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    膠質(zhì)瘤PI3K/AKT/mTOR 信號通路靶向治療研究進展

    2017-03-02 20:29蔡奮忠林雄哲
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2016年30期
    關(guān)鍵詞:靶向治療膠質(zhì)瘤抑制劑

    蔡奮忠 林雄哲

    [摘要] 膠質(zhì)瘤是一種發(fā)生于神經(jīng)外胚層的常見原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。隨著分子生物學的發(fā)展,相關(guān)信號傳導通路特異分子靶向治療成為膠質(zhì)瘤治療的熱點并取得了一定的成果。近年來,大量研究揭示PI3K/AKT/mTOR信號通路在膠質(zhì)瘤發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用,因而針對該通路的靶向治療表現(xiàn)出較好的臨床應用前景。本文著重針對PI3K/AKT/mTOR信號通路在膠質(zhì)瘤中的作用及其相關(guān)抑制劑藥物的靶向治療效果進行綜述。

    [關(guān)鍵詞] 膠質(zhì)瘤;PI3K/AKT/mTOR;靶向治療;抑制劑

    [中圖分類號] R739.41 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2016)30-0165-04

    膠質(zhì)瘤是一種臨床上常見的顱內(nèi)腫瘤,可占中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤的80%。其中,中間變性膠質(zhì)瘤以及膠質(zhì)母細胞瘤往往伴隨著較低的治愈率及較高的死亡率[1]。臨床上,膠質(zhì)瘤的治療主要是以外科手術(shù)結(jié)合放療、化療等措施為主,然而該類方案的治療效果仍不理想。隨著分子生物學的發(fā)展,針對影響膠質(zhì)瘤增殖、轉(zhuǎn)移及遷移相關(guān)信號傳導通路的靶向治療成為一種新的治療模式并取得較好的療效[2]。其中,由于其促腫瘤作用,PI3K/AKT/mTOR信號通路分子靶向治療備受關(guān)注。接下來,本文著重對PI3K/AKT/mTOR信號通路在膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及相關(guān)分子靶向治療藥物進行綜述。

    1 PI3K/AKT/mTOR信號通路與膠質(zhì)瘤

    PI3K/AKT/mTOR信號通路主要由PI3K、AKT及mTOR三個關(guān)鍵因子組成。該通路的主要傳導機制如下:當PI3K受到受體酪氨酸激酶、Ras、整合素以及各種生長因子等多種因子作用而激活時,可通過磷酸化肌醇誘導3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇及3,4-二磷酸磷脂酰肌醇的生成[3];接下來,激活的Akt可通過3-磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶1及3-磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶2磷酸化,進而將信號傳遞給mTOR[4];而兩種復合體形態(tài)的mTOR(雷帕霉素敏感mTORC1,對雷帕霉素不敏感mTORC2)可進而對下游相關(guān)mRNA的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)節(jié),最終影響細胞增殖、凋亡、分化、遷移等多種生理過程[5]。

    近年來,PI3K/AKT/mTOR信號通路在腫瘤發(fā)生及發(fā)展中作用的研究多有報道[6]。在腫瘤細胞中,AKT可以通過磷脂酰肌醇3-激酶磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)閜AKT,而pAKT可進一步通過磷酸化激活caspase 9、Bad、FOXO、GSK-3b及IKK等因子促進細胞增殖,抑制細胞凋亡。同時,pAKT還可以緩解TSC1/2和Rheb對mTOR的抑制,而激活的mTOR與RAPTOR結(jié)合后可以通過mTORC1磷酸化激活核糖體S6激酶,進而干預5-TOP結(jié)構(gòu)的mRNA翻譯,影響細胞的增殖。同時,pmTOR還可以與RICTOR結(jié)合并通過mTORC2磷酸化激活AKT,進一步促進細胞增殖。因此,PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活表現(xiàn)出明顯的促腫瘤作用[7]。

    至今為止,大量研究證實PI3K/AKT/mTOR信號通路可以促進膠質(zhì)瘤的發(fā)生與發(fā)展。據(jù)報道,PI3K的陽性表達率與膠質(zhì)瘤的分級、分期及KPS評分密切相關(guān),還與膠質(zhì)瘤較差的預后明顯相關(guān)[8,9];AKT的表達與膠質(zhì)瘤的惡性程度正相關(guān),抑制AKT可以有效地抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖及侵襲能力[10,11];此外,mTOR對細胞周期有著明顯的調(diào)控作用,其高表達不僅會加速腫瘤細胞的增殖,還會抑制腫瘤細胞發(fā)生自噬,最終促進膠質(zhì)瘤的發(fā)生與進展[12]。

