關(guān)注老年人合理用藥

丁玎　莫莉

?

·專題論壇·

關(guān)注老年人合理用藥

丁玎莫莉

莫莉　副教授

世界人口正在快速老齡化,在發(fā)達(dá)國家,老齡人口每年平均以1.9%的速度遞增,預(yù)計(jì)到2050年將從目前的2.64億增長到4.16億。發(fā)展中國家的老齡人口年增長速度則超過3%,預(yù)計(jì)到2050年將從目前的4.75億增長到16億。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì),到2050年中國老年人比例將超越美國,而且老齡化速度將遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如今發(fā)達(dá)國家當(dāng)年的速度。隨著人均壽命的延長,與年齡相關(guān)的老年性疾病和失能患病人數(shù)逐漸增加,老年人通常存在共病和慢病現(xiàn)象,每一種疾病,每一個(gè)問題都需要1種或多種藥物治療。因此,老年人群面臨著多藥共用的問題。另一方面,老年人又是一個(gè)具有與年齡相關(guān)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥物吸收、分布、代謝和排泄)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(藥物對機(jī)體的作用規(guī)律及作用機(jī)制)的特殊群體。但是,大多數(shù)上市前的藥物臨床試驗(yàn)的受試者通常排除了老年人及其多病共存的患者,導(dǎo)致目前所提供的大量藥物治療證據(jù)并不適用于老年患者,許多疾病的循證指南,也未考慮衰老、共病等因素對老年患者用藥的影響。因此,在老年人群中普遍存在不恰當(dāng)用藥(potentially inappropriate medications, PIMs)。基于以上特點(diǎn),老年人合理用藥成為老年醫(yī)學(xué)面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。我們在這里簡要介紹一些老年人PIMS的現(xiàn)狀、老年人PIMs帶來的臨床問題及其相應(yīng)的管理策略。

1　老年人PIMs的流行病學(xué)

多藥共用是指對同一名患者同時(shí)使用了多種藥物治療。目前對于多藥共用的藥物最低種類定義仍存在較大差異,但通常認(rèn)為同時(shí)使用5種及以上藥物即為多藥共用[1]。盡管目前多藥共用通常指的是處方藥,但越來也多的學(xué)者建議也應(yīng)該將非處方藥(OTC)考慮進(jìn)去。

老年人多病共存的特點(diǎn)直接導(dǎo)致了患者多藥共用的結(jié)果。據(jù)統(tǒng)計(jì),平均65歲的老年人通常同時(shí)使用5種處方藥物[2],而藥物處方的高峰在75～84歲年齡組的老年人。歐洲一項(xiàng)調(diào)查顯示，平均年齡81歲的人群中有34%～68%的老年人服用≥6種藥物[3]。在美國,>20%的老年人至少患有5種慢性疾病,包括心臟病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松和老年癡呆[4]。美國的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),34%的醫(yī)療處方是老年患者的,且通常處方的藥物種類≥3種,其中50%老年患者的藥物種類≥5種[5]。

全世界已經(jīng)有許多國家制定了一系列篩查老年人PIMs的標(biāo)準(zhǔn),并根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了大規(guī)模的臨床調(diào)查,發(fā)現(xiàn)老年人潛在的PIMs發(fā)生率為9.8%～46.5%[6-10]。在中國大陸地區(qū),華西醫(yī)院老年科也采用2012年美國老年醫(yī)學(xué)會更新的Beer’s標(biāo)準(zhǔn)對≥65歲住院老年患者進(jìn)行了PIMs的臨床調(diào)查,結(jié)果令人遺憾,53.2%的住院老人存在PIMs[11],且>80歲的老年患者存在更高的PIMs發(fā)生率[12]。

2　PIMs的危害及不良后果

PIMs以及多藥共用帶來的最大問題就是藥物相互作用(drug-drug interactions,DDI)及藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)的發(fā)生率增高,ADR已成為醫(yī)療事故的重要原因之一。所謂ADR是指為了預(yù)防、診斷、治療疾病或改變?nèi)梭w的生理功能,人在正常用法和(或)用量情況下服用藥品所出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的和對機(jī)體有害的反應(yīng)。

