鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤

張麗 劉雪詠 張聲 陳余朋 王行富

中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤（CN）是一種發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相對罕見腫瘤，占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的0.3%～0.6%［1]，好發(fā)于腦室系統(tǒng)，亦見于腦室系統(tǒng)以外，即腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤（EVN）［2]。發(fā)生于鞍區(qū)和鞍上的腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤極為罕見，目前僅見數(shù)例報(bào)道［1?7]。本文回顧分析1例鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤患者的診斷與治療過程，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、組織學(xué)形態(tài)和免疫表型、基因檢測以及診斷與鑒別診斷要點(diǎn)。

病歷摘要

患者 女性，27歲，主因反復(fù)頭痛伴雙眼視物模糊5個(gè)月，于2016年2月23日入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)頭頂部悶痛，中等程度，偶伴頭暈，每日均有發(fā)作，可自行緩解，伴雙眼視物模糊、視力下降、復(fù)視，癥狀反復(fù)發(fā)作，同時(shí)伴性功能減退。門診行頭部MRI檢查顯示，鞍內(nèi)和鞍上占位性病變，增強(qiáng)掃描病灶呈不均勻強(qiáng)化，考慮垂體腫瘤，遂以“垂體腫瘤”收入院?；颊咦园l(fā)病以來，精神、飲食佳，睡眠尚可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史、個(gè)人史及家族史均無特殊。

體格檢查 患者體溫36.8℃，心率86次/min，呼吸 20 次/min，血壓 128/84 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，語言尚流利，矯正視力右眼0.8、左眼0.4，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏，眼球各向活動充分，無眼震、雙瞼下垂；四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射對稱活躍，深淺感覺大致正常，共濟(jì)運(yùn)動正常，病理反射未引出，頸部柔軟，雙側(cè)Kernig征陰性。

輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿便常規(guī)、血液化學(xué)、下丘腦?垂體激素均于正常值范圍。影像學(xué)檢查：頭部MRI顯示，鞍內(nèi)和鞍上團(tuán)塊狀混雜信號影，T1WI呈等或低信號（圖1a）、T2WI呈高或低混雜信號、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）呈稍高信號，病灶內(nèi)可見多發(fā)液液平面，界限清晰，大小約3.80 cm×2.50 cm×3.40 cm，蝶鞍擴(kuò)大，正常垂體結(jié)構(gòu)不清，視交叉受壓上移，鞍上池明顯受壓變窄，雙側(cè)顳葉呈弧形受壓改變；增強(qiáng)掃描顯示，鞍內(nèi)和鞍上團(tuán)塊狀病灶邊緣不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化，病灶中央未見明顯強(qiáng)化（圖1b）。

