回歸分析顯示，服藥組生存率要優(yōu)于未服藥組（1年OS：100.0%vs.78.6%，2 年 OS：93.1%vs.26.1%；HR=0.040，95%CI=0.011～0.152，P=0.000）（圖 1）。

圖1 服藥與未服藥晚期GIST患者的OS曲線Figure 1 OS curves of advanced GIST patients with and without imatinib treatment

截止最后隨訪時(shí)間，45例服用伊馬替尼患者中位生存時(shí)間38個(gè)月，根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行客觀療效評(píng)估：CR 1例（2.2%），PR 31例（68.9%），SD 9例（20.0%），PD 4例（8.9%）。疾病緩解率71.1%，疾病控制率91.1%。4例服藥中進(jìn)展的患者，將劑量增至600 mg/d后，2例獲得緩解，2例病情繼續(xù)進(jìn)展后死亡。另有3例患者在獲得緩解后，自行停藥，均在6個(gè)月后病情進(jìn)展，其中2例死亡。

2.2.2 高危險(xiǎn)度患者 平均隨訪45（6～73）個(gè)月，未服用伊馬替尼、服用1、2、3年患者中，進(jìn)展患者分別為32、6、2、0例。高危患者亞組分析示：高?；颊咝g(shù)后服藥1年組與未服藥組比較，RFS明 顯 提 高（ 術(shù) 后 3年 RFS：66.7%vs.38.5%；HR=0.341，95%CI=0.134～0.868，P=0.024）。而服藥2年組與服藥1年組比較，RFS也明顯提高（術(shù)后 1年 RFS：100%vs.100.0%，術(shù)后 2年 RFS：100.0%vs.88.9%，術(shù)后 3 年 RFS：91.7%vs.66.7%；HR=0.108，95%CI=0.015～0.778，P=0.027）。本組高危患者術(shù)后服用伊馬替尼滿3年患者僅5例，故未做比較，但中位隨訪達(dá)到56（38～72）個(gè)月，均未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

圖2 服藥與未服藥高危GIST患者的RFS曲線Figure 2 RFS curves of high-risk GIST patients with and without imatinib treatment

2.3 毒副反應(yīng)

本組96例患者服用伊馬替尼，毒副反應(yīng)主要是水腫（74.0%），惡心（56.3%），腹部不適（53.1%），白細(xì)胞下降（44.8%），貧血（29.2%）等，主要以1～2度毒性反應(yīng)為主。8例患者發(fā)生3度毒性反應(yīng)，其中3例白細(xì)胞下降，2例水腫，1例惡心，1例貧血，1例嘔吐。共有23例2～3度毒性反應(yīng)患者在門(mén)診就診治療，14例對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，5例停藥好轉(zhuǎn)后繼續(xù)服藥，4例劑量更改為300 mg/d，未發(fā)生因毒副作用死亡的情況。

3 討 論

GIST是胃腸道最常見(jiàn)的間葉組織來(lái)源腫瘤，據(jù)相關(guān)報(bào)道每年發(fā)病率為1～2/10萬(wàn)[9]。Kit和PDGFR-α基因的獲功能性突變使酪氨酸激酶異?；罨?，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)限制增長(zhǎng)是GIST發(fā)病的關(guān)鍵因素[10-11]。伊馬替尼是一種酪氨酸蛋白酶抑制劑，能阻斷酪氨酸蛋白激酶kit及PDGFR-α受體的功能，從而抑制腫瘤的形成及增殖[12-14]。

伊馬替尼出現(xiàn)前，晚期GIST患者中位生存期僅為9～20個(gè)月。B2222及EORTC 62005研究結(jié)果顯示，晚期患者口服伊馬替尼能改善預(yù)后，中位生存期分別達(dá)到57、43個(gè)月。本研究顯示，晚期GIST患者服用伊馬替尼能提高術(shù)后生存率。截至最后一次隨訪，中位隨訪38個(gè)月，今后仍需進(jìn)一步隨訪以獲得最終的中位生存期。Blanke等[15]進(jìn)行的多中心II期臨床研究B2222中顯示，完全緩解1.4%，部分緩解緩解66.7%，有效緩解率68.1%。本研究晚期患者口服伊馬替尼400 mg/d，平均起效時(shí)間約12周，有效緩解率達(dá)到71.1%，與B2222及STI571B1202研究。相近。另外，關(guān)于不可切除/轉(zhuǎn)移患者該服用多久的伊馬替尼，BFR試驗(yàn)結(jié)果[16]顯示即使在3年甚至5年的治療后停藥，病情也將快速進(jìn)展。本組就有3例患者自行停藥，病情均在6個(gè)月內(nèi)再次進(jìn)展，因而認(rèn)為，若晚期患者能夠耐受毒副反應(yīng)，應(yīng)連續(xù)長(zhǎng)期治療。

