寫(xiě)在春天之后：腦卒中現(xiàn)狀與急性期治療

王君

古希臘神話中，普羅米修斯盜走火種并賜予人類(lèi)，從此人類(lèi)有了光和熱；而作為懲戒，宙斯將裝滿(mǎn)罪惡和災(zāi)難的盒子交給潘多拉。正如神話描述的一樣，人類(lèi)壽命延長(zhǎng)以后，腦卒中的威脅也隨之而來(lái)?！癝troke”在希臘語(yǔ)中譯為“暴力打擊”，從其對(duì)人類(lèi)健康的威脅看，在潘多拉盒子中一定占有一席之地。歷史上對(duì)腦卒中的記載可以追溯到2000余年前，古埃及高官Vizier Weshptah的墓葬中有關(guān)于腦卒中的描述，同一時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也有對(duì)中風(fēng)的論述，而“卒中”這一詞匯最早出現(xiàn)于600余年前的《醫(yī)學(xué)綱目》。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，影像學(xué)技術(shù)可以直觀腦結(jié)構(gòu)變化，而治療理念的進(jìn)步也使我們的關(guān)注重點(diǎn)由治療轉(zhuǎn)為預(yù)防。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的官方數(shù)據(jù)，2000年全球死因統(tǒng)計(jì)顯示，5.41×106例死于腦卒中，位居死因第2位；而至2015年，升至6.24×106例；2000-2012年的全美死因統(tǒng)計(jì)中，腦卒中居第5位并呈下降趨勢(shì)；而我國(guó)近12年來(lái)死因統(tǒng)計(jì)顯示，腦卒中始終高居榜首，巋然不動(dòng)。因此，我國(guó)的腦卒中防控形勢(shì)尤為嚴(yán)峻。

腦卒中防控應(yīng)以預(yù)防為主，但從目前的醫(yī)療水平看，無(wú)論是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，僅能起到降低群體發(fā)病率的作用，而針對(duì)預(yù)防無(wú)效的個(gè)體，治療同樣是關(guān)鍵。腦卒中預(yù)防與治療的里程碑不斷更新：頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（CEA）成為治療頸動(dòng)脈狹窄的“金標(biāo)準(zhǔn)”［1]；阿司匹林替代華法林占據(jù)缺血性卒中預(yù)防的基石地位［2]；重組組織型纖溶酶原激活物（rt?PA）靜脈溶栓成為缺血性卒中急性期的首選治療方案［3]等。

缺血性卒中治療效果不斷提高的同時(shí)，一道無(wú)形的瓶頸開(kāi)始顯現(xiàn)。1995年的一項(xiàng)rt?PA靜脈溶栓治療缺血性卒中的臨床研究顯示，盡管rt?PA組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，但血管再通率僅為45%；而未實(shí)現(xiàn)血管再通的患者，預(yù)后良好率不足10%［4]。約40%的致死性缺血性卒中系大血管閉塞所致，如果不能實(shí)現(xiàn)血管再通，急性期治療效果甚微，即便側(cè)支代償良好，也會(huì)成為長(zhǎng)期隱患，因此，對(duì)于缺血性卒中急性期治療，開(kāi)通閉塞的血管即成為重中之重。rt?PA靜脈溶栓未能開(kāi)通閉塞血管的主要原因是血栓負(fù)荷過(guò)大，當(dāng)血栓長(zhǎng)度超過(guò)5 mm時(shí)，血管再通率急劇下降；當(dāng)血栓長(zhǎng)度超過(guò)8 mm時(shí)，血管再通率為零。同樣，閉塞血管的直徑越小，溶栓治療后血管再通率越高。總體來(lái)看，rt?PA靜脈溶栓療效雖令人信服，但不能令人滿(mǎn)意。有學(xué)者將rt?PA靜脈溶栓治療比喻為“提著漏桶去救火”，大部分水灑在了路上，真正用于救火的水少之又少，盡管上述比喻不夠恰當(dāng)，但道理無(wú)可厚非，因此，血管內(nèi)治療應(yīng)運(yùn)而生。

