嬰幼兒“退黃疸神藥”被叫停背后

茵梔黃的尷尬遭遇，折射的正是中藥安全性之困。頻發(fā)的不良反應(yīng)，讓中藥注射液成了“話題劑型”。

中藥注射液，“百分之八九十都沒有做過符合現(xiàn)行法規(guī)要求的藥理、臨床、安全性評(píng)價(jià)研究?！?/p>

2009年，原國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)全國(guó)“中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)”的專項(xiàng)行動(dòng)，“這是‘補(bǔ)課式甚至‘還債式的研究?！?/p>

南方周末記者 馬肅平

談“茵梔黃”色變。

“這個(gè)藥對(duì)我們來說就像噩夢(mèng)，我不愿再回憶，請(qǐng)你理解?！蹦戏街苣┯浾邤?shù)日來多次聯(lián)系凌昊（化名），幾乎都遭拒絕。

九個(gè)多月過去了，茵梔黃、黃疸、溶血、死亡，這些詞在凌昊面前還是需要盡量避免。作為茵梔黃受害者小楠（化名）的父親，2016年9月7日，他剛剛以原告的身份參加完庭審，身心俱疲。不過，法院并沒有當(dāng)庭宣判結(jié)果。

就在此前一周，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱食藥監(jiān)總局）正式發(fā)布了修改茵梔黃注射液說明書的公告。公告要求所有茵梔黃注射液生產(chǎn)企業(yè)，增加“本品不良反應(yīng)包括過敏性休克”等警示語(yǔ)，并對(duì)“不良反應(yīng)”“禁忌”和“注意事項(xiàng)”進(jìn)行修訂。值得注意的是，在禁忌證部分，第一次明確了“新生兒、嬰幼兒禁用”。

雖然僅涉及注射液一種劑型，但凌昊相信，“這個(gè)遲來的公告，是用命換來的”。按照他的說法，2016年1月，兒子小楠在服用茵梔黃顆粒劑后發(fā)生溶血，因病情發(fā)展太快，搶救無效，最終離開了人世。

母嬰論壇里，無數(shù)新晉爸媽的心被公告牽動(dòng)。

而在微博上，知名兒科網(wǎng)紅醫(yī)生張思萊的一篇文章《請(qǐng)不要使用茵梔黃口服液給新生兒或小嬰兒退黃》，更是讓家長(zhǎng)的擔(dān)憂達(dá)到頂峰——在很多醫(yī)院，使用茵梔黃退黃疸早已成為“標(biāo)配”，注射液被“打入冷宮”，口服液和顆粒劑還能使用嗎？

“退黃神藥”出事了

2016年1月1日，小楠出生。初為人父的凌昊發(fā)現(xiàn)，孩子的皮膚微微發(fā)黃。

“十個(gè)寶寶八個(gè)黃”。在中國(guó)每年1700萬新生兒中，黃疸發(fā)生率高達(dá)60%－80%。由于膽紅素代謝異常，引起血液中膽紅素水平升高，新生兒常常會(huì)出現(xiàn)皮膚、黏膜和鞏膜黃染為特征的病癥。

5天后，凌昊帶著小楠再次到醫(yī)院檢測(cè)黃疸。事后的醫(yī)療鑒定報(bào)告顯示，“患兒一般狀況好，生命體征平穩(wěn)?！笨紤]到小楠的皮測(cè)膽紅素較高，醫(yī)生開具了茵梔黃顆粒劑，并要求其在3-4天后進(jìn)行復(fù)查。

凌昊沒料到，這成了命運(yùn)轉(zhuǎn)折的3天。小楠后來被確診為“蠶豆病”，一種遺傳性紅細(xì)胞酶缺陷疾病。

“茵梔黃口服液中含有金銀花提取物，可誘發(fā)蠶豆病患兒發(fā)病?！痹本┲嗅t(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科主任張思萊表示。這也代表了相當(dāng)一部分醫(yī)生的觀點(diǎn)：使用茵梔黃容易觸發(fā)溶血，加重黃疸病情。

“蠶豆病”以廣東、海南、廣西、云南等南方省份為高發(fā)區(qū)，北方地區(qū)較為少見。在國(guó)內(nèi)，這種疾病尚未被列入常規(guī)產(chǎn)前篩查和新生兒疾病篩查項(xiàng)目中。