老年患者是發(fā)生DDI的高風(fēng)險(xiǎn)人群。隨著年齡的增加,機(jī)體生理功能的變化會直接影響藥物的相互作用。老年人肝臟代謝、腎臟功能、神經(jīng)傳導(dǎo)功能以及骨髓的造血功能都隨著年齡的增加而退化。此外,老年人感覺功能的減退增加了患者誤服藥物的概率。老年患者常?；加卸喾N慢性疾病,需要多藥治療。當(dāng)多藥共用時(shí),DDI導(dǎo)致的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[14-17]。比如,當(dāng)華法林與選擇性或非選擇性非甾體類消炎藥(NSAIDs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、奧美拉唑、降脂藥物、胺碘酮和氟尿嘧啶共用時(shí),其出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[14]。一項(xiàng)加拿大關(guān)于老年患者中藥物相關(guān)毒性的隊(duì)列對照研究發(fā)現(xiàn),在這些老年患者中常服用以下3種藥物中的1種:格列本脲、地高辛或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)[15]。而當(dāng)這些老年患者同時(shí)合用復(fù)方新諾明時(shí),其因低血糖的入院率增加6倍;合用克拉霉素時(shí),因地高辛中毒的入院率增加12倍;合用保鉀利尿劑時(shí),因高鉀血癥的入院率增加20倍。

用藥種類越多,越容易產(chǎn)生藥物間的相互作用,導(dǎo)致ADR的發(fā)生,從而對老年患者產(chǎn)生不利的后果[18]。據(jù)統(tǒng)計(jì),聯(lián)用2種藥物者ADR的發(fā)生率為6%,聯(lián)用5種者為50%,聯(lián)用8種者為100%。2007～2009年美國每年大約有99,628名>65歲的老年患者因ADR急診入院治療,其中2/3的患者是因?yàn)榉枪室庑缘乃幬镞^量。Meta分析發(fā)現(xiàn)老年患者因ADR入院率是年輕成年患者的4倍,大約88%的老年人ADR住院事件是可以避免的[19]。而住院老年人ADR發(fā)生率高達(dá)27.3%,同樣是成年人的4～8倍。此外,在美國家庭醫(yī)生診所中藥物不良事件發(fā)生率達(dá)到27%,長期醫(yī)療照顧中的藥物不良事件達(dá)43%。美國2000/2001 Medical Expenditure Panel Survey表明2000～2001年全美由于PIMs導(dǎo)致的相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)72億美元[4]。英國一項(xiàng)研究納入了3695名患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)15%的患者在住院期間遭受到ADR的傷害,其中1/4的人因此延長了住院時(shí)間。將性別、年齡、住院科室(內(nèi)科、外科)等因素納入多元回歸分析中,僅同時(shí)處方藥的數(shù)量是ADR的預(yù)測因子[20]。瑞典的一項(xiàng)研究則顯示老年患者全因死亡率中有3%的原因來自于藥物因素,而這其中胃腸道出血和腦出血占了發(fā)病率的1/3[21]。我們的研究也發(fā)現(xiàn)與無PIMs的老年患者相比,存在PIMs的老年患者的住院時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用、處方藥物數(shù)量及死亡率均明顯升高[11]。

當(dāng)老年患者發(fā)生由ADR引起的不良癥狀時(shí),這些癥狀很容易被誤認(rèn)為是一種新的疾病,醫(yī)生往往會增加另一種相應(yīng)的藥物對其治療。其結(jié)果是患者可能由于新增加的藥物再次出現(xiàn)新的藥物不良事件。簡言之,是用一種藥物治療另一種藥物的不良反應(yīng),最終形成“藥物處方瀑布鏈”。例如應(yīng)用抗帕金森藥物來治療抗精神病藥物或甲氧氯普胺引起的錐體外系癥狀;而抗帕金森藥物又會引起新的癥狀,包括體位性低血壓和譫妄。還有一些“藥物處方瀑布鏈”并不明顯,特別是一些藥物不良事件并沒有被廣泛認(rèn)識的藥物。比如,膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)常用于控制老年癡呆患者病情，但是這類藥物引起的不良事件可能具有與抗膽堿能藥物相反的作用。一方面,抗膽堿能治療可能引起便秘和尿潴留,而另一方面,膽堿酯酶抑制劑可能引起腹瀉和尿失禁。因此臨床中的“藥物處方瀑布鏈”就表現(xiàn)為:首先使用膽堿酯酶抑制劑治療癡呆引起尿失禁,緊接著又使用抗膽堿能藥物(如奧昔布寧)治療尿失禁?；加新约膊『投嗨幑灿玫睦夏昊颊叻浅Ｈ菀壮霈F(xiàn)“藥物處方瀑布鏈”。一項(xiàng)病例對照研究納入3512名65～99歲的患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn):在接受抗精神病藥物治療的老年患者中,90 d內(nèi)再接受抗帕金森藥物治療的概率是那些未接受抗精神病藥物治療患者的5.4倍(OR=5.4；95%CI：4.8～6.1)[29]。