2012年以前的動(dòng)脈溶栓或血管內(nèi)機(jī)械取栓試驗(yàn)結(jié)果差強(qiáng)人意，盡管血管再通率較rt?PA靜脈溶栓明顯升高，甚至有研究顯示血管再通率高達(dá)82%，但預(yù)后良好率仍不足50%，較rt?PA靜脈溶栓無(wú)明顯改善［5]。2013年，N Engl J Med連續(xù)發(fā)表3項(xiàng)血管內(nèi)治療與包括靜脈溶栓在內(nèi)的內(nèi)科治療相比較的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示兩種方法的治療效果無(wú)明顯差異［6?8]，自此血管內(nèi)治療進(jìn)入“冰封期”。研究者們很快對(duì)血管內(nèi)治療失敗的原因進(jìn)行總結(jié)：（1）納入標(biāo)準(zhǔn)不夠細(xì)化。（2）血管內(nèi)取栓裝置效率較低。（3）院內(nèi)治療流程延誤。通過(guò)細(xì)化納入標(biāo)準(zhǔn)并強(qiáng)調(diào)影像學(xué)在入組篩選中的作用，以及應(yīng)用新一代改良血管內(nèi)取栓裝置，從而使新的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生顯著變化。2015年，N Engl J Med再次連續(xù)發(fā)表5項(xiàng)血管內(nèi)治療聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈溶栓治療與包括靜脈溶栓在內(nèi)的內(nèi)科治療相比較的臨床試驗(yàn)，分別為血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（MR CLEAN）［9]、延長(zhǎng)急性神經(jīng)功能缺損至動(dòng)脈內(nèi)溶栓時(shí)間的臨床試驗(yàn)（EXTEND?IA）［10]、前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強(qiáng)調(diào)最短化CT掃描至再通時(shí)間臨床試驗(yàn)（ESCAPE）［11]，血管內(nèi)機(jī)械取栓作為急性缺血性卒中血管內(nèi)主要治療試驗(yàn)（SWIFT PRIME）［12]、西班牙8小時(shí)內(nèi)支架取栓與內(nèi)科治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（REVASCAT）［13]，血管內(nèi)治療取得顯著效果，前期的陰霾一掃殆盡，血管內(nèi)治療迎來(lái)了春天。與早期的臨床試驗(yàn)相比，上述5項(xiàng)臨床試驗(yàn)通過(guò)影像學(xué)證實(shí)大血管閉塞致急性缺血性卒中，術(shù)中應(yīng)用可回收支架，血管再通率和預(yù)后良好率明顯改善。由于上述5項(xiàng)臨床試驗(yàn)的第一階段均已得出研究結(jié)論，除MR CLEAN試驗(yàn)外，其余4項(xiàng)試驗(yàn)提前終止，這5項(xiàng)臨床試驗(yàn)也成為急性缺血性卒中治療的里程碑。上述5項(xiàng)臨床試驗(yàn)既有共性，也有不同之處，并由此產(chǎn)生HERMES研究［14]。HERMES研究共納入1287例患者，對(duì)性別、年齡、既往史、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、Alberta腦卒中計(jì)劃早期CT評(píng)分（ASPECTS）、血管閉塞部位、血管內(nèi)治療操作流程、術(shù)后即刻腦梗死溶栓血流分級(jí)（TICI）、術(shù)后90天改良Rankin量表（mRS）評(píng)分等進(jìn)行詳細(xì)記錄，結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療組血管再通率和預(yù)后良好率均高于內(nèi)科治療組；亞組分析顯示，無(wú)論血管內(nèi)機(jī)械取栓前是否聯(lián)合靜脈溶栓，血管內(nèi)治療均具有優(yōu)勢(shì)，且聯(lián)合靜脈溶栓與不聯(lián)合靜脈溶栓無(wú)明顯差異，這一結(jié)論直接質(zhì)疑橋接治療的必要性；對(duì)于臨床癥狀輕微或發(fā)病24小時(shí)內(nèi)癥狀自行緩解的患者，血管內(nèi)治療仍有優(yōu)勢(shì)，但術(shù)后90天手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率與內(nèi)科治療無(wú)明顯差異［14]。HERMES研究還顯示，無(wú)論性別、年齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分和ASPECTS評(píng)分、血管閉塞部位、院內(nèi)治療流程是否延誤等，血管內(nèi)治療效果均更佳。

