丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療急性心肌梗死的效果

趙滿　賈玉娜　張霞霞

[摘要] 目的 探討丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療急性心肌梗死患者的效果及對炎癥指標(biāo)的影響。 方法 將2014年3月～2016年3月河北友愛醫(yī)院收治的90例急性心肌梗死患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（45例）和對照組（45例），對照組采用瑞舒伐他汀鈣片治療，觀察組采用丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療，比較兩組治療前后心功能指標(biāo)[左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期直徑（LVESD）、左室舒張末期直徑（LVEDD）]、炎癥指標(biāo)[高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）]及心血管事件發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組治療后LVEF、LVESD、LVEDD均較治療前顯著改善，觀察組治療后LVEF高于對照組，LVESD、LVEDD短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-10水平均較治療前顯著改善，觀察組治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于對照組，IL-10水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組心血管事件總發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療急性心肌梗死有助于提升患者心功能，降低炎性反應(yīng)，改善預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 丹參滴丸；瑞舒伐他??；急性心肌梗死；促炎因子；抗炎因子

[中圖分類號] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（c）-0141-04

Effect of Danshen Drop Pills combined with Rosuvastatin in the treatment of acute myocardial infarction

ZHAO Man1 JIA Yu′na2 ZHANG Xiaxia1▲

1.Department of Geriatrics， Hebei Youai Hospital， Hebei Province， Shijiazhuang 050000， China； 2.Department of Cardiovascular Diseases， Hebei Youai Hospital， Hebei Province， Shijiazhuang 050000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Danshen Drop Pills combined with Rosuvastatin in the treatment of acute myocardial infarction and its effects on inflammation index. Methods 90 cases of acute myocardial infarction in Hebei Youai Hospital from March 2014 to March 2016 were randomly divided into observation group （45 cases） and control group （45 cases） according to the random number table method. Control group was treated with Rosuvastatin Calcium Tablets， observation group was treated with Danshen Drop Pills combined with Rosuvastatin. Cardiac function [left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end systolic diameter （LVESD）， left ventricular end diastolic diameter （LVEDD）]， inflammation indexes [high sensitivity C reactive protein （hs-CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-10 （IL-10）] and cardiovascular events were compared between two groups before and after treatment. Results After treatment， LVEF， LVESD， LVEDD of two groups were significantly improved than before treatment， LVEF of observation group after treatment was higher than that of control group， LVEDD， LVESD of observation group after treatment were shorter than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， TNF-α， hs-CRP， IL-6， IL-10 of two groups were significantly improved than before treatment， TNF-α， IL-6， hs-CRP of observation group after treatment were lower than those of control group， IL-10 of observation group after treatment was higher than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Total incidence rate of cardiovascular events in observation group was significantly lower than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Danshen Drop Pills combined with Rosuvastatin in the treatment of acute myocardial infarction can help to improve the heart function of patients， reduce the inflammatory reaction and improve the prognosis. It is worthy of clinical popularization and application.

[Key words] Danshen Drop Pills； Rosuvastatin； Acute myocardial infarction； Pro-inflammatory factor； Anti-inflammatory factor

