“等待觀察”：直腸癌新輔助放化療后完全緩解治療的新策略

張旋，程先碩，余昆 綜述 李云峰 審校

（云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 結(jié)直腸外科/大腸癌臨床研究中心，云南 昆明 650118)

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是人類目前最常見的消化道惡性腫瘤之一，是全球男性發(fā)病第3位、女性第2位的高發(fā)惡性腫瘤。根據(jù)國家癌癥中心全國腫瘤登記數(shù)據(jù)報告，由于飲食結(jié)構(gòu)及營養(yǎng)水平的差異，我國城市和農(nóng)村地區(qū)CRC發(fā)病率分別列所有惡性腫瘤的第3和第5位，病死率分別居第4和第5位，然而我國CRC發(fā)病率和死亡例數(shù)卻分別占全世界發(fā)病和死亡總例數(shù)的18.6%和20.1%，均居第1位[1-2]。目前，我國直腸癌發(fā)病率特點：約占61.95%，高于結(jié)腸癌、日趨于年輕化及中低位直腸癌達70%～80%。且由于直腸癌前期無明顯癥狀，確診時多為進展期（≥75%）。全直腸系膜切除手術(shù)（total mesorectal excision，TME）是治療局部進展期即術(shù)前分期為T3～4和/或N+直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）最直接有效的手段[3]。但外科手術(shù)的5年生存率徘徊在50%[4]。

隨著治療理念的日益更新、醫(yī)療技術(shù)的飛速進步以及精準醫(yī)療時代的到來，直腸癌的治療策略已然發(fā)生了天翻地覆的改變，術(shù)前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）已成為LARC的標準治療方案，其優(yōu)勢在于：使腫瘤縮小，降低分期，提高手術(shù)切除率或保肛率，降低局部及術(shù)后復(fù)發(fā)率，使部分患者達到臨床甚至病理完全緩解（pathological complete response，pCR）[5-6]。故包括NCCN、ESMO等各大指南均推薦：對于LARC NCRT聯(lián)合TME手術(shù)的多學(xué)科綜合治療模式是目前臨床上公認并推薦的金標準治療模式。然而遺憾的是，根治性手術(shù)存在手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，保肛率低，盆腔局部復(fù)發(fā)率的缺陷，IIA期患者術(shù)后復(fù)發(fā)率15%～35%，III期可達45%～65%，且術(shù)后病死率可達2%～8%[7]。而對低位直腸癌患者，經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles）因無法保留肛門而行的永久性造瘺明顯降低了患者術(shù)后的長期生活質(zhì)量，并增加了其心理負擔(dān)。同時研究[8-9]表明，NCRT可使約15%～20%的直腸癌患者獲得pCR的療效，故有學(xué)者提出對于這些完全緩解（complete response，CR）患者是否可以免于外科手術(shù)，而采用非手術(shù)“等待觀察”策略。這一新興策略的提出始終備受爭議，并為直腸癌NCRT后臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的患者選擇后續(xù)治療提出了一個新挑戰(zhàn)。

1 “等待觀察”策略的定義

外科學(xué)誕生之日起，風(fēng)險、創(chuàng)傷、疼痛和瘢痕就始終伴隨著外科手術(shù)，且手術(shù)創(chuàng)傷所導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)對患者的免疫功能亦會有不同程度的影響。如何最大程度地減輕手術(shù)對患者造成的生理和心理上的創(chuàng)傷一直是外科醫(yī)生思考的問題。因此，巴西學(xué)者Habr-Gama等[10]首先提出了“等待觀察”策略，即非手術(shù)治療臨床觀察模式，該策略認為對于NCTR后經(jīng)過嚴格的臨床評估確定達到cCR的直腸癌患者可以避免根治性手術(shù)，尤其是手術(shù)可能導(dǎo)致肛門括約肌功能喪失者，而采取密切觀察隨訪，若發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，及時采取補救性措施，這無疑避免了手術(shù)伴隨的風(fēng)險及創(chuàng)傷，并使得部分不接受肛門切除的患者看見了希望的曙光。

2 cCR的評估方法、標準及時機

目前，LARC在NCRT后達到cCR的精準評估是暫無統(tǒng)一定論的。評估cCR不能僅憑一種方法或檢查，而是需要靠聯(lián)合使用直腸指診、腸鏡檢查和影像學(xué)檢查（包括TRUS、CT、MRI及PET-CT等）來判定。Maas等[11]表明獲得cCR應(yīng)滿足以下條件：NCRT后指診未可觸及腫瘤；腸鏡下無殘存腫瘤、活檢病理為陰性；MRI檢查僅見纖維化，未見腫瘤殘存、結(jié)節(jié)性占位病變以及可疑陽性淋巴結(jié)。

