腦靜脈及靜脈竇血栓形成后再通的研究現(xiàn)狀

范雅操綜述 王守森審校

腦靜脈及靜脈竇血栓形成（cerebral vein and dual sinus thrombosis，CVST）以局灶性腦水腫、靜脈性腦梗死、癲癇發(fā)作和顱內(nèi)壓增高為主要表現(xiàn)[1]。既往文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率在（0.2～0.5）/10 萬(wàn)人年[2]，但近期文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)（1.32～1.57）/10萬(wàn)人年[3]。這種差異可能是診斷技術(shù)進(jìn)步的結(jié)果。研究表明，50%的CVST預(yù)后不良[4]。早診斷、早治療，多數(shù)CVST預(yù)后良好[5，6]。目前認(rèn)為，血栓再通程度是一種預(yù)后指標(biāo)[7]。本文就CVST后再通的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 CVST后再通狀態(tài)的確定

根據(jù)Qureshi[8]提出的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，血管再通的程度分為：Ⅰ級(jí)，一個(gè)或多個(gè)閉塞的靜脈竇發(fā)生部分再通，側(cè)支血流得到改善；Ⅱ級(jí)，一個(gè)靜脈竇完全再通，而其他靜脈竇仍閉塞；Ⅲ級(jí)，所有閉塞的靜脈竇完全再通。Strupp 等[9]根據(jù)MRI/MRA 將再通狀態(tài)分為：完全再通，腦靜脈系統(tǒng)內(nèi)出現(xiàn)不間斷的血流，且不考慮靜脈竇壁是否還粘附有一些小的殘余血栓；部分再通，發(fā)現(xiàn)血栓較為廣泛，伴連續(xù)血流的小型中斷或管腔的狹窄；無(wú)再通，血流徹底中斷。Erwin等[7]根據(jù)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分為：無(wú)再通，血流信號(hào)持續(xù)中斷；部分再通，管腔狹窄＞50%；完全再通，先前受累的靜脈竇出現(xiàn)不間斷的血流信號(hào)，管腔狹窄＜50%。

2 抗凝治療與CVST后再通的關(guān)系

閉塞血管的早期再通與缺血性腦動(dòng)脈性卒中長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，是溶栓治療的基礎(chǔ)。大多數(shù)CVST發(fā)病最初幾小時(shí)內(nèi)不太可能自發(fā)再通。另外，MRI 研究顯示腦靜脈性梗死與動(dòng)脈性梗死不同，晚期血管再通影響臨床結(jié)果[10]?？鼓委熓荂VST 治療的主要手段，明顯改善臨床預(yù)后，可能與預(yù)防血栓進(jìn)展、恢復(fù)靜脈順行引流、使腦組織免受永久性損傷或減少其他靜脈血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)等有關(guān)[11]。目前的標(biāo)準(zhǔn)療法是使用普通肝素或低分子量肝素進(jìn)行抗凝治療?？鼓委熅S持的最佳時(shí)間尚不明確，相關(guān)指南建議：如果CVST 發(fā)病與其短暫性危險(xiǎn)因素有關(guān)，則抗凝治療時(shí)間應(yīng)在3～6 個(gè)月；如果是特發(fā)性CVST，則治療需持續(xù)6～12個(gè)月；如果伴有嚴(yán)重的血栓形成傾向或是血栓復(fù)發(fā)的病人，則應(yīng)長(zhǎng)期抗凝治療。目前，相關(guān)指南通常根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)規(guī)劃CVST的抗凝治療，而不是根據(jù)其再通狀態(tài)[12]。