急性心肌梗死（AMI）是指由于冠狀動(dòng)脈急性狹窄、閉塞導(dǎo)致供血不足，進(jìn)而表現(xiàn)出的一系列心肌缺血、壞死的臨床綜合征。其具有發(fā)病急、致殘率及致死率高等特點(diǎn)，是目前威脅人類健康的常見疾病之一。AMI的發(fā)生機(jī)制主要為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損性斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，阻塞冠狀動(dòng)脈管腔而造成心肌缺血。因此，穩(wěn)定斑塊和抗血小板是治療AMI的關(guān)鍵。有研究指出，他汀類藥物可有效抑制AMI后心室重構(gòu)[1]。瑞舒伐他汀是一種新型他汀類藥物，具有強(qiáng)降脂作用，亦具有抑制不穩(wěn)定斑塊炎性反應(yīng)[2]、抗血栓[3]作用。丹參滴丸主要由丹參、三七、冰片組成，既往多項(xiàng)研究證實(shí)，其具有抗血小板聚集、擴(kuò)張冠脈血管和防治心肌缺血等作用，有利于保護(hù)心臟功能[4-5]。本研究探討丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療AMI患者的效果及對炎癥指標(biāo)的影響，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月～2016年3月河北友愛醫(yī)院收治的90例AMI患者作為研究對象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制訂的《急性心肌梗死診斷和治療指南》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡35～85歲；伴有呼吸困難、面色蒼白、胸部疼痛及出冷汗等典型癥狀及體征；心肌生化標(biāo)志物肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）水平升高>2倍正常值。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有受試藥物過敏史者；伴有心肝腎等功能不全、凝血功能障礙、精神疾病及惡性腫瘤者；妊娠、哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為觀察組（45例）和對照組（45例），其中觀察組男29例，女16例，年齡36～82歲，平均（59.6±16.4）歲，梗死部位：廣泛前壁13例，前壁合并前間壁6例，高側(cè)壁5例，下壁3例，下壁合并后壁18例；對照組男25例，女20例，年齡38～79歲，平均（58.1±11.8）歲，梗死部位：廣泛前壁12例，前壁合并前間壁6例，高側(cè)壁6例，下壁5例，下壁合并后壁16例。兩組患者性別、年齡及梗死部位等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有研究對象知情并簽署同意書。

1.2 治療方法

兩組均予以常規(guī)治療，包括低脂飲食、阿司匹林腸溶片抗凝、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類等對癥治療；對照組在上述治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mg/片，生產(chǎn)批號：B14200165272，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080669），2片/次，1次/d；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸（天士力制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：02005034，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z10950111），10丸/次，3次/d。4周為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程后比較兩組治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能指標(biāo) 采用美國GE vivid 7型多功能彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組患者治療前后心功能，指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期直徑（LVESD）、左室舒張末期直徑（LVEDD）。

1.3.2 炎癥指標(biāo) 治療前后采集兩組患者清晨肘靜脈血5 mL，測定血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平，以日立7060全自動(dòng)生化分析儀采用免疫濁度法測定hs-CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定TNF-α、IL-6、IL-10水平，試劑盒均由武漢市博士德生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。

1.3.3 心血管事件 記錄并比較兩組患者治療期間心血管事件（再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、嚴(yán)重心律失常）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）形式表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

兩組治療前LVEF、LVESD、LVEDD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后上述指標(biāo)均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組治療后LVEF高于對照組，LVESD、LVEDD短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組治療前后炎癥因子水平比較

兩組治療前TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后上述指標(biāo)均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于對照組，IL-10水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3 兩組心血管事件發(fā)生情況比較

觀察組心血管事件總發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

AMI是一種常見的臨床危重疾病，發(fā)病機(jī)制為在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上斑塊破裂和血栓形成，進(jìn)而阻塞冠狀動(dòng)脈管腔，造成心肌缺血壞死。另外，炎癥介質(zhì)是AMI發(fā)生及發(fā)展的使動(dòng)因素，與不穩(wěn)定斑塊破裂及再狹窄形成具有重要關(guān)聯(lián)。因此，治療AMI的關(guān)鍵是及時(shí)恢復(fù)缺血心肌血液灌注，避免斑塊破裂，抑制炎性反應(yīng)。目前臨床上治療AMI的藥物以β受體拮抗劑、鈣拮抗劑、溶栓藥等為主，雖具有一定的臨床療效，但作用機(jī)制較為單一，且存在水腫、支氣管哮喘、末梢循環(huán)障礙等副作用[7-8]。

作為一種新型他汀類藥物，瑞舒伐他汀除了具有調(diào)脂作用外，還具有抗氧化、抗炎、改善內(nèi)皮功能和免疫調(diào)節(jié)等作用。研究指出，瑞舒伐他汀可抑制內(nèi)源性膽固醇合成，促進(jìn)低密度脂蛋白分解，減少泡沫細(xì)胞形成，抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成，減少炎癥介質(zhì)釋放，穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊[9-11]。另有研究表明，瑞舒伐他汀可降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中TNF-α表達(dá)，同時(shí)降低血清中CRP、IL-6水平，證實(shí)了瑞舒伐他汀可減少炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生[12]。