小楠就診的這家北京地區(qū)醫(yī)院也不例外。開具茵梔黃顆粒前，醫(yī)生并沒有對(duì)小楠進(jìn)行血液篩查，更沒有采取相關(guān)的干預(yù)措施，預(yù)防高膽紅素血癥。最終的悲劇，此時(shí)就埋下了伏筆。

通過查看藥品說明書，凌昊發(fā)現(xiàn)，茵梔黃顆粒劑的不良反應(yīng)“尚不明確”，“禁忌”一項(xiàng)也一筆帶過——“對(duì)本品過敏者禁用”。

“茵梔黃顆粒在臨床上已廣泛應(yīng)用于新生兒黃疸治療，提供的說明書中沒有明確的禁忌證。因此，目前尚無充分依據(jù)說明茵梔黃可誘發(fā)溶血反應(yīng)。”醫(yī)療鑒定專家團(tuán)的結(jié)論，讓凌昊有些難以接受。

再次到醫(yī)院就診，已是出生后的第8天。此時(shí)，溶血性黃疸還在加重，必須換血治療。小楠被轉(zhuǎn)往北醫(yī)三院搶救，但最終宣告不治。

醫(yī)療鑒定書中，醫(yī)方認(rèn)為對(duì)患兒診斷準(zhǔn)確，治療、處置并無失當(dāng)之處，“患兒是死于換血并發(fā)癥”。而凌昊則堅(jiān)持認(rèn)為，孩子是在服用茵梔黃顆粒后發(fā)生溶血，搶救無效后離開人世的。

將首診醫(yī)院告上法庭后，凌昊感覺“整個(gè)人都不好了”。資料看得越多，他越覺得害怕——一種研究尚不明確的藥物，竟被貿(mào)然用于剛出生的嬰幼兒，“茵梔黃顆粒究竟是否會(huì)誘發(fā)溶血，難道要用更多蠶豆病患兒的命來?yè)Q取答案嗎?”

口服液不在禁用之列

南方周末記者注意到，食藥監(jiān)總局的公告詳細(xì)列出了茵梔黃注射液對(duì)于全身各系統(tǒng)的不良反應(yīng)情況，包括呼吸困難、過敏性休克等過敏反應(yīng)，高熱、水腫等全身性損害，惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)疾病，還包括溶血反應(yīng)、黃疸加重、腎功能異常等。

根據(jù)修訂要求，茵梔黃注射液說明書應(yīng)增加警示語(yǔ)，標(biāo)明“本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，使用者應(yīng)接受過過敏性休克搶救培訓(xùn)，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，須立即停藥并及時(shí)救治”。

“茵梔黃注射液在新生兒、嬰幼兒中禁用，可能是發(fā)生了過敏性休克等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。”浙江大學(xué)兒童醫(yī)院院長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組組長(zhǎng)杜立中推測(cè)。

不過，南方周末記者咨詢了全國(guó)多家三甲醫(yī)院，卻得到了一致的回復(fù)：茵梔黃注射液在兒科臨床上早已停用。

“我院從來沒用過茵梔黃注射液，近20年來也沒用過任何中藥注射劑?！倍帕⒅懈嬖V南方周末記者。

劑型是最主要的考量。靜脈注射起效迅速，易于調(diào)節(jié)給藥劑量和速度，可恒定維持治療所需的藥物濃度。如能合理使用，臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。但中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大，將直接影響其質(zhì)量的穩(wěn)定性和安全性。

“直接注入靜脈，很可能產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。既然有安全的治療方式，為何要冒如此大的風(fēng)險(xiǎn)？”上海某兒科?？漆t(yī)院的藥劑科主任說。

食藥監(jiān)總局藥品評(píng)價(jià)中心曾統(tǒng)計(jì)和分析了938例茵梔黃注射液的不良反應(yīng)報(bào)告表，其中過敏性休克8例，呼吸系統(tǒng)損害13例，出現(xiàn)發(fā)熱和腹瀉癥狀的新生兒分別高達(dá)12.9%和35.48%。

2008年10月，4名新生兒在使用了山西太行藥業(yè)的茵梔黃注射液后，其中1名出生僅9天的嬰兒死亡。原衛(wèi)生部緊急召開電話會(huì)議，要求各地立即停用該批號(hào)的注射液。事后查明，這是一起因基層醫(yī)生超劑量使用而釀成的悲劇。

“總局為什么強(qiáng)調(diào)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，就是這個(gè)道理。”中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究員周超凡說，“現(xiàn)在的問題是，有搶救條件的三甲醫(yī)院不用，沒有搶救條件的基層醫(yī)院卻大量使用。”