Habr-Gama等[12-13]表示：行NCTR后最小間隔6～8周或更長間隔行cCR的評估，即通過腸鏡觀察未見癌組織及影像學(xué)評估同樣陰性可獲得cCR；并對cCR者推薦采取“觀察等待”策略，每2～6個月規(guī)律體檢和復(fù)查影像。若10周后有可疑殘余病灶則行局部切除，切除后病理若為ypT0期，則繼續(xù)觀察等待并嚴密規(guī)律隨訪。所有采取“等待觀察”策略的患者隨訪1年仍無疾病進展或復(fù)發(fā)證據(jù)，則定義為持續(xù)cCR。而其余未獲得cCR的患者，則行補救性手術(shù)[14]。

3 “等待觀察”策略的研究進展

Habr-Gama等[10]是探索“等待觀察”非手術(shù)治療策略的先驅(qū)，并于2004年首先報道了265例接受NCRT的低位直腸癌（cT2～4N0/N+）患者，其NCRT方案為：50.4 Gy放療共6周，甲酰四氫葉酸及5-FU持續(xù)靜滴連續(xù)3 d。所有患者治療結(jié)束8周后進行嚴格系統(tǒng)臨床評價，其中71例（26.8%）獲得cCR納入等待觀察組，22例（8.3%）為臨床不完全緩解（incomplete clinical response，iCR）納入接受手術(shù)組。其中71例cCR等待觀察組中約69%為yT3病例，77%為N0病例，平均隨訪57.3個月，僅2例（2.8%）腸腔內(nèi)復(fù)發(fā)，3例（4.2%）遠處轉(zhuǎn)移，5年總生存率（overall survival，OS）高達100%，無病生存率（disease free survival，D F S）為9 2%；而i C R接受手術(shù)組的5年O S為88%，DFS為83%。2006年，Habr-Gama 等[15]在前期研究基礎(chǔ)上擴增了樣本量，納入了361例低位直腸癌（cT2～4N0/N+）患者接受NCRT。其中，99例（27.4%）獲得cCR 且維持達12個月以上，對這部分患者給予“等待觀察”策略，平均隨訪59.9個月，其中13例（13.1%）腫瘤復(fù)發(fā)：5例為腸腔內(nèi)復(fù)發(fā)，7例為遠處轉(zhuǎn)移，1例為局部復(fù)發(fā)伴遠處轉(zhuǎn)移；且5年OS和DFS分別高達93%和85%?；诖耍琀abr-Gama等[16]認為：通過層層嚴密的系統(tǒng)評估、篩選及隨訪，對于NCRT后獲得cCR的直腸癌患者可以得到安全的監(jiān)控管理以及取得良好的腫瘤學(xué)療效，且避免立即行TME手術(shù)是安全且可行的。Habr-Gama等的這兩項研究療效非常鼓舞人心，但因其作為回顧性研究而顯得證據(jù)級別不高，且其他的研究[17]并無如此令人信服的結(jié)果，故不少醫(yī)師對此種治療模式也持懷疑態(tài)度。自此，“觀察”與“手術(shù)”之爭持續(xù)蔓延開來，至今仍不能蓋棺定論。

直到2011年，荷蘭Maas等[11]在JCO發(fā)表了一項前瞻性非隨機對照試驗再次引起廣泛關(guān)注。該研究入組了2004—2010年期間的192例接受NCRT（方案：28次總計50.4 Gy放療及同步卡培他濱化療）直腸癌患者（cT1～3N0/N+），NCRT后8周后經(jīng)MRI和內(nèi)鏡評估，cCR者共21例（11%）納入等待觀察組，25個月的中位隨訪后，僅1例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，2年OS和PFS分別高達100%和89%。行手術(shù)切除的為對照組。其中，pCR者有20例，無1例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，但有1例死于造口還納并發(fā)癥，而2年OS和PFS分別為91%和93%，與等待觀察組的長期預(yù)后并無統(tǒng)計學(xué)差異。就短期功能效果而言，等待觀察有較低的尿失禁比例、更好的腸道功能評分以及10例cCR患者避免了永久性造瘺。但該研究的不足之處在于樣本量較少，隨訪時間偏短。2012年，美國MSKCC紀念醫(yī)院也報道了直腸癌NCRT后cCR患者采取非手術(shù)“等待觀察”治療策略的長期結(jié)果，該隊列是Harba-Gama之外最大的單中心研究，4年局部再發(fā)率（local recurrence rate，LRR）為26%，4年疾病特異性生存率（ disease-specific survival，DSS）和4年OS均為91%[18]。2014年，國內(nèi)學(xué)者李俊等[19]1篇直腸癌NCRT對cCR患者不同處理措施預(yù)后效果的Meta分析得出：等待觀察的局部復(fù)發(fā)率高于根治性TME手術(shù)；而等待觀察的遠處轉(zhuǎn)移、長期生存與根治性TME手術(shù)和局部切除相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