    2 PI3K /AKT/mTOR信號通路抑制劑

    2.1 PI3K抑制劑

    PI3K抑制劑最初主要以LY294002及渥曼青霉素為主。大量研究證實該兩種物質(zhì)不僅具有明顯的抗瘤作用,還體現(xiàn)出對化療和放療敏感性的增強上。研究發(fā)現(xiàn),LY294002可以通過促進p-AKT及Bcl-2的表達降低膠質(zhì)瘤對替莫唑胺的耐藥性,并可以通過下調(diào)PI3K/AKT通路增加替莫唑胺對膠質(zhì)瘤的細胞毒性,因而LY294002合并替莫唑胺可以有效地抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖[13]。然而,由于其較短的半衰期,LY294002單獨使用往往不能有效地抑制膠質(zhì)瘤細胞的生長[14]。同時,放療誘導的端粒酶活性上調(diào)可以逃避LY294002對PI3K的抑制,說明在膠質(zhì)瘤放療時還需注意對端粒酶活性的抑制[15]。對于渥曼青霉素,研究證實該藥物可以通過抑制PI3K有效地阻礙膠質(zhì)瘤的發(fā)展,并增強膠質(zhì)瘤細胞對放療的敏感性[16]。然而,渥曼青霉素因毒副作用大、水溶性差及選擇性低等特征限制了其在臨床上的應用[17,18]。隨著分子生物學的發(fā)展,許多新型的PI3K抑制劑逐漸顯露并應用于膠質(zhì)瘤的臨床研究中。作為渥曼青霉素的一種衍生物,PX-866可以明顯抑制膠質(zhì)瘤細胞體外的侵襲力,而動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)PX-866可以有效地抑制膠質(zhì)瘤的生長并延長中位生存期[19]。BKM120是一種可以通過血腦屏障的PI3K抑制劑,表現(xiàn)出對腫瘤增殖抑制以及促進凋亡的作用。研究證實,BKM120可以劑量依賴性地抑制小鼠體內(nèi)膠質(zhì)瘤的生長,并提高生存期[20];I期臨床試驗發(fā)現(xiàn)患者可以耐受BKM120聯(lián)合貝伐單抗的治療,該方案將進入Ⅱ期臨床試驗階段。此外,GDC-0032、BYL719及INK1117等一系列新型的PI3K抑制劑逐漸顯現(xiàn),并有望成為高穩(wěn)定性、低毒副作用的抗癌藥物。

    2.2 AKT抑制劑

    哌立福新和MK-2206是最常用的AKT抑制劑,均已進入Ⅱ期臨床試驗階段。在細胞中,哌立福新可以有效地通過阻礙AKT在細胞膜上的易位抑制AKT磷酸化。研究發(fā)現(xiàn),哌立福新聯(lián)合mTOR抑制劑西羅莫司(CCI-779)可以有效地抑制小鼠體內(nèi)膠質(zhì)瘤的生長,并誘導凋亡;哌立福新聯(lián)合替莫唑胺表現(xiàn)出較強的抗腫瘤活性,但未能提高膠質(zhì)瘤細胞對放療的敏感性。然而,較大的分子量使哌立福新不易通過血腦屏障,且其使用時往往伴有嚴重的胃腸道反應,因而限制了其臨床應用[20]。同樣作為AKT抑制劑,MK-2206表現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用。據(jù)報道,MK-2206可以誘導膠質(zhì)瘤LN-229和T98G細胞株自噬;MK-2206聯(lián)合吉非替尼可以促進小鼠體內(nèi)膠質(zhì)瘤的自噬與凋亡。鑒于AKT在PI3K/AKT/mTOR信號通路中既可以接受上游信號,也可以調(diào)控下游底物,AKT抑制劑在應用時建議與其他抑制劑聯(lián)合使用,以發(fā)揮更理想的抗腫瘤效果。

