胃腸間質(zhì)瘤研究進(jìn)展

邱海波，陳功，周志偉

（中山大學(xué)腫瘤防治中心/華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 1. 胃胰科 2. 結(jié)直腸科，廣東 廣州 510060）

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是一種相對(duì)少見(jiàn)病，它從一個(gè)手術(shù)難以根治放化療不敏感預(yù)后不佳的腫瘤，因?yàn)榘l(fā)病分子機(jī)制明確，開發(fā)新型藥物，取得了令人難以置信的療效，一躍成為腫瘤靶向治療的標(biāo)桿，吸引了全世界腫瘤研究者的目光?；仡橤IST幾十年的發(fā)展歷程發(fā)現(xiàn)，GIST源源不斷的治療進(jìn)展及越來(lái)越好的療效，正是跟隨在腫瘤現(xiàn)代分子遺傳學(xué)取得的巨大進(jìn)步之后獲得的，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展而獲得突破進(jìn)展的代表性疾病，是個(gè)體化醫(yī)療的先驅(qū)。

GIST并非一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就是腫瘤研究的“明星”，早在1960年，Matin等首先報(bào)道了來(lái)自胃壁的胞漿豐富的圓形或多角形細(xì)胞腫瘤，命名為胃上皮樣平滑肌瘤；1962年，Stout將這種胃的間葉性腫瘤，命名為“奇異型平滑肌瘤”或“平滑肌母細(xì)胞瘤”；1969年，在WHO的腫瘤分類中稱之為上皮樣平滑肌母細(xì)胞瘤，因電鏡下也未找到平滑肌的證據(jù)有所懷疑，因此腫瘤研究者似乎對(duì)GIST并未重視。20世紀(jì)70年代的電子顯微鏡和80年代的免疫組化技術(shù)相繼問(wèn)世后，該疾病研究的沉悶局面才被打破。1983年，Mazur和Clark[1]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)胃腸間質(zhì)瘤缺乏平滑肌細(xì)胞的特征，從而提出胃腸間質(zhì)瘤概念，將其定義為生物學(xué)行為與起源不明的胃腸道梭形細(xì)胞腫瘤。自此，GIST概念漸為多數(shù)人認(rèn)識(shí)和接受。然而，其他高發(fā)病率腫瘤的研究正如火如荼的開展，對(duì)于這種放化療效果不敏感、預(yù)后不佳的疾病研究仍然非常少，GIST再一次被人們遺忘。時(shí)間來(lái)到了1998年，Kindblon等[2]研究表明，GIST與胃腸道肌間神經(jīng)叢周圍的Cajal細(xì)胞相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表達(dá)陽(yáng)性。同年，日本大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hirota等[3]報(bào)告，GIST含有活化的c-kit突變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，這種功能獲得性突變?cè)贕IST的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。從此以后，GIST的研究進(jìn)入了快車道，近十余年，其所獲得的成就迅速超越了其他實(shí)體瘤花費(fèi)了數(shù)十年研究成績(jī)，當(dāng)仁不讓的成為其他腫瘤研究爭(zhēng)相看齊的目標(biāo)。

GIST的發(fā)病機(jī)制多由RTKs癌基因kit或PDGFRA基因突變以及高度激活狀態(tài)的癌基因蛋白表達(dá)導(dǎo)致的，因其分子機(jī)制較為明確，因?yàn)閏-kit的激活是大部分GIST發(fā)病的主要分子機(jī)理，因此抑制c-kit和手術(shù)成為了原發(fā)GIST的主要治療模式。外科手術(shù)是局限型或潛在可切除GIST患者的首選治療，而對(duì)于晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者則首選靶向治療，目前靶向治療有酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）標(biāo)準(zhǔn)一線伊馬替尼[4]、二線舒尼替尼[5]和三線瑞戈非尼[6]。正是這些藥物的出現(xiàn)，GIST患者的預(yù)后已經(jīng)得到極大的改善。目前，GIST的分子生物學(xué)研究已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)比較成熟的階段，分子遺傳學(xué)信息已經(jīng)深深滲透到病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制、診斷、靶向治療、耐藥機(jī)制和預(yù)后判斷等課題，因而GIST的治療效果發(fā)生了顯著的變化。然而，GIST領(lǐng)域仍有很多疑問(wèn)有待于解決，近年來(lái)，在所有研究者的共同努力下，取得了一些列的進(jìn)展。