3　避免老年人PIMs的管理策略

基于前文所述,老年患者具有特殊的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特點(diǎn),以及其是多病共存和多藥共用的特殊群體,自然也就成為了DDI及ADR的主要受害者。作為老年醫(yī)學(xué)最主要的治療手段之一,合理用藥則是避免老年人PIMs的核心概念。因此,發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測并糾正老年患者可能存在的PIMs就顯得日趨重要,并且越來越被老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的醫(yī)生所重視。許多特有的關(guān)于老年人PIMs篩查量表孕育而生,包括Beers標(biāo)準(zhǔn)、STOPP量表、IPET、丹尼斯(Denis)補(bǔ)充列表、梅特(Mette)補(bǔ)充列表等,這些量表在世界許多國家得到了廣泛應(yīng)用,并作為臨床篩查老年人PIMs的重要工具。但甚為遺憾的是,目前尚無系統(tǒng)的符合中國國情的老年人PIMs篩查標(biāo)準(zhǔn)用于臨床。

此外,在合理處方時(shí),我們應(yīng)該基于老年人合理用藥的十大基本原則開具最為合理的處方。這些原則包括:

(1) 受益原則:在給老年患者處方用藥時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊,充分考慮和評估用藥的風(fēng)險(xiǎn)與受益,應(yīng)保證用藥的受益-風(fēng)險(xiǎn)比>1。

(2) 選藥原則:即在用藥前充分明確患者有用藥指征,盡量減少用藥種類,簡化治療方案,避免使用老年人禁忌或慎用的藥物,防止濫用藥物。

(3) 個(gè)體化原則:應(yīng)根據(jù)老年患者自身的特點(diǎn)、衰老的程度、患病情況、治療史等具體情況制定個(gè)體化的給藥方案。

(4) 優(yōu)先治療原則:老年人?；加卸喾N慢性疾病,為避免同時(shí)使用多種藥物,當(dāng)突發(fā)急癥時(shí),應(yīng)當(dāng)確定優(yōu)先治療原則,抓住主要矛盾,將危及生命的問題放在首位處理。

(5) 簡單原則:這就是我們常說的“5種藥物原則”。老年人用藥要少而精,盡量選擇“一箭雙雕”的藥物,用藥種類盡量<5種。

(6) 小劑量原則:老年患者用藥最好從小劑量開始,緩慢加量,以獲得更大的療效和更小的不良反應(yīng)。

(7) 擇時(shí)原則:根據(jù)時(shí)間生物學(xué)和時(shí)間藥理學(xué)的原則,選擇最合適的用藥時(shí)間進(jìn)行治療。

(8) 暫停用藥原則:這是老年醫(yī)學(xué)中最簡單、最有效的干預(yù)措施之一。在給老年患者每次處方新藥或調(diào)整劑量時(shí),應(yīng)常規(guī)回顧患者既往服用的藥物,讓患者帶著所有的藥物,包括處方藥、OTC、維生素和任何草藥或其他類型的補(bǔ)充劑隨訪,詳細(xì)詢問和記錄每種藥物的用途以及怎樣和何時(shí)開始服用這些藥物,為開具新的處方提供信息。當(dāng)沒有繼續(xù)用藥指征或出現(xiàn)可能的ADR時(shí),應(yīng)果斷停藥。

(9) 飲食調(diào)節(jié)原則:非藥物治療仍然是有效的基礎(chǔ)治療手段,應(yīng)予以重視。例如:早期糖尿病可采用飲食療法,輕癥高血壓可通過限鈉、運(yùn)動(dòng)、減肥等治療,老年人便秘可多吃粗纖維食物、加強(qiáng)腹肌鍛煉等,病情可以得到控制而無需用藥。