2007年ASCO年會(huì)，DeMatteo等[17]首次報(bào)道Z9001的研究結(jié)果：術(shù)后服用伊馬替尼1年對(duì)比安慰劑，改善了術(shù)后1年RFS（97%vs.83%，P＜0.01）；同年，有報(bào)告[18]中國(guó)高危GIST患者術(shù)后服用1年伊馬替尼，能提高術(shù)后1年RFS。然而隨著Z9001研究進(jìn)一步隨訪，服用組第2年的R F S明顯下降，說(shuō)明術(shù)后僅服用1年是不夠的。2011年，Joensuu等[19]研究報(bào)告，高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者接受伊馬替尼治療3年，能進(jìn)一步提高了5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總生存率，證實(shí)了延長(zhǎng)伊馬替尼服用年限的意義。但目前，對(duì)于是否繼續(xù)延長(zhǎng)服藥年限仍未有達(dá)成共識(shí)。本研究中，高?；颊哌M(jìn)行亞組分析，Cox回歸顯示，術(shù)后服藥1年較未服藥提高了術(shù)后3年RFS（66.7%vs.38.5%，HR=0.341，95%CI=0.134～0.868，P=0.024）；術(shù)后服用2年較服用1年也有更高的3年RFS（HR=0.108，95%CI=0.015～0.778，P=0.027）。另外5例患者術(shù)后服用伊馬替尼3年，至今平均隨訪56個(gè)月，均未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，故筆者認(rèn)為，目前高危險(xiǎn)度患者應(yīng)至少服用伊馬替尼3年。越來(lái)越多文獻(xiàn)報(bào)道，服用伊馬替尼年限越長(zhǎng)越能提高患者的RFS，國(guó)內(nèi)Lin[20]報(bào)道，45例高?；颊咧辽倏诜榴R替尼5年，其5年RFS、OS分別為90.8%、97.4%，分別高于口服伊馬替尼3年者的71.2%、84.0%。故高?；颊呶磥?lái)將極可能繼續(xù)延長(zhǎng)服藥年限以進(jìn)一步改善預(yù)后，但需未來(lái)更多研究數(shù)據(jù)作為支持，本中心也將繼續(xù)對(duì)目前患者進(jìn)一步進(jìn)行隨訪，以期為此提供更多數(shù)據(jù)支持。

此外，盡管伊馬替尼治療晚期患者或術(shù)后高?；颊叩妮o助治療效果顯著，但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，繼發(fā)性耐藥成為限制伊馬替尼療效的瓶頸[21-23]。SOO33[24]和EORTC62005研究[25]提示：服藥患者若疾病進(jìn)展，將400 mg/d更改為600 mg/d，甚至800 mg/d，約有1/3的患者能夠再次受益。研究[26]發(fā)現(xiàn)，由于種族及體質(zhì)量的差異，中國(guó)人很難耐受800 mg/d的劑量，600 mg/d耐受性較好，而且療效與國(guó)外報(bào)道800 mg/d相近。本組有6例患者接受伊馬替尼400 mg/d時(shí)病情進(jìn)展，將劑量增至600 mg/d，有3例患者能夠再次受益病情緩解，且未發(fā)生嚴(yán)重的毒副作用。

在毒副作用方面，本組患者基本與報(bào)道[27-28]一致，水腫、惡心、腹部不適、貧血是較常見(jiàn)的毒副反應(yīng)，多數(shù)都為1～2級(jí)毒副反應(yīng)，8例發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，主要發(fā)生在高齡、體質(zhì)較弱、ECOG評(píng)分較高的患者，門(mén)診經(jīng)對(duì)癥處理或?qū)┝拷抵?00 mg/d后，癥狀均有所改善，因而中國(guó)GIST患者進(jìn)行伊馬替尼治療耐受性好，安全性高。

綜上，伊馬替尼能提高中國(guó)晚期GIST患者1、2年生存率。高危患者術(shù)后至少應(yīng)接受3年伊馬替尼治療，是否繼續(xù)延長(zhǎng)服藥年限以進(jìn)一步改善預(yù)后需更多研究作為依據(jù)。

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