1 危險(xiǎn)度分期

在2002年Fletcher等[7]首先通過(guò)大小和有絲分裂數(shù)將GIST患者的分為低、中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之后，危險(xiǎn)度分期一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。2006年Miettinen等[8]則根據(jù)這些預(yù)后因素，計(jì)算出患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比，對(duì)每一例患者的具體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算出來(lái)，對(duì)預(yù)后的判斷簡(jiǎn)潔明了，這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)后來(lái)稱為“AFIP標(biāo)準(zhǔn)”，目前在美國(guó)和歐洲臨床運(yùn)用廣泛。在2008年Joensuu等[9]將術(shù)中腫瘤破裂一并納入危險(xiǎn)度分期，使危險(xiǎn)度分期進(jìn)一步完善，能夠更好的預(yù)測(cè)GIST患者的預(yù)后已經(jīng)指導(dǎo)輔助治療，稱為改良NIH標(biāo)準(zhǔn)。然而在臨床上，仍然存在著爭(zhēng)議，這些預(yù)后判斷的系統(tǒng)或多或少都存在著缺陷。因此，如何更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)預(yù)后，提供后續(xù)治療的依據(jù)成為了研究者們的重要任務(wù)。近些年，在該領(lǐng)域也獲得了一些重要的進(jìn)展，涌現(xiàn)出了一些新的預(yù)后預(yù)測(cè)系統(tǒng)。2009年，來(lái)自紐約Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心的一項(xiàng)研究[10]，將腫瘤部位、大小和有絲分裂數(shù)等納入研究，采用了一種新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法列線圖（nomogram），其結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值好于2001年的NIH標(biāo)準(zhǔn)，而與2006年的AFIP標(biāo)準(zhǔn)相比，準(zhǔn)確度更高但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2012年，Joensuu等[11]推出了一項(xiàng)新的方法，即使用熱圖（contour map）的方式，結(jié)果顯示這種新的方法對(duì)于單病灶已接受手術(shù)切除的GIST患者其預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值明顯高于2006年的AFIP標(biāo)準(zhǔn)和2008年改良NIH標(biāo)準(zhǔn)，可以相對(duì)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。目前，大家的共識(shí)是，這些分期系統(tǒng)各有優(yōu)劣勢(shì)，2008年NIH改良標(biāo)準(zhǔn)對(duì)GIST切除后進(jìn)行分期分組，對(duì)輔助治療有指導(dǎo)價(jià)值，而AFIP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每位個(gè)體患者進(jìn)行預(yù)后復(fù)發(fā)判斷，列線圖、熱圖等方法的出現(xiàn)，在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性上似乎有了進(jìn)一步的提升,但因操作上稍顯復(fù)雜，而是否能夠在臨床上廣泛運(yùn)用,仍有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2 輔助治療