(10) 人文關(guān)懷原則:關(guān)愛患有慢性疾病的老人,對于有效地發(fā)揮藥物療效至關(guān)重要。據(jù)估計(jì)老年人對藥物治療的不依從或依從性不足可能達(dá)到50%。導(dǎo)致老年人服藥依從性差的原因可能包括藥物種類太多、用藥方案太復(fù)雜、長期慢性治療、藥費(fèi)昂貴、過度關(guān)注PIMs、認(rèn)知功能下降、軀體功能障礙等。這就需要醫(yī)務(wù)人員對老年患者進(jìn)行依從性指導(dǎo),幫助患者認(rèn)識疾病的嚴(yán)重性和用藥的必要性,建立完善的隨訪機(jī)制,針對老年患者容易漏服藥的情況,幫助患者建立藥物日程表和備忘錄,準(zhǔn)備多室隔開的藥丸盒,標(biāo)注清楚1周7天早、中、晚的時(shí)間,將1周的藥物預(yù)先分放好,便于老年人服用,最大程度提高老年患者的用藥依從性。

根據(jù)上述的用藥原則,臨床醫(yī)生在老年患者每次就診或需要調(diào)整藥物治療方案時(shí),應(yīng)該對患者目前使用的藥物或新增藥物進(jìn)行逐個(gè)評估,并對整體用藥方案進(jìn)行評估,充分考慮以下10個(gè)方面的問題(表1)。這個(gè)過程應(yīng)根據(jù)老年患者現(xiàn)有的疾病情況,充分考慮患者的預(yù)期壽命及其治療目標(biāo),最后決定一個(gè)新的處方。例如,如果一名老年患者的預(yù)期壽命已經(jīng)很短了,那我們的治療目標(biāo)就應(yīng)該降低,對于那些需要數(shù)年才能看到效果的預(yù)防性用藥就不應(yīng)該再納入該患者的處方藥中了。這一點(diǎn)在管理進(jìn)展性癡呆患者中已得到充分的認(rèn)識。此外,作為臨終關(guān)懷治療時(shí),一些治療性藥物(如抗生素治療肺炎)并不能提高老年患者的生存質(zhì)量。同時(shí)還應(yīng)檢查患者有無潛在的感染和代謝改變,任何新的主訴或病情變化,包括軀體、認(rèn)知或情感等方面的癥狀,都應(yīng)該考慮是否存在DDI和ADR。

綜上所述,老年人是多病共存與多藥共用的特殊群體,由于目前的藥物指南少有對老年人用藥的明確指導(dǎo)。因此,老年科醫(yī)生給老年人開處方時(shí)應(yīng)該明智而謹(jǐn)慎,遵循老年人合理用藥的十大原則,盡量避免PIMs。在無明確適應(yīng)證、發(fā)現(xiàn)ADR或DDI出現(xiàn)的不良后果時(shí),應(yīng)果斷停藥或采用藥物相互作用少的類似藥物替代,真正做到用藥精準(zhǔn),維護(hù)老年患者的生理功能和生活能力。

表1老年患者的恰當(dāng)處方應(yīng)該考慮的十大問題[30]

1.是否有用藥的指征?2.對于這種疾病,這種藥物是否有效?3.給藥劑量是否正確?4.治療方法是否正確?5.治療方法是否具有可操作性?6.在臨床實(shí)踐中是否有明顯的藥物-藥物之間相互作用?7.在臨床實(shí)踐中是否有明顯的藥物-疾病之間相互作用?8.是否存在不必要的重復(fù)給藥?9.藥物治療療程是否合理?10.和其他有相同治療效果的同類藥物相比,其費(fèi)用是否是最便宜的?

[1]Ferner RE, Aronson JK. Communicating information about drug safety [J]. BMJ, 2006, 333(7559): 143-145.

[2]Gallagher PF, Barry PJ, Ryan C, et al. Inappropriate prescribing in an acutely ill population of elderly patients as determined by Beers’ Criteria [J]. Age Ageing, 2008, 37(1): 96-101.

[3]Fialova D, Topinkova E, Gambassi G, et al. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe [J]. JAMA, 2005, 293(11): 1348-1358.

[4]American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [J]. J Am Geriatr Soc, 2012, 60(4): 616-631.

[5]Tinetti ME, Bogardus ST, Agostini JV. Potential pitfalls of disease-specific guidelines for patients with multiple conditions [J]. N Engl J Med, 2004, 351(27): 2870-2874.

[6]Kaur S, Mitchell G, Vitetta L, et al.Interventions that can reduce inappropriate prescribing in the elderly: a systematic review [J]. Drugs Aging, 2009, 26(12): 1013-1028.