上述研究的成功既要?dú)w功于取栓裝置和材料及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，又要肯定影像學(xué)技術(shù)在篩選入組病例中的作用，同時(shí)公眾對(duì)腦卒中認(rèn)識(shí)的提高，也使得腦卒中救治流程更加通暢。血管內(nèi)治療僅迎來(lái)春天是不夠的，總體預(yù)后良好率為47%既是對(duì)血管內(nèi)治療的肯定，也意味著此種治療方法還存在較大的提升空間。首先是探尋最佳影像學(xué)篩選方法。MR CLEAN試驗(yàn)通過(guò)CTA篩選大血管閉塞致急性缺血性卒中患者，盡管未采用ASPECTS評(píng)分作為納入標(biāo)準(zhǔn)，但事實(shí)上納入患者的ASPECTS評(píng)分平均為9分，ASPECTS評(píng)分＜5分的比例僅占5.6%。ESCAPE試驗(yàn)除經(jīng)CTA證實(shí)大血管閉塞致急性缺血性卒中外，還強(qiáng)調(diào)ASPECTS評(píng)分＞5分，并通過(guò)CTA評(píng)價(jià)側(cè)支代償情況，排除側(cè)支代償較差的患者。REVASCAT試驗(yàn)將ASPECTS評(píng)分提高至＞7分，并通過(guò)CTA或MRA排除靜脈溶栓后大血管再通患者。EXTEND?IA試驗(yàn)將納入標(biāo)準(zhǔn)深入至腦組織灌注層面，通過(guò)測(cè)定相對(duì)腦血流量（rCBF）確認(rèn)核心梗死區(qū)體積，要求入選病例核心梗死區(qū)體積＜70 ml，且缺血半暗帶區(qū)體積/核心梗死區(qū)體積＞1.2或差異絕對(duì)值＞10 ml。SWIFT PRIME試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)是核心梗死區(qū)體積＜50 ml，且缺血半暗帶區(qū)體積/核心梗死區(qū)體積＞1.8或差異絕對(duì)值＞15 ml。盡管上述試驗(yàn)并無(wú)統(tǒng)一的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但目的是一致的，篩選出可以從血管再通中獲益的患者，即小的核心梗死區(qū)、大的缺血半暗帶區(qū)。上述研究還發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的結(jié)果，隨著影像學(xué)技術(shù)的改進(jìn)，在血管內(nèi)治療組預(yù)后良好率提高的同時(shí)，對(duì)照組的療效也隨之提高，意味著決定患者預(yù)后的不僅是治療方法，側(cè)支代償情況也同樣發(fā)揮重要作用。2017年，第三屆歐洲腦卒中大會(huì)公布的影像學(xué)與臨床不匹配的清醒腦卒中與稍長(zhǎng)時(shí)間腦卒中研究（DAWN）結(jié)果顯示，即使超出治療時(shí)間窗，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床和影像學(xué)篩選的患者，仍可以從血管內(nèi)治療中顯著獲益，進(jìn)一步證實(shí)側(cè)支代償?shù)木薮鬂撃?。因此，治療時(shí)間窗可能僅是一個(gè)相對(duì)概念，“時(shí)間就是大腦”也許并不全面，“結(jié)果=側(cè)支循環(huán)/時(shí)間（Outcome=Circulation/Time）”可能更為合理，其意義在于，在影像學(xué)技術(shù)的輔助下，可以嘗試擴(kuò)大治療時(shí)間窗行血管內(nèi)治療。其次是麻醉方式的選擇尚無(wú)定論。全身麻醉與局部麻醉的優(yōu)劣顯而易見(jiàn)，但是由于各醫(yī)療中心的具體情況不一致，目前尚無(wú)法統(tǒng)一意見(jiàn)。