輔助治療也一直是GIST領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。第一項(xiàng)雙盲隨機(jī)III期研究（ACOSOG Z9001）探討了伊馬替尼治療，研究隨機(jī)分配原發(fā)局限型GIST（腫瘤大小≥3 cm）手術(shù)切除術(shù)后給予伊馬替尼400 mg（317例）或安慰劑（328例）治療1年。經(jīng)過(guò)74個(gè)月的中位隨訪時(shí)間后，伊馬替尼組與安慰劑組相比，1年RFS率明顯更高（HR=0.6，95%CI=0.4 3～0.7 5，P＜0.0 01），兩組的總體生存率（OS）并無(wú)差異。進(jìn)一步分析顯示，在kit外顯子11缺失（不是kit外顯子11插入或點(diǎn)突變、kit外顯子9突變、PDGFRA突變或野生型）的GIST患者有更高的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）。腫瘤突變類型在安慰組中與RFS不相關(guān)[12]。另外一項(xiàng)來(lái)自北歐肉瘤團(tuán)隊(duì)的III期隨機(jī)臨床研究（SSGXVIII/AIO）的結(jié)果提示，在估計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，術(shù)后伊馬替尼治療36個(gè)月比12個(gè)月明顯改善患者RFS和OS。在這項(xiàng)研究中，術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高的患者（腫瘤＞10 cm且核分裂數(shù)＞10/50 HPF、腫瘤＞5 cm且核分裂數(shù)＞5/50 HPF或復(fù)發(fā)風(fēng)。險(xiǎn)＞50%）隨機(jī)分配12個(gè)月（n=200）或36個(gè)月（n=200）術(shù)后伊馬替尼治療，中位隨訪為54個(gè)月。36個(gè)月組RFS和OS均長(zhǎng)于12個(gè)月組（5年RFS：66%vs. 48%,P＜0.0001；5年OS：92%vs. 82%，P=0.019）[13]。

基于ACOSOG Z9001研究和隨機(jī)III期研究（SSGXVIII/AIO）的結(jié)果，指南推薦，對(duì)于術(shù)前未接受伊馬替尼治療且具有中?；蚋呶?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。專家組推薦高危GIST 患者在術(shù)后應(yīng)考慮接受至少36個(gè)月的伊馬替尼治療。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于篩選出能夠從完全切除術(shù)術(shù)后治療中獲益的患者至關(guān)重要。在ACOSOG Z9001研究中，僅基于腫瘤大小進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，術(shù)后伊馬替尼治療提高了腫瘤≥ 3 cm的GIST患者的RFS；然而，在有中危（≥ 6 cm 且＜10 cm）和高危（＞10 cm）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者中，術(shù)后伊馬替尼治療對(duì)RFS的改善顯著。在SSGXVIII/AIO研究中，基于腫瘤大小、部位、有絲分裂數(shù)以及腫瘤破裂進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者具有生存獲益（分裂指數(shù)＞5核分裂象/50 HPF，腫瘤大?。? cm，非胃部腫瘤，腫瘤破裂）。

然而，仔細(xì)研究這些臨床研究的結(jié)果，我們注意到一些細(xì)節(jié)。在ACOSOG Z9001研究中，在停止給予伊馬替尼輔助治療后每年的復(fù)發(fā)率又升至31%；在治療期間，每年復(fù)發(fā)率為4%，但是在治療停止后每年復(fù)發(fā)率增至8%，其總體生存時(shí)間并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2016年剛剛發(fā)表的另外一項(xiàng)歐洲EORTC62024的研究中，手術(shù)切除腫瘤危險(xiǎn)度分級(jí)評(píng)價(jià)為高危的患者，被隨機(jī)分配至伊馬替尼輔助治療2年或無(wú)伊馬替尼治療，3年的無(wú)病生存率分別為84%和66%，而5年的無(wú)病生存率之間的差異已經(jīng)大大縮小，分別為69%和63%。作者在文章說(shuō)道，患者及時(shí)停藥后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，絕大部分患者仍對(duì)伊馬替尼敏感，因此，提出了一個(gè)新的概念I(lǐng)FFS（imatinib failure-free survival，IFFS），發(fā)現(xiàn)伊馬替尼輔助治療2年組與無(wú)輔助治療組的患者，其IFFS并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管這個(gè)研究存在著小的瑕疵，然而對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤的臨床醫(yī)生帶來(lái)了巨大的困惑：那就是胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療到底能否讓患者總生存時(shí)間受益？輔助治療時(shí)候只是推遲了患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的時(shí)間[13]？針對(duì)輔助治療的一系列困惑，國(guó)內(nèi)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院和北京腫瘤醫(yī)院也牽頭了國(guó)內(nèi)多中心臨床研究，針對(duì)高危的患者探討輔助治療的年限，期待這些研究結(jié)果能夠?yàn)榕R床實(shí)踐提供更多的證據(jù)支持。