中國(guó)中藥協(xié)會(huì)“兒童中成藥研究課題組”的統(tǒng)計(jì)顯示，每年有近100萬兒童使用茵梔黃口服液治療黃疸。繼注射液之后，口服液和顆粒劑是否也應(yīng)該禁用？

2016年5月，知名兒科醫(yī)生張思萊發(fā)文，不建議使用茵梔黃口服液給新生兒退黃。“口服液退黃療效缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，藥物不良反應(yīng)和禁忌不明確，還可能影響新生兒的消化道功能，導(dǎo)致腸道微生態(tài)平衡失調(diào)?！边@一觀點(diǎn)獲得多名醫(yī)生認(rèn)同，原深圳市兒童醫(yī)院小兒外科副主任醫(yī)師裴洪崗、原廣州市婦女兒童醫(yī)療中心主治醫(yī)師歐茜等人紛紛轉(zhuǎn)發(fā)支持。

“寶寶喝了茵梔黃口服液，出現(xiàn)綠色腹瀉，一連拉了好幾天，屁股都拉破了?！倍辔恍聥寢屧趶埶既R的文章下留言，很是心疼，表示要“棄藥”的家長(zhǎng)也不在少數(shù)。

不過在一些醫(yī)生看來，這恰恰是療效所在——茵梔黃出自張仲景《金匱要略》中的“茵陳蒿湯”，口服液保留了原方中的茵陳、梔子，將大黃替換為金銀花，而這幾味藥全部屬于寒涼藥?！靶律鷥悍幒髸?huì)出現(xiàn)大便增多、腹瀉等情況，這是藥物正常的藥理作用，是促進(jìn)腸道中的膽紅素排泄，降低體內(nèi)膽紅素濃度?！睆V州市第一人民醫(yī)院新生兒科主任張又祥認(rèn)為。

在臨床一線工作了五十多年的中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院兒科教授魏克倫，同樣不贊成將茵梔黃制劑“一棍子打死”。茵梔黃口服液經(jīng)腸道吸收，應(yīng)用于新生兒黃疸多年，“不區(qū)分劑型，一并而論，與國(guó)家扶持中醫(yī)藥政策相違背，我不提倡”。

爭(zhēng)議折射兒童用藥之困

在丁香園論壇等醫(yī)生社區(qū)，關(guān)于茵梔黃的討論迅速升級(jí)為中西醫(yī)之爭(zhēng)。在微信公眾平臺(tái)上，甚至有人威脅張思萊，趕緊刪除文章，并聲稱“要采用法律手段維權(quán)”。

“原以為修訂注射液說明書對(duì)公司是個(gè)商機(jī)，沒想到，反倒讓我們背了口大黑鍋?！边@兩周，魯南厚普制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱魯南厚普）的電話幾乎快被家長(zhǎng)“打爆”。面對(duì)南方周末記者，公司負(fù)責(zé)用藥咨詢的工作人員連聲“喊冤”。

魯南厚普是食藥監(jiān)總局官網(wǎng)上顯示的唯一一家茵梔黃顆粒劑生產(chǎn)企業(yè)。2004年，茵梔黃顆粒劑正式上市，目前的年銷售額約為3億-4億元。

為了消除家長(zhǎng)們的顧慮，公司收集和分析了從上世紀(jì)80年代至今大量有關(guān)茵梔黃的文獻(xiàn)，87%的不良反應(yīng)都源自注射劑，“上市十多年，我們只接到極少數(shù)患兒輕微腹瀉的不良反應(yīng)，顆粒劑一直用得好好的”。

不過，前述魯南厚普制藥的負(fù)責(zé)人坦言，顆粒劑在上市之前，并未專門針對(duì)小兒退黃疸做過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)?！白屝律鷥簠⑴c藥品的臨床試驗(yàn)，難度很大，還涉及倫理問題，容易被家長(zhǎng)誤會(huì)為‘拿孩子當(dāng)小白鼠，有多少家長(zhǎng)可以接受？”

河北神威藥業(yè)副總裁陳鐘對(duì)此深有體會(huì)。作為國(guó)內(nèi)最大的中藥生產(chǎn)企業(yè)之一，神威藥業(yè)在所有中藥注射液說明書上都標(biāo)明“新生兒、嬰幼兒禁用”，包括從1995年起上市的茵梔黃注射液。