診斷與治療經(jīng)過 臨床診斷為垂體腺瘤。遂于入院后第4天（2016年2月26日）于全身麻醉下行經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)+腦脊液鼻漏修補(bǔ)術(shù)+視神經(jīng)減壓術(shù)，術(shù)中于鞍底可見黃色腫瘤，大小約3.80 cm×3.50 cm×3.00 cm，質(zhì)地堅(jiān)韌，血運(yùn)豐富，其內(nèi)充滿大量陳舊性出血，垂體受壓向左后方移位，部分腫瘤組織質(zhì)地較軟，與鞍膈粘連緊密。手術(shù)全切除腫瘤，切除標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查。（1）大體標(biāo)本觀察：手術(shù)切除標(biāo)本呈灰褐色破碎組織一堆，大小約2.00 cm×1.00 cm×0.30 cm，質(zhì)地柔軟，無明顯包膜。經(jīng)體積分?jǐn)?shù)為10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水、透明、石蠟包埋，制備3 μm層厚腦組織切片，行HE染色、免疫組織化學(xué)染色和特殊染色。（2）HE染色：腫瘤組織呈彌漫浸潤性生長，由較一致的呈片狀排列的中等大小腫瘤細(xì)胞組成（圖2a），具有圓形胞核和“椒鹽”樣染色質(zhì)，伴少量胞質(zhì)，局灶細(xì)胞增生活躍，部分區(qū)域可見神經(jīng)氈背景（圖2b），薄壁毛細(xì)血管呈“樹枝”狀。（3）免疫組織化學(xué)染色：采用EnVision二步法，檢測用試劑盒購自丹麥Dako公司，檢測用抗體主要包括神經(jīng)元核抗原（NeuN）、鈣視網(wǎng)膜蛋白（CR）、突觸素（Syn）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子?1（TTF?1，克隆號：SPT24）、嗜鉻素A（CgA）、上皮鈣黏素（E?cadherin）、基質(zhì)金屬蛋白酶?9（MMP?9）、神經(jīng)微絲蛋白（NF）、細(xì)胞角蛋白8（CK8）、波形蛋白（Vim）、S?100蛋白（S?100）、上皮膜抗原（EMA）、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（Olig?2）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、下丘腦?垂體激素和Ki?67抗原，均購自丹麥Dako公司。結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞胞核表達(dá)NeuN（圖3a）、CR（圖3b）和TTF?1（圖3c），胞質(zhì)表達(dá)CR（圖3b）、Syn（圖3d）、CgA、E?cadherin和MMP?9，胞核局灶性表達(dá)S?100，胞質(zhì)局灶性表達(dá)NF、CK8和Vim；不表達(dá)EMA、Olig?2、GFAP和下丘腦?垂體激素；Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)約為3%。（4）特殊染色：采用福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科自行制備的Gomori銀氨溶液進(jìn)行網(wǎng)織纖維染色，腫瘤細(xì)胞間網(wǎng)織纖維染色呈陰性。（5）基因檢測：采用Sanger測序檢測異檸檬酸脫氫酶（IDH）基因，上下游引物和檢測用試劑盒為福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院分子病理實(shí)驗(yàn)室自行制備，采用熒光原位雜交（FISH）檢測1號染色體短臂和19號染色體長臂（1p/19q）狀態(tài)，檢測用試劑盒購自美國Abbott公司。結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞無IDH基因突變，無1p/19q?缺失。結(jié)合免疫組織化學(xué)染色、特殊染色和基因檢測結(jié)果，最終病理診斷為腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤（WHOⅡ級）?；颊吖沧≡? d，術(shù)后予醋酸去氨加壓素片（0.05 mg/8 h）和尼莫地平（20 mg/次、3 次/d）口服，連續(xù)7 d。出院時(shí)未訴頭痛、頭暈，自覺視力提高。術(shù)后隨訪14個(gè)月，腫瘤無復(fù)發(fā)。

圖1 頭部MRI檢查所見 1a 矢狀位T1WI顯示，鞍內(nèi)和鞍上團(tuán)塊狀混雜信號影，邊界清晰（箭頭所示） 1b 矢狀位T1WI增強(qiáng)掃描顯示，病灶邊緣不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化（箭頭所示），病灶中央未見明顯強(qiáng)化Figure 1 Brain MRI findings Sagittal T1WI showed a mass with mixed signals and clear border located in the sellar/suprasellar region(arrow indicates,Panel 1a).Sagittal enhanced T1WIrevealed irregularring?enhancement at the edge of lesion(arrow indicates), but there was no obvious enhancement in the center(Panel 1b).

討 論

神經(jīng)細(xì)胞瘤源于具有雙重分化潛能的神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞，向神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞分化［1]。中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤由Hassoun于1982年命名［1]，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的0.1%～ 0.5%［2，4]，并被1993年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第2版收錄［1]。中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤可發(fā)生于任何年齡段，好發(fā)生于30余歲青壯年［2]，也可發(fā)生于兒童［8]；主要發(fā)生于腦室系統(tǒng)，尤其是透明隔、第三腦室和側(cè)腦室［2]，也可發(fā)生于腦室系統(tǒng)以外［2]。腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤已作為一種新的獨(dú)立疾病于2007年納入WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第4版，屬WHOⅡ級［9]，預(yù)后較好［4]。腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤好發(fā)于兒童和青壯年，中位發(fā)病年齡為 34 歲［2]，無明顯性別差異［10]，亦有文獻(xiàn)報(bào)道男性稍多發(fā)［9]，還可發(fā)生于大腦半球、丘腦、小腦、腦橋、杏仁核、松果體、下丘腦［11]、視網(wǎng)膜和脊髓等部位［2]，發(fā)生于鞍區(qū)和鞍上者極為少見。