3 晚期治療

靶向作用于KIT、PDGFR和VEGFR的多激酶抑制劑瑞戈非尼最近被FDA批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部進(jìn)展、不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者的治療。在一項(xiàng)隨機(jī)III期研究中，199例既往接受伊馬替尼和舒尼替尼治療后疾病發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性和（或）不可切除GISTs隨機(jī)分組接受瑞戈非尼（n=133）或安慰劑治療（n=66）瑞戈非尼組的中位PFS（4.8個(gè)月vs. 0.9個(gè)月，

P＜0.0001）和疾病控制率（DCR：53%vs. 9%）均顯著高于安慰劑組。瑞戈非尼組3個(gè)月及6個(gè)月的PFS率分別為60%和38%，而安慰劑組為11%和0%。OS的HR為0.77，安慰劑組85%的患者由于疾病進(jìn)展交叉至瑞戈非尼組。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（3 級(jí)或以上）為高血壓（23%）、HFSR（20%）和腹瀉（5%）。GRID研究首次確立了晚期GIST的三線治療地位，在伊馬替尼、舒尼替尼治療失敗的GIST中瑞戈非尼可獲得4.8個(gè)月的中位PFS[6]。

一項(xiàng)納入52例對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的晚期GIST患者的回顧性分析顯示，尼洛替尼帶來(lái)了10% 的反應(yīng)率和37%的DCR[14]。中位PFS和OS分別為12周和34周。一項(xiàng)尼洛替尼三線治療對(duì)比最佳支持治療（聯(lián)合或不聯(lián)合TKI）用于對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼耐藥或不可耐受GIST患者（248例）的隨機(jī)III期研究顯示，尼洛替尼組的PFS 并未優(yōu)于最佳支持治療（109 dvs. 111 d，P=0.56）。一項(xiàng)事后亞組分析結(jié)果顯示，伊馬替尼和舒尼替尼治療后均發(fā)生疾病進(jìn)展且未接受其他任何治療的患者接受尼洛替尼治療的OS（＞4個(gè)月）優(yōu)于最佳支持治療（405 dvs. 280 d，P=0.02）。尼洛替尼的臨床獲益或許主要見(jiàn)于既往接受過(guò)伊馬替尼和舒尼替尼治療、KIT外顯子17突變的亞組患者[15]。對(duì)于不可切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GIST，最近一項(xiàng)探討尼洛替尼替代伊馬替尼作為替代一線治療的III期研究ENESTg1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體上尼洛替尼并不優(yōu)于伊馬替尼，而在外顯子9突變的患者中，其有效性甚至明顯更差[16]。

達(dá)沙替尼對(duì)導(dǎo)致伊馬替尼產(chǎn)生最高耐藥性的PDFGRA D842V突變有治療活性，因此可作為此類伊馬替尼耐藥GIST患者的有效治療選擇[17]。在一項(xiàng)納入50例對(duì)伊馬替尼耐藥的晚期GIST患者的II期研究中，采用Choi標(biāo)準(zhǔn)[18]對(duì)應(yīng)答情況進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示達(dá)沙替尼治療的中位PFS和OS分別為2個(gè)月和19個(gè)月，而野生型GIST患者的中位PFS為8.4個(gè)月[19]。

在一項(xiàng)納入38例接受伊馬替尼和舒尼替尼治療后疾病發(fā)生進(jìn)展的腫瘤不可切除、KIT陽(yáng)性的GIST患者的前瞻性多中心II期臨床研究中，索拉非尼治療帶來(lái)了68%的DCR（55%患者獲得了SD，13%獲得了PR）[20]。中位PFS和OS分別為5.2個(gè)月和11.6個(gè)月；1年和2年生存率分別為50%和29%。在一項(xiàng)納入124例對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的轉(zhuǎn)移性GIST患者的回顧性分析中，索拉非尼也顯示出了治療活性，中位PFS和OS分別為6.4個(gè)月和13.5個(gè)月[21]。值得注意的是，這項(xiàng)研究中的患者既往并未接受瑞戈非尼治療，瑞戈非尼序貫索拉非尼用于對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的轉(zhuǎn)移性GIST患者治療的療效尚未進(jìn)行研究。