作為我國傳統(tǒng)藥物的中藥具有多靶點(diǎn)整合和辨證治療特點(diǎn)，具有理氣止痛、活血化瘀功效，在治療AMI方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。丹參滴丸是一種純中藥滴丸劑，于2010年在我國通過美國FDA 2期臨床試驗(yàn)，主要由三七、丹參、冰片組成，其中丹參性微寒，為君藥，具有養(yǎng)血安神、涼血消腫作用；三七性溫，為臣藥，具有活血化瘀、止痛止血作用，可止血不留瘀；冰片為佐藥，屬于化學(xué)合成物，主要作用為引導(dǎo)其他藥物進(jìn)入靶點(diǎn)，促進(jìn)藥物在靶點(diǎn)發(fā)揮藥效，可清熱止痛、開竅醒神[13]?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，丹參滴丸可擴(kuò)張冠脈血管，改善心肌缺血；縮小梗死面積，抑制心肌重構(gòu)，改善心功能。可能作用機(jī)制為降低血小板聚集功能，抗血栓，改善微循環(huán)；清除氧自由基，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜；慢鈣通道阻滯作用促進(jìn)血管擴(kuò)張[14-16]。另外，丹參滴丸亦可通過上調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2蛋白和下調(diào)凋亡刺激基因Fas蛋白表達(dá)發(fā)揮抗AMI作用。

Rodrigucz等[17]研究指出，炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激共同形成螺旋上升式惡性循環(huán)，使心肌損傷進(jìn)一步加重，導(dǎo)致AMI發(fā)生及發(fā)展。其中氧化應(yīng)激可激活單核細(xì)胞的炎癥基因啟動(dòng)子產(chǎn)生炎癥因子，而炎癥因子又可產(chǎn)生活性氧而擴(kuò)大氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此，炎性反應(yīng)在AMI發(fā)生過程中具有重要作用。既往研究表明，AMI患者常表現(xiàn)為炎性細(xì)胞因子水平升高，包括以TNF-α、IL-6、hs-CRP為主的促炎因子釋放增多[18]。hs-CRP是一種敏感性急性炎性反應(yīng)標(biāo)志物，其水平高低可反映機(jī)體炎性反應(yīng)，且與心功能損傷程度呈正相關(guān)[19]。本研究顯示，觀察組治療后LVEF高于對照組，LVESD、LVEDD短于對照組，且觀察組治療后hs-CRP水平顯著低于對照組（P < 0.05），表明丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療有助于降低AMI患者h(yuǎn)s-CRP水平，抑制炎性反應(yīng)，改善心功能。TNF-α是機(jī)體感染后最早產(chǎn)生的細(xì)胞因子之一，可抑制心肌收縮功能，加重機(jī)體炎性反應(yīng)。IL-6在動(dòng)脈粥樣硬化中大量表達(dá)，參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展過程。IL-10被認(rèn)為是拮抗促炎因子分泌的抗炎因子，對TNF-α、IL-6等前炎癥因子具有抑制作用[20]。有研究表明，復(fù)方丹參滴丸可通過降低血清TNF-α、IL-6水平改善缺血區(qū)心肌炎性反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)心肌[21]。AMI患者血清IL-10水平呈代償性增加，予以丹參滴丸治療后其水平顯著增加，提示丹參滴丸通過調(diào)節(jié)IL-10水平抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，可能原因是作為丹參滴丸的主要活性成分，丹參酮具有抗炎作用[22]。本研究顯示，觀察組治療后TNF-α、IL-6水平均顯著低于對照組，IL-10水平高于對照組，且觀察組心血管事件（再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、嚴(yán)重心律失常）總發(fā)生率顯著低于對照組（P < 0.05），表明丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀可以更加有效地降低促炎因子TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，同時(shí)增加抗炎因子IL-10分泌，進(jìn)而改善機(jī)體炎性反應(yīng)，減少不良事件發(fā)生。

綜上所述，丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療AMI有助于改善患者心功能和炎性反應(yīng)，有效保護(hù)心臟，臨床療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 林澤鵬，舒平春，廖志堅(jiān)，等.瑞舒伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后存活心肌功能及動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011， 31（10）：1789.

