圍手術(shù)期抗病毒治療對(duì)合并乙肝肝硬化的肝細(xì)胞癌射頻消融安全性的影響

何麗平，吳世群，高樹(shù)孟.濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院感染科，河南濮陽(yáng)　45700；濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院普外二科，河南濮陽(yáng)　45700

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圍手術(shù)期抗病毒治療對(duì)合并乙肝肝硬化的肝細(xì)胞癌射頻消融安全性的影響

何麗平1，吳世群1，高樹(shù)孟2
1.濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院感染科，河南濮陽(yáng)457001；2濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院普外二科，河南濮陽(yáng)457001

［摘要］目的評(píng)估抗病毒治療對(duì)合并乙肝肝硬化的肝細(xì)胞癌患者射頻消融圍手術(shù)期安全的影響。方法 回顧性分析2010年1月至2015年11月于我院行射頻消融治療的合并乙肝肝硬化的肝細(xì)胞癌病例，所有患者入院后均給予抗病毒治療。根據(jù)術(shù)前乙肝病毒（Hepatitis B Virus，HBV）DNA是否大于500 copies/ml分為兩組，分別評(píng)估術(shù)前兩組病人的肝功能狀況，HBV DNA載荷與臨床指標(biāo)的相關(guān)性以及抗病毒治療對(duì)術(shù)后肝功能恢復(fù)及并發(fā)癥的影響。結(jié)果術(shù)前HBV DNA載荷與血清ALT、AST水平正相關(guān)。術(shù)后血清轉(zhuǎn)氨酶短暫升高，HBV DNA＞500 copies/mL的患者術(shù)后第1天ALT、AST水平升高明顯，顯著高于HBV DNA≤500 copies/ml的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后兩組血清轉(zhuǎn)氨酶水平逐漸下降，抗病毒治療至術(shù)后第3天，兩組ALT、AST水平無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論圍手術(shù)期抗病毒治療能夠提高合并乙肝肝硬化的HCC患者射頻消融的安全性，保障術(shù)后肝功能恢復(fù)。

［關(guān)鍵詞］慢性乙型肝炎；肝硬化；肝細(xì)胞癌；射頻消融術(shù)；抗病毒治療

肝癌是全球第七大惡性腫瘤，同時(shí)是第三位腫瘤致死因素［1］。肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）為肝癌的主要類型。HCC病因眾多，在包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲國(guó)家，多數(shù)患者與慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染有關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，由于群眾體檢意識(shí)的落后以及經(jīng)濟(jì)條件的限制，多數(shù)CHB患者不能得到及時(shí)救治，因而逐步發(fā)展至肝硬化甚至HCC［2］。目前，肝臟移植、手術(shù)切除以及射頻消融（Radiofrequency Ablation，RFA）是HCC的主要根治性治療手段。對(duì)于合并肝硬化、肝儲(chǔ)備功能低下的患者，RFA具有微創(chuàng)、可重復(fù)等優(yōu)勢(shì)［3］。然而對(duì)于合并慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）、肝硬化的HCC患者，圍手術(shù)期HBV激活給手術(shù)安全造成了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)［4］。本研究旨在通過(guò)回顧分析2010年1月至2015年11月期間于我院行RFA治療的合并CHB、肝硬化的47例HCC病例資料，評(píng)估圍手術(shù)期抗病毒對(duì)RFA圍手術(shù)期安全的影響，為RFA圍手術(shù)期聯(lián)合抗病毒治療提供參考。

1　臨床資料

選擇2010年1月至2015年11月，于我院行RFA治療的HCC病例。納入條件：1、既往有CHB病史，乙肝表面抗原陽(yáng)性，術(shù)前行HBV DNA定量；2、術(shù)前血清學(xué)肝硬化指標(biāo)結(jié)合影像學(xué)形態(tài)學(xué)改變提示肝硬化［5］；3、入院后行經(jīng)皮或經(jīng)腹腔鏡RFA治療，術(shù)中穿刺活檢，病理證實(shí)HCC。滿足以上條件，入院后給予抗病毒治療，因患者依從性差或其它原因用藥不規(guī)律者予以剔除；入院后行肝切除術(shù)，術(shù)中變更手術(shù)方案行RFA者予以剔除。研究共納入47例患者，男性39例，女性8例。根據(jù)入院時(shí)HBV DNA是否大于500 copies/ml，分為兩組。術(shù)前HBV DNA＞500copies/ml的患者26例，男21例，女5例，平均年齡（54.12±9.87）歲；HBV DNA≤500 copies/ml的患者21例，患者21例，男18例，女3例，平均年齡（54.71±14.65）歲，兩組性別、年齡等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。術(shù)前血清肝硬化指標(biāo)及影像學(xué)形態(tài)改變提示均伴有肝硬化。患者術(shù)前臨床指標(biāo)及手術(shù)基本信息見(jiàn)表一。

表1　　患者術(shù)前臨床指標(biāo)與手術(shù)信息

2　方法

2.1肝臟腫瘤射頻消融

采用美國(guó)Radionics公司生產(chǎn)的冷循環(huán)超能射頻腫瘤治療系統