帕唑帕尼對(duì)非選擇性的、既往接受了充分治療的晚期GIST患者顯示出臨界療效。在一項(xiàng)納入至少經(jīng)歷過(guò)伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的晚期GIST 患者（n=25）的多中心II期研究中，帕唑帕尼具有良好的耐受性，48%的患者獲得了SD，24周疾病無(wú)進(jìn)展（CR+PR+SD）率為17%，中位PFS和OS分別為1.9個(gè)月和10.7個(gè)月[22]。

4 野生型GIST

絕大部分GIST（95%）表達(dá)kit（CD117）。近80%的GIST在酪氨酸激酶受體編碼基因KIT存在著突變；5%～10%在另外一個(gè)酪氨酸激酶受體相關(guān)編碼基因PDGFRA存在著突變[3,23-24]。大約10%至15%的GIST無(wú)法檢測(cè)出KIT及PDGFRA的突變（野生型GIST）。對(duì)于KIT或PDGFRA基因無(wú)突變的GIST，以前稱之為野生型GIST，在2010年發(fā)現(xiàn)這一類患者很多是因?yàn)镾DH缺乏[25]，后來(lái)發(fā)現(xiàn)SDH缺乏包括了SDHX突變以及SDHC表觀遺傳學(xué)的改變[26]，因此在2016年JAMA Oncol雜志首次對(duì)kit或PDGFRA基因無(wú)突變的GIST患者分為了3類：SDH表達(dá)，SDHX突變以及SDHC表觀遺傳學(xué)改變[27]。針對(duì)這一類患者，也有Linsitinib等藥物正在進(jìn)行臨床研究。此外，還有Vandetanib用于野生型GIST的II期臨床研究，我們也期待這些研究的結(jié)果為臨床治療帶來(lái)更多的證據(jù)。

5 疾病新知識(shí)及新藥研究

2014年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志首次發(fā)現(xiàn)GIST患者常常伴有甲狀腺功能低下，是由于D3酶活性增高，給予伊馬替尼或舒尼替尼均可以增加D3的活性，然而抑制D3酶活性并不能增強(qiáng)TKIs的有效性[28]。此外，基礎(chǔ)研究也一直在尋找治療GIST新的藥物，包括：SR1-kit的單克隆抗體，其無(wú)論在體內(nèi)還是體外可顯示出了很強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力，特別是針對(duì)已產(chǎn)生繼發(fā)突變的細(xì)胞，即該藥物的作用不論突變突變 的類型[29]。

6 液體活檢

在外周血中提取循環(huán)游離DNA（cf-DNA）及血漿游離DNA（fcDNA）進(jìn)行測(cè)序，從而發(fā)現(xiàn)kit及PDGFRA突變的情況[30]，從而建議在外周血上提取fcDNA進(jìn)行測(cè)序作為生物標(biāo)記，方便臨床檢測(cè)突變，特別是針對(duì)可能產(chǎn)生耐藥的患者，早期發(fā)現(xiàn)耐藥突變，從而影響臨床決策。2013年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)報(bào)道的BEAMing技術(shù)的 繼發(fā)突變檢出率甚至高于腫瘤組織，在臨床上具有一定的運(yùn)用前景。

7 小 結(jié)

GIST目前處于相對(duì)較成熟的研究階段，但是目前全世界仍在許多方面針對(duì)GIST做研究，包括新型靶向治療制劑、免疫治療、腫瘤代謝等，仍有大量的研究在開展，并期待這些研究進(jìn)一步揭示GIST的真相，最終改善患者的預(yù)后。

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