“茵梔黃制劑擁有上億元規(guī)模的市場(chǎng)，很多人都替我們惋惜。”陳鐘說，一般藥品研發(fā)后，需先在動(dòng)物身上做試驗(yàn)，隨后再在臨床上做人體試驗(yàn)，“兒童試藥這塊很脆弱，誰(shuí)也不敢碰，你怎么去選擇試藥對(duì)象？”

嬰幼兒的各器官正處于發(fā)育過程中，抵抗力遠(yuǎn)不及成人。在成人用藥研究的基礎(chǔ)上，單純按體重推算兒童用量，風(fēng)險(xiǎn)很大?！斑@塊市場(chǎng)再大，我們也寧可放棄?！?/p>

在兒童用藥普遍較少的當(dāng)下，通常采取的方法是：在成人用藥中不斷補(bǔ)充兒童的用藥規(guī)范，正如同此次，食藥監(jiān)總局要求茵梔黃注射劑生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)注，“目前尚無兒童應(yīng)用本品的系統(tǒng)研究資料，不建議兒童使用”。

2010年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)新生兒學(xué)組牽頭，全國(guó)16家大型三甲醫(yī)院共同參與了一項(xiàng)茵梔黃口服液的臨床研究。這項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)：茵梔黃口服液聯(lián)合光療，效果優(yōu)于單純光療，退黃更快。

“至少在這一千多例的臨床觀察中，我們并沒有發(fā)現(xiàn)茵梔黃口服液有明顯的副作用。”該項(xiàng)研究的通訊作者杜立中說。但他同時(shí)亦表示，更加龐大的樣本量，或許能更準(zhǔn)確地反映出藥物是否有其他少見的不良反應(yīng)。

不過，這項(xiàng)研究結(jié)論，尚未體現(xiàn)在2014年發(fā)布的《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)》中。該專家共識(shí)明確指出：光療是治療黃疸最常用的、最安全有效的方法。

“共識(shí)應(yīng)基于最佳臨床證據(jù)，這是我一貫堅(jiān)持的原則?！痹搶＜夜沧R(shí)的通訊作者杜立中說，茵梔黃口服制劑尚沒有經(jīng)過多個(gè)大樣本的隨機(jī)、雙盲（一種研究方法，研究對(duì)象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，以避免主觀因素）、對(duì)照等研究，也缺乏高質(zhì)量研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，“沒有獲得較強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前，專家組不會(huì)輕易將其納入共識(shí)”。

包括杜立中在內(nèi)的多位兒科醫(yī)生均表示，大多數(shù)新生兒黃疸的膽紅素處于“生理性黃疸”水平，會(huì)自然消退，不需要治療，家長(zhǎng)也不必過于擔(dān)心；黃疸值接近“生理性黃疸”的上限時(shí)，應(yīng)密切隨訪觀察。對(duì)于黃疸值達(dá)到“病理性黃疸”診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行治療干預(yù)。目前，光療是常用和最佳的選擇。

上市后再評(píng)價(jià)的“中藥注射液”

爭(zhēng)議，質(zhì)疑，茵梔黃制劑的尷尬遭遇，折射出的正是中藥安全性之困。

“中藥基礎(chǔ)研究薄弱，百分之八九十都沒有做過符合現(xiàn)行法規(guī)要求的藥理、臨床、安全性評(píng)價(jià)研究?！敝袊?guó)中藥協(xié)會(huì)藥物研究評(píng)價(jià)中心辦公室主任李磊說。

這是特定歷史發(fā)展階段的必然產(chǎn)物。以中藥注射液為例，20世紀(jì)40年代，柴胡注射液作為首例中藥注射液開始用于臨床。缺醫(yī)少藥的特殊年代，造就了中藥注射液生產(chǎn)的“大躍進(jìn)”。到20世紀(jì)70年代，中藥注射液的品種一度超過1000種。

但在1985年藥品管理法實(shí)施之前，中藥注射液審批門檻不高，幾乎不需要開展嚴(yán)格的臨床和非臨床研究，即可獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)。本該“邊發(fā)展、邊研究、邊提高”的行業(yè)整頓發(fā)展工作，沒有得到應(yīng)有的重視，為中藥注射液?jiǎn)栴}的集中爆發(fā)，埋下了安全隱患。

截至2006年6月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共接到魚腥草注射液不良反應(yīng)報(bào)告5488例，死亡44人，原國(guó)家藥監(jiān)局由此正式叫停魚腥草等7種注射液；2008年10月，刺五加注射劑、茵梔黃注射劑等也先后造成各地多個(gè)死亡案例。

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