[7]Golden AG, Preston RA, Barnett SD, et al. Inappropriate medication prescribing in homebound older adults [J]. J Am Geriatr Soc, 1999, 47(8): 948-953.

[8]Ryan C, O’Mahony D, Kennedy J, et al. Potentially inappropriate prescribing in older residents in Irish nursing homes [J]. Age Ageing, 2013, 42(1): 116-120.

[9]Zhan C, Sangl J, Bierman AS, et al. Potentially inappropriate medication use in the community-dwelling elderly: findings from the 1996 Medical Expenditure Panel Survey [J]. JAMA, 2001, 286(22): 2823-2829.

[10]Liu CL, Peng LN, Chen YT, et al. Potentially inappropriate prescribing (IP) for elderly medical inpatients in Taiwan: a hospital-based study [J]. Arch Gerontol Geriatr, 2012, 55(1): 148-151.

[11]Mo L, Yang X, He J, et al. Evaluation of potentially inappropriate medications in older inpatients in China [J]. J Am Geriatr Soc, 2014, 62(11): 2216-2218.

[12]Mo L, Ding D, Pu S, et al. Patients aged 80 years or older are encountered more potentially inappropriate medication use [J]. Chin Med J (Engl), 2016, 129(1): 22-27.

[13]Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, et al. Grapefruit juice-drug interactions[J]. Br J Clin Pharmacol, 1998, 46(2): 101-110.

[14]Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions [J]. Arch Intern Med, 2005, 165(10): 1095-1106.

[15]Juurlink DN, Mamdani M, Kopp A, et al. Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity[J]. JAMA, 2003,289(13): 1652-1658.

[16]Juurlink DN, Mamdani MM, Kopp A, et al. Drug-induced lithium toxicity in the elderly: a population-based study [J]. J Am Geriatr Soc, 2004, 52(5): 794-798.

[17]Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, et al. Concurrent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants places elderly persons at high risk for hemorrhagic peptic ulcer disease [J]. Arch Intern Med, 1993, 153(14): 1665-1670.

[18]Kekki M, Samloff IM, Ihamaki T, et al. Age- and sex-related behaviour of gastric acid secretion at the population level [J]. Scand J Gastroenterol, 1982, 17(6): 737-743.

[19]Beijer HJ, de Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies [J]. Pharm World Sci, 2002, 24(2): 46-54.

[20]Hartmann B, Czock D, Keller F. Drug therapy in patients with chronic renal failure [J]. Dtsch Arztebl Int, 2010, 107(37): 647-656.

[21]Wester K, Jonsson AK, Spigset O, et al. Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study [J]. Br J Clin Pharmacol, 2008, 65(4): 573-579.

[22]Gurwitz JH, Field TS, Judge J, et al. The incidence of adverse drug events in two large academic long-term care facilities [J]. Am J Med, 2005, 118(3): 251-258.

[23]Leipzig RM, Cumming RG, Tinetti ME. Drugs and falls in older people: a systematic review and meta-analysis: I. Psychotropic drugs [J]. J Am Geriatr Soc, 1999, 47(1): 30-39.

[24]Ray WA, Griffin MR, Schaffner W, et al. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture [J]. N Engl J Med, 1987, 316(7): 363-369.

[25]Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials [J]. JAMA, 2005, 294(15): 1934-1943.

[26]Gill SS, Bronskill SE, Normand SL, et al. Antipsychotic drug use and mortality in older adults with dementia [J]. Ann Intern Med, 2007, 146(11): 775-786.

[27]Tamblyn R, Abrahamowicz M, du Berger R, et al. A 5-year prospective assessment of the risk associated with individual benzodiazepines and doses in new elderly users [J]. J Am Geriatr Soc, 2005, 53(2): 233-241.

[28]Herings RM, Stricker BH, de Boer A, et al. Benzodiazepines and the risk of falling leading to femur fractures. Dosage more important than elimination half-life [J]. Arch Intern Med, 1995, 155(16): 1801-1807.

[29]Avorn J, Bohn RL, Mogun H, et al. Neuroleptic drug exposure and treatment of parkinsonism in the elderly: a case-control study [J]. Am J Med, 1995, 99(1): 48-54.

[30]Hanlon JT, Schmader KE, Samsa GP, et al. A method for assessing drug therapy appropriateness [J]. J Clin Epidemiol, 1992, 45(10): 1045-1051.

610041四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心

莫莉，Email：molleyhe@hotmail.com

R 453

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.06.001

2016-04-25)