2015年，Appelt等[20]1項前瞻性觀察性研究入組了51例低位直腸癌患者（距肛門≤6 cm，cT2～3），接受高劑量NCRT后，40例（78%）達到cCR并納入觀察等待組。1、2年LRR分別為15.5%（95%CI=3.3～26.3）、25.9%（95%CI=9.3～42.8）。結(jié)論為：高劑量放化療cCR后觀察等待可能作為需行Miles的低位直腸癌患者的安全替代治療方法。但該研究并未接著對NCRT達到cCR的患者的觀察等待與手術(shù)治療進行對比。而且，研究中入組病例過少使得研究結(jié)果95%CI過大，無法保證結(jié)局統(tǒng)計量的精確描述。2016年，Renehan等[21]發(fā)表于《Lancet Oncol》的1篇配對隊列研究表明，NCRT后獲得cCR的129例直腸癌患者（其中，cT2有31例（24%），cT3有90例（70%），cT4有8例（6%），采用“觀察等待”策略的生存數(shù)據(jù)并不劣于根治性TME手術(shù)，且可免除終生造口，同時獲得3年良好的腫瘤安全性。3年無復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS）（觀察等待組vs.手術(shù)組：88%vs. 78%）和OS（觀察等待組vs.手術(shù)組：96%vs. 87%）無統(tǒng)計學(xué)差異。前不久，1篇以3或5年的總體復(fù)發(fā)（局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移），DFS和OS為主要研究結(jié)果的Meta分析[22]發(fā)表。該分析中納入了符合標準的共313例直腸癌（主要為II/III期）接受NCRT（方案：放療劑量45～50.4 Gy以及同步靜脈注射5氟尿嘧啶或口服卡培他濱化療）獲得cCR患者。其中98例（31.3%）納入為等待觀察組和215例（68.7%）為行TME手術(shù)對照組。結(jié)果顯示，局部復(fù)發(fā)具有統(tǒng)計學(xué)差異（觀察等待組11例vs. TME手術(shù)組4例，RR=0.18，95%CI=0.06～0.55，P=0.003）；等待觀察組的總體復(fù)發(fā)明顯高于TME手術(shù)組，結(jié)果沒有異質(zhì)性（RR=0.49，95%CI=0.25～0.96，P=0.04）；而TME組和等待觀察組的OS無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（HR=0.76，95%CI=0.47～1.23，P=0.27)）。但該Meta分析不足之處在于雖然納入的4項研究是對照研究，但它們各自的組間條件是不相等的。

2017年1月，ASCO-GI在舊金山召開。會議上，來自荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Maxime van der Valk教授以“The International Watch& Wait（IWWD）database for rectal cancer: An update”為題，報道了國際直腸癌觀察&等待數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)更新情況，使得本就如火如荼的直腸癌“等待觀察”策略再掀波瀾。報告中，679例直腸癌 NCRT后cCR患者采取非手術(shù)“等待觀察”策略。中位隨訪2.6年，28% 患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)（4%是區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，96%是腸腔局部復(fù)發(fā)），遠處轉(zhuǎn)移率是7%，3年OS是92%。然該報告是回顧性、無對照的研究且并沒有提供cCR的評估方法、標準及最佳評估時機，故證據(jù)力度不足。

4 “等待觀察”策略小結(jié)

綜上所述，以上文獻和研究均表明了直腸癌NCRT后cCR患者采取“等待觀察”這一新策略的生存數(shù)據(jù)與接受手術(shù)的患者旗鼓相當，令人振奮，潛在表明此策略前景不錯。但上述研究大多樣本量較少，隨訪時間較短，同時研究某些屬于回顧性、無對照，故在局部復(fù)發(fā)和遠期生存方面尚缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。并且，各研究結(jié)果的差異之大讓人不得不再度審視此種策略的安全性和可靠性，故其遠期結(jié)局有待于大樣本、多中心、前瞻性臨床對照研究以及長期密切隨訪來驗證[23]。

然而毋庸置疑的是，直腸癌尤其是LARC經(jīng)過NCRT后cCR患者的非手術(shù)“等待觀察”策略極大地顛覆了傳統(tǒng)的直腸癌治療理念。除上段所述以外，筆者對這一新興策略的有幾點理解：⑴ 其主要優(yōu)勢并非改善腫瘤相關(guān)長期預(yù)后，而是在于避免手術(shù)及手術(shù)相關(guān)的嚴重并發(fā)癥以及永久性造瘺[24]。⑵ 其適應(yīng)人群應(yīng)當更具有針對性；在并發(fā)癥方面，高齡患者接受“觀察等待”的獲益可能較低齡人群更顯著；而在避免永久性造瘺方面，年輕患者的需求可能更能滿足。⑶ 其目前的難點在于如何更加精準的評估cCR，以及采用該策略的患者是否有條件或配合接受嚴密隨訪。⑷ 由于我國國情和醫(yī)患關(guān)系的綜合因素，該策略需審慎對待，可考慮用于有強烈保肛意愿患者或臨床試驗者。故可以預(yù)見的是，“等待觀察”策略未來將成為結(jié)直腸外科醫(yī)師和直腸癌患者面臨的最具挑戰(zhàn)性治療模式之一，它的出現(xiàn)將促使結(jié)直腸外科進入下一個嶄新的個體化精準“無創(chuàng)”時代[25]。筆者相信此策略未來有望納入指南成為常規(guī)診療策略，尤其是在LARC中的應(yīng)用前景令人滿懷憧憬。

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