3 CVST后再通與時(shí)間的關(guān)系

多數(shù)CVST 可出現(xiàn)部分再通。Sousa 等[13]納入818 例CVST 的薈萃分析顯示，總體再通率為85%，完全再通率為49%，部分再通率為35%；在最初的9個(gè)月，再通率隨時(shí)間的推移而上升，從33%增加到＞80%；約3/4 的病人在最初3 個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)再通。Herweh 等[14]在89 例CVST 隨訪中，發(fā)現(xiàn)57.6%的病人完全再通，29.3%部分再通，13.1%無(wú)再通；部分再通的中位時(shí)間為4個(gè)月，完全再通的中位時(shí)間為6個(gè)月；再通常發(fā)生在前6 個(gè)月，也可以延續(xù)到第12 個(gè)月，甚至在12個(gè)月后偶爾出現(xiàn)。Gazioglu等[15]觀察到48.5%的病人發(fā)生完全再通，45.2%的部分再通，而6 個(gè)月隨訪期間僅6.5%未再通。Arauz 等[10]首次提出累積再通率的概念，在CVST發(fā)病后3～12個(gè)月，完全再通率明顯增加（32.4%增加至72.9%），再通在發(fā)病后1年內(nèi)是一個(gè)相對(duì)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。

4 靜脈竇的再通率

多數(shù)CVST同時(shí)累及多個(gè)靜脈竇，最常發(fā)生血栓的是上矢狀竇、橫竇和乙狀竇。Sassi 等[5]對(duì)160 例CVST進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的血栓形成部位是上矢狀竇（65%）和橫竇（60.5%），71.2%的病人存在多個(gè)靜脈竇血栓。Baumgartner等[16]報(bào)道，橫竇、乙狀竇和上矢狀竇最常發(fā)生血栓（分別為85%，73%和48%），63.3%的病人存在1 個(gè)以上的靜脈竇受累；血栓形成后4 個(gè)月，94%的上矢狀竇、80%的直竇、58%的橫竇和41%的乙狀竇發(fā)生再通。不同靜脈竇的再通率存在顯著差異，上矢狀竇和直竇血栓再通率明顯高于橫竇和乙狀竇血栓再通率[7]。影響靜脈竇再通率結(jié)論可靠性的因素：首先，接受檢查的病人數(shù)量較少；第二，沒(méi)有通過(guò)其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行修正，因?yàn)槎鄶?shù)病人不止一條腦靜脈竇發(fā)生血栓；第三，尚不清楚多種腦靜脈血栓同時(shí)存在時(shí)，是如何影響再通的，例如孤立性橫竇血栓，與合并同側(cè)乙狀竇和直竇血栓形成的橫竇血栓，其再通率是否一致？

5 CVST后再通的影響因素

Putaala 等[17]對(duì)CVST 的易栓性危險(xiǎn)因素與再通相關(guān)性的分析顯示，與再通不良相關(guān)因素有男性、年齡≥37 歲、缺乏明確的CVST 危險(xiǎn)因素；而女性、＜37歲和至少有一種明確CVST危險(xiǎn)因素的病人，更常發(fā)生完全再通。如果能確定一個(gè)CVST危險(xiǎn)因素（特別是性別特異性危險(xiǎn)因素），則可更好地消除潛在誘因，從而促使血管再通，以獲得更好的預(yù)后。Coutinho等[18]分析性別差異與再通的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)具有性別特異性的危險(xiǎn)因素的女性，比其他病人預(yù)后要好，可能是因?yàn)檫@類病人的再通率更高，而無(wú)再通的病人可能是因?yàn)榇嬖谖粗奈ｋU(xiǎn)因素（如遺傳因素），導(dǎo)致血栓形成，具有更強(qiáng)的耐藥性而不易再通。Herweh 等[14]發(fā)現(xiàn)，上矢狀竇血栓形成與再通率顯著相關(guān)；絕經(jīng)后接受激素替代治療或因行體外受精而接受激素療法的女性，再通率較低。Gazioglu等[15]發(fā)現(xiàn)，女性完全再通率較高。而同時(shí)發(fā)生多個(gè)靜脈竇血栓形成的病人，其完全再通率較低，這可能與血栓負(fù)荷增加，導(dǎo)致完全再通延遲有關(guān)。Sousa等[13]對(duì)靜脈竇血栓再通相關(guān)的薈萃分析顯示，上矢狀竇血栓和女性，更容易發(fā)生CVST 再通，而多發(fā)靜脈竇血栓形成、激素治療、年齡較大和缺乏明確的CVST危險(xiǎn)因素的病人，血管再通發(fā)生率較低。