結(jié)合文獻(xiàn)，分析并總結(jié)所報(bào)道的6例鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤患者的臨床特點(diǎn)（表1），其中視力下降是其共同特點(diǎn)［1?6]，本文患者即表現(xiàn)為視力下降。其中1例還出現(xiàn)間歇性頭痛［3]，與本文患者相似。除以上臨床癥狀外，發(fā)生于鞍區(qū)和鞍上的腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤無其他陽性體征，內(nèi)分泌功能測定除個(gè)別患者催乳素（PRL）輕度升高、雌激素輕度下降外，余下丘腦?垂體激素均于正常值范圍［1?6]。本文患者黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、生長激素（GH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）等均于正常值范圍。

腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤在MRI上表現(xiàn)為界限清晰、囊性或不均勻的實(shí)性腫物，累及大腦半球白質(zhì)或灰質(zhì)［5]，伴或不伴鈣化，可見瘤周水腫，偶可見瘤內(nèi)出血［2，12]，T1WI呈等或稍低信號，T2WI呈等信號，增強(qiáng)掃描病灶呈或不呈強(qiáng)化征象［1?2]。Yi等［13]對 10例存在IDH1基因突變的腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤患者進(jìn)行MRI研究，腫瘤組織可見囊性變和鈣化，但幾乎未見瘤周水腫和瘤內(nèi)出血。結(jié)合文獻(xiàn)，對包括本文患者在內(nèi)的7例鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤患者的影像學(xué)資料進(jìn)行分析和總結(jié)，頭部CT可見鞍區(qū)和鞍上呈等或稍高密度影，伴或不伴鈣化；MRI表現(xiàn)為T1WI呈低或等信號，T2WI呈低、等或高信號，增強(qiáng)掃描病灶可見強(qiáng)化征象。

圖2 光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE染色 2a 腫瘤組織呈彌漫浸潤性生長，由較一致的呈片狀排列的中等大小腫瘤細(xì)胞組成 ×200 2b 腫瘤細(xì)胞胞核呈規(guī)則圓形，染色質(zhì)呈“椒鹽“樣，可見典型神經(jīng)氈 ×400 圖3 光學(xué)顯微鏡觀察所見 免疫組織化學(xué)染色（EnVision二步法） ×400 3a 腫瘤細(xì)胞胞核NeuN呈彌漫性強(qiáng)陽性 3b 腫瘤細(xì)胞胞核和胞質(zhì)CR呈強(qiáng)陽性 3c 腫瘤細(xì)胞胞核TTF?1呈中等至強(qiáng)陽性 3d 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)Syn呈陽性Figure 2 Optical microscopy findings HE staining The tumor was composed of uniform,middle?sized cells with diffuse and invasive growth pattern(Panel 2a). × 200 The cells had round to oval nuclei with salt?and?pepper chromatin.Typical neuropil can be seen(Panel 2b). ×400 Figure 3 Optical microscopy findings Immunohistochemical staining(EnVision) ×400 The tumor cells was diffusely positive for NeuN in nuclei(Panel 3a).The tumor cells were strongly positive for CR in nuclei and cytoplasm(Panel 3b).The tumor cells were moderately to strongly positive for TTF?1 in nuclei(Panel 3c).The tumor cells were positive for Syn in cytoplasm(Panel 3d).

鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤的組織學(xué)形態(tài)特征與中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤相似，表現(xiàn)為形態(tài)一致的圓形細(xì)胞［9]，胞質(zhì)少至中等，胞核形態(tài)規(guī)則，呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)呈“椒鹽”樣［2，14]，核分裂象罕見或未見［9]，背景中可見纖細(xì)的神經(jīng)氈樣物質(zhì)［6，14]，薄壁毛細(xì)血管呈“樹枝”狀［2]。非典型腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤的組織學(xué)形態(tài)特征為Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)＞2%或＞3%［15?16]，伴或不伴非典型組織學(xué)形態(tài)特征，如灶性壞死、血管增生和分裂活性增加，具有較強(qiáng)的侵襲性，預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率較高［9，14]。但非典型腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤未被2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類收錄［9]。免疫組織化學(xué)染色對腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤的診斷與鑒別診斷極為重要。有50%～60%的腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤患者可有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞分化，與中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤有所不同［14]。神經(jīng)元標(biāo)志物Syn、CgA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、CD56、NeuN和NF呈陽性，而GFAP、Olig?2、S?100、巢蛋白（Nes）、EMA和下丘腦?垂體激素呈陰性［1?6]，P53亦呈陰性。腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤的分子遺傳學(xué)特征為無1p/19q?共缺失，O6?甲基鳥嘌呤?DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動子甲基化和表皮生長因子受體（EGFR）基因擴(kuò)增頻率低［2]。亦有研究顯示，部分腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤存在1p/19q?共缺失［17]。本文患者免疫組織化學(xué)染色結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似，但胞核彌漫性強(qiáng)陽性表達(dá)TTF?1，尚未見諸報(bào)道。Kristensen等［18]對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤TTF?1免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)僅少部分腫瘤中呈陽性表達(dá)，3例中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤患者中1例彌漫性中度表達(dá)TTF?1。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，TTF?1表達(dá)局限于端腦和間腦區(qū)域細(xì)胞，包括下丘腦神經(jīng)元、第三腦室室管膜細(xì)胞、伸長細(xì)胞和垂體后葉膠質(zhì)細(xì)胞［18]，但不表達(dá)于不成熟的大腦皮質(zhì)或側(cè)腦室［19]。腦組織中TTF?1分子靶點(diǎn)作用是上調(diào)中間絲巢蛋白、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤特化、中間神經(jīng)元遷移、GH和PRL轉(zhuǎn)錄、脈絡(luò)叢水通道蛋白1（AQP1）合成的基因表達(dá)［18]，但中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤表達(dá)TTF?1的機(jī)制尚待進(jìn)一步闡述。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道和本文鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤患者的臨床病理學(xué)特征Table 1. Clinicopathological features of sellar/suprasellar extraventricular neurocytoma reported in literatures and this case

鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤應(yīng)注意與以下腫瘤相鑒別。（1）垂體腺瘤：鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤在影像學(xué)上常誤診為垂體腺瘤，但免疫組織化學(xué)染色LH、FSH、GH、PRL、ACTH和TSH呈陰性可以排除診斷。（2）少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤：腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤均具有圓形一致的胞核和透亮胞質(zhì)，但神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分化提示腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤［14]，且少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤更具侵襲性，常呈浸潤性生長，Syn呈陰性［20]，雖有時(shí)可呈陽性，但程度低于腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤［14]。IDH基因突變和1p/19q?共缺失最具鑒別診斷價(jià)值。（3）透明細(xì)胞型室管膜瘤：組織學(xué)形態(tài)可見血管周圍假“菊形團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)，GFAP和EMA呈陽性［21]。其他鑒別診斷還包括胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT）和松果體瘤等［1]。

手術(shù)全切除腫瘤是腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤的首選治療方法［22]，預(yù)后較好［10]。由于發(fā)生于鞍區(qū)和鞍上的腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤多侵犯蝶竇和海綿竇，并常壓迫視神經(jīng)、緊鄰或包裹頸內(nèi)動脈，故全切除較為困難，常采用次全切除［1，3?6]。對于次全切除的鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤，術(shù)后輔助放射治療可以提高疾病控制率和患者生存率［2]。Peng等［2]對次全切除的腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤患者術(shù)后輔以藥物化療并取得顯著治療效果。然而目前藥物化療在該腫瘤治療中的經(jīng)驗(yàn)仍不足，尚待更多臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)加以證實(shí)。本文患者手術(shù)全切除腫瘤，術(shù)后未輔以放射治療和藥物化療，術(shù)后共隨訪14個(gè)月，未見腫瘤復(fù)發(fā)。

綜上所述，鞍區(qū)和鞍上腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤是臨床極罕見腫瘤，臨床主要表現(xiàn)為視力減退和頭痛，組織學(xué)形態(tài)特征為彌漫性生長且形態(tài)較一致的細(xì)胞，胞核圓形或卵圓形，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，常有特征性神經(jīng)氈背景，腫瘤內(nèi)血管為薄壁毛細(xì)血管，核分裂象罕見，與垂體腺瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、透明細(xì)胞型室管膜瘤等有相似之處，應(yīng)注意鑒別診斷。手術(shù)全切除腫瘤為首選治療方法，預(yù)后較好，次全切除者可術(shù)后輔以放射治療并長期隨訪。

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