[2] Nicholls SJ，Ballantyne CM，Chapman J，et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease [J]. N Engl J Med，2011，365（22）：2078-2087.

[3] 王立中，曹樹軍，程國杰，等.瑞舒伐他汀對急性非ST段抬高型心肌梗死患者血清炎癥因子和短期預(yù)后的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（15）：106-108.

[4] 賈智.復(fù)方丹參片聯(lián)合維生素C片治療冠心病心絞痛療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26（22）：3363-3364.

[5] 李文雯，韋藝丹，魏林林，等.復(fù)方丹參滴丸防治急性心肌梗死作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究，2014， 22（1）：67-71.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38（8）：675-687.

[7] Grilo A，Saez-Rosas MP，Santos-Morano J，et al. Identification of genetic factors associated with susceptibility to angiotensin-converting enzyme inhibitors-induced cough [J]. Pharmacogenet Genomics，2011，21（1）：10-17.

[8] Sangole NV，Dadkar VN. Adverse drug reaction monitoning with angiotensin converting enzyme inhibitors：a prospective，randomized，open-label，comparative study [J]. Indian J Pharmacol，2010，42（1）：27-31.

[9] 馮惠平，馮惠清，王占啟，等.瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者血清IL-6、GMP-140、BNP水平及心功能的影響[J].山東醫(yī)藥，2014，54（11）：38-39.

[10] 于海利.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療冠心病的臨床效果比較[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（27）：94-95，98.

[11] 楊大柳，陳本敦，林堅(jiān)，等.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對冠心病患者的調(diào)脂作用及其機(jī)制[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016， 23（18）：93-95.

[12] Link A，Ayadhi T，Bohm M，et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome [J]. Eur Heart J，2006，27（24）：2945-2955.

[13] 國家藥典委員會(huì).中國藥典[S].一部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：185.

[14] 林海，楊綠舜，鄭定容.常規(guī)治療聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療急性心肌梗死患者的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009， 6（25）：52-53.

[15] 許玲.復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療冠心病合并高脂血癥患者的臨床療效[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，6（l）：99-101.

[16] Cheng CY，Su CC. Tanshinone ⅡA may inhibit the growth of small cell lung cancer H146 cells by up-regulating the Bax/Bcl-2 ratio and decreasing mitochondrial membrane potential [J]. Mol Med Rep，2010，3（4）：645-650.

[17] Rodrigucz Iturhc B，Zhan CD，Quiroz Y，et al. Antioxidant rich diet relieves hypertension and reduces renal immune infiltration in hypertensive rat [J]. Hypertension，2003，41（2）：341-346.

[18] Karpov L，Buza V. Prognostic value of markers of inflammation in patients with stable ischemic heart disease after implantation of stems with drug covering at the background of long-term therapy with statins （inhospital pcriod） [J]. Kardiologiia，2012，52（3）：4-9.

[19] 郭素萍，張霞，高傳玉.大劑量瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者血清高敏C反應(yīng)蛋白、MMP-9及心功能的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，48（6）：836-838.

[20] Krishnamurthy P，Rajasingh J，Lambers E，et al. IL-10 inhibits inflammation and attenuates left ventricular remodeling after myocardial infarction via activation of STAT3 and suppression of HuR [J]. Circ Res，2009，104（2）：9-18.

[21] Xu S，Little PJ，Lan T，et al. Tanshinone ⅡA attenuates and stabilizes atherosclerotic plaques in apolipoprotein-E knockout mice fed a high cholesterol diet [J]. Arch Biochem Biophys，2011，515（12）：72-79.

[22] Markowski P，Bochm O，Goelz L，et al. Pre-conditioning with synthetic CpG-oligonucleotides attenuates myocardial ischemia/rcperfusion injury via IL-10 up-regulation [J]. Basic Res Cardiol，2013，108（5）：376.

（收稿日期：2016-07-28 本文編輯：李亞聰）