6 CVST后再通與預(yù)后的關(guān)系

血管再通與CVST 預(yù)后的關(guān)系不太明顯。有研究認(rèn)為，再通程度與預(yù)后之間沒(méi)有關(guān)系[9，15，17]。另有研究認(rèn)為，成功再通與良好臨床預(yù)后存在顯著相關(guān)性[7，10，13]。Erwin 等[7]報(bào)道，沒(méi)有再通的病人更常發(fā)生持續(xù)性神經(jīng)功能障礙，更易出現(xiàn)殘留癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛。Arauz 等[10]報(bào)道，與沒(méi)有再通的病人相比，完全再通的病人具有更好的功能預(yù)后，再通狀態(tài)與長(zhǎng)期頭痛、長(zhǎng)期癲癇發(fā)作或長(zhǎng)期局灶性缺陷無(wú)顯著相關(guān)性。造成這種差異的原因可能是相對(duì)較小的樣本量、較短的隨訪時(shí)間以及總體良好的預(yù)后，限制了再通對(duì)臨床病程影響的評(píng)估。大多數(shù)CVST 研究的中位隨訪時(shí)間通常小于1年。Sousa 等[13]分析375例CVST的5項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)無(wú)再通的本與已經(jīng)再通的病人相比，總體復(fù)發(fā)率更高（3.4%vs.0.9%）。Kenet等[19]發(fā)現(xiàn)，兒童CVST再通影響復(fù)發(fā)的概率。

7 CVST再通的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

目前，CVST 再通的動(dòng)物模型甚少。R?ttger 等[20]在大鼠上矢狀竇局部應(yīng)用40%氯化鐵溶液浸泡的濾紙條，成功誘導(dǎo)可逆性上矢狀竇血栓形成動(dòng)物模型；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠上矢狀竇平均閉塞率為95.12%，術(shù)后1 d再通率為33.33%，術(shù)后2 d再通率為50.0%，術(shù)后7 d 再通率為58.54%。這種再通是自發(fā)生成的，無(wú)法通過(guò)實(shí)驗(yàn)操作控制速率，術(shù)后短時(shí)間內(nèi)較高的血栓再通率限制了對(duì)慢性靜脈竇血栓及損傷腦實(shí)質(zhì)病理生理學(xué)過(guò)程的研究。湯恒心等[21]利用上矢狀竇夾閉及可吸收縫線結(jié)扎的方法誘導(dǎo)靜脈竇血栓形成，繼而用注射器向竇腔內(nèi)注射尿激酶及置入微導(dǎo)絲反復(fù)通過(guò)上矢狀竇栓塞部分，創(chuàng)建靜脈竇血栓再通模型，該模型可阻斷上矢狀竇血流3～4周，允許進(jìn)行溶栓、抗凝治療，較好地模擬了臨床靜脈竇血栓形成的病程變化。Mu 等[22]用40%氯化鐵溶液誘導(dǎo)大鼠腦靜脈竇血栓形成模型，在血栓形成后6 h將神經(jīng)介入微絲插入上矢狀竇，行機(jī)械血栓切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)快速再通可導(dǎo)致腦損傷，加重HMGB1和RAGE等炎癥因子導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。Wang 等[23]通過(guò)在大鼠上矢狀竇插入自制的線栓誘導(dǎo)急性上矢狀竇閉塞，建立模擬上矢狀竇栓塞的大鼠模型，閉塞持續(xù)時(shí)間可由線栓精確調(diào)節(jié)，該模型為進(jìn)一步闡明CVST的病理生理提供了一個(gè)穩(wěn)定、可靠的平臺(tái)。靜脈竇血栓再通的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)匱乏，設(shè)計(jì)一個(gè)能夠較為準(zhǔn)確反映人類疾病演變過(guò)程且操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性高、用途廣泛的靜脈竇血栓再通模型，仍是未來(lái)研究方向。

綜上所述，CVST 再通程度是一種預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，再通常發(fā)生在最初幾個(gè)月內(nèi)；上矢狀竇和直竇的血栓比橫竇和乙狀竇的血栓可能更容易再通。上矢狀竇血栓和女性病人再通率較高。目前，CVST再通相關(guān)研究仍然較少，仍需要多中心、大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步分析。