早期研究?jī)A向于清醒鎮(zhèn)靜組的效果更佳［15]。MR CLEAN試驗(yàn)顯示，清醒鎮(zhèn)靜組預(yù)后優(yōu)于內(nèi)科治療組，而全身麻醉組與內(nèi)科治療組無(wú)明顯差異［16]。腦卒中血管內(nèi)治療中清醒鎮(zhèn)靜和插管全身麻醉比較試驗(yàn)（SIESTA）并未發(fā)現(xiàn)清醒鎮(zhèn)靜的優(yōu)勢(shì)［17]。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，麻醉方式的選擇應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)踐中患者具體情況、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和麻醉科配合程度等綜合考慮。再次，取栓與吸栓方式的選擇尚無(wú)定論。目前較為理想的是聯(lián)合應(yīng)用多種方法，如Solumbra取栓技術(shù)聯(lián)合直接抽吸一次性通過(guò)技術(shù)（ADAPT）［18]等。原則是迅速開(kāi)通血管，減少術(shù)中微栓子逃逸。體外研究顯示，90%的逃逸栓子直徑＜20 μm，可能阻塞直徑＜10 μm的微血管；Solumbra取栓技術(shù)是減少硬質(zhì)栓子逃逸的有效方法，而對(duì)于軟質(zhì)栓子可以采用球囊Guilding技術(shù)，ADAPT技術(shù)則有可能增加軟質(zhì)栓子的逃逸［18]。然而，真實(shí)環(huán)境中的情況可能與之有所不同。最后，是否選擇橋接治療尚無(wú)定論。HERMES研究顯示，血管內(nèi)治療聯(lián)合與不聯(lián)合靜脈溶栓相比，預(yù)后良好率無(wú)明顯差異［14]。然而上述5項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的絕大多數(shù)（84.81%，1050/1238）患者行rt?PA靜脈溶栓治療，且未行rt?PA靜脈溶栓的患者均存在靜脈溶栓禁忌證，不符合隨機(jī)原則，故結(jié)果存在偏倚。2016年發(fā)表的2項(xiàng)回顧性研究顯示，在相同納入標(biāo)準(zhǔn)下，橋接治療較非橋接治療的顱內(nèi)出血發(fā)生率更高［19?20]。然而，從缺血性卒中治療指南和道德倫理學(xué)方面考慮，如果患者無(wú)靜脈溶栓禁忌證，應(yīng)在最短時(shí)間內(nèi)予靜脈溶栓治療，這就使得血管內(nèi)治療時(shí)間較靜脈溶栓存在一定程度的延誤，即二者不可能進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，孰優(yōu)孰劣，尚待更多臨床研究的驗(yàn)證。距離5項(xiàng)臨床試驗(yàn)的發(fā)表已經(jīng)過(guò)去2年，缺血性卒中急性期血管內(nèi)治療已在國(guó)內(nèi)眾多地區(qū)普及，春天的蓬勃之息早已過(guò)去，但仍然有很多臨床問(wèn)題尚未解決，眾多地區(qū)的血管內(nèi)機(jī)械取栓治療并未獲得可喜效果。院內(nèi)治療流程的改進(jìn)以及技術(shù)的熟練都是下一步我們需要完善的方向，缺血性卒中的治療研究仍在進(jìn)行中，我們期待材料醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步和最佳治療藥物的出現(xiàn)。潘多拉盒子既然已經(jīng)打開(kāi)，我們能夠做的就是面對(duì)，畢竟盒子里還有一樣來(lái)自雅典娜的珍貴禮物——希望。

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