    2.3 mTOR抑制劑

    至今為止,大量的研究證實mTOR與腫瘤的增殖、凋亡以及耐藥性密切相關(guān),因而mTOR抑制劑成為腫瘤靶向治療的熱點之一。鑒于PTEN缺失膠質(zhì)瘤對mTOR抑制劑更為敏感,mTOR抑制劑在PTEN高頻率異常的情況下表現(xiàn)出更好的前景[6]。根據(jù)mTOR的兩種形態(tài),研究較多的mTOR抑制劑主要包括mTORC1和mTORC1/2抑制劑。目前,研究較多的mTORC1抑制劑主要為雷帕霉素及相關(guān)類似物(如西羅莫司、依維莫司及AP23573等)。臨床上,雷帕霉素是移植時常用的免疫抑制劑,而依維莫司及西羅莫司多用于抗腫瘤的治療并已進入臨床試驗階段。據(jù)報道,雷帕霉素可以有效地阻滯細胞周期于G1期,抑制星形細胞膠質(zhì)瘤的增殖,并誘導其凋亡及自噬;西羅莫司可以有效地抑制對雷帕霉素耐藥膠質(zhì)瘤細胞的生長;依維莫司在膠質(zhì)瘤細胞和動物模型中均表現(xiàn)出了較好的抗腫瘤作用。雖然大量研究表明這些藥物在臨床治療中表現(xiàn)出較好的耐受性,但單一藥物的干預往往無法有效地治療惡性膠質(zhì)瘤。研究證實,西羅莫司單一治療復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤表現(xiàn)出較低的無進展生存期及中位生存期[21];相比單用西羅莫司,西羅莫司聯(lián)合細胞毒藥物在膠質(zhì)瘤的治療中表現(xiàn)出更好的效果;依維莫司聯(lián)合替莫唑胺及放療治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者表現(xiàn)出較好的耐受性以及較長的中位生存期;依維莫司聯(lián)合替莫唑胺、貝伐單抗及放療治療惡性膠質(zhì)瘤的有效率可達61%。然而,還有報道稱雖然西羅莫司聯(lián)合放療可以明顯提高膠質(zhì)瘤小鼠的生存期,但由于對免疫系統(tǒng)的抑制,該方案會提高膠質(zhì)母細胞瘤患者感染的風險;西羅莫司聯(lián)合索拉非尼治療膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出血小板減少的副作用。此外,一些交叉信號轉(zhuǎn)導通路及反饋回路的干擾也限制了這些藥物的臨床應用。另一方面,mTORC1/2雙重抑制劑主要為一些小分子的ATP競爭抑制劑,如Ku0063794、pp242、AZD8055、AZD2014及Torin等。除對mTORC1的抑制,mTORC1/2抑制劑還可以通過干預AKT磷酸化抑制mTORC2。據(jù)報道,Ku0063794可以通過抑制AKT磷酸化誘導膠質(zhì)瘤自噬[22];pp242可以誘導膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生自噬;I期臨床試驗表明AZD8055可以通過阻滯細胞周期于G1期抑制腫瘤細胞的增殖;小鼠體內(nèi)模型實驗發(fā)現(xiàn)AZD2014可以增強膠質(zhì)母細胞瘤對放療的敏感性,進而延長生存期。

    3 PI3K/mTOR 雙重抑制劑

    鑒于mTOR相關(guān)抑制劑臨床活性的限制主要歸結(jié)于mTOR-p70S6K-PI3K反饋回路,因而同時作用于PI3K及mTOR抑制劑的開發(fā)展現(xiàn)出更為遠大的前景。通過大量的研究,人們發(fā)現(xiàn)許多PI3K/mTOR雙重抑制劑,并表現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用,其中包括PI-103、SF-1126、NVP-BEZ235及XL765等。研究發(fā)現(xiàn),PI-103對體內(nèi)及體外膠質(zhì)瘤模型均表現(xiàn)出較好的抑制效果;低濃度的PI-103可以通過阻滯細胞周期于G0-G1期有效地抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖[23];PI-103可以有效地抑制膠質(zhì)瘤在體內(nèi)模型中的生長,并未表現(xiàn)對細胞的明顯毒性。同時,SF-1126能夠明顯抑制動物模型中膠質(zhì)瘤細胞株U87MG的生長[24];XL765 能夠明顯減少腫瘤細胞的生長活性,與替莫唑胺聯(lián)合后表現(xiàn)出出色的抗瘤能力[25]。再者,體內(nèi)及體外試驗均說明NVP-BEZ235可以增強膠質(zhì)瘤對放療的敏感性,促進自噬,下調(diào)內(nèi)皮生長因子的表達,防止血管生成,進而延長患瘤動物的生存期。此外,通過對細胞膜上PIP3形成的抑制,XL765能夠阻礙腫瘤細胞中AKT、p70S6K和S6的磷酸化,最終抑制腫瘤生長;與替莫唑胺相比,XL765干預后異種移植模型表現(xiàn)出更長的生存期。雖然這些抑制劑表現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用,其應用仍需要進一步臨床試驗的證實。

    4 小結(jié)

    近年來,隨著抑瘤靶點的不斷發(fā)現(xiàn),分子靶向治療得到飛速的發(fā)展。作為腫瘤發(fā)生與發(fā)展重要的信號傳導通路,特異性的PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑成為膠質(zhì)瘤治療的新方案。然而,PI3K/AKT/mTOR通路靶向抑制劑在臨床應用時同樣存在藥物耐受、毒副作用及個體差異等問題。因此,在保證該通路抑制劑臨床抗瘤療效的前提下,避免不良反應的發(fā)生成為未來研究的主要發(fā)展方向。同時,個性化的靶向藥物之間以及與傳統(tǒng)治療手段的聯(lián)合應用成為有效增加抗腫瘤效果、降低不良反應的重要手段。隨著基因靶向治療的發(fā)展,腦膠質(zhì)瘤臨床治療方向?qū)⒂型a(chǎn)生更大的突破。

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    (收稿日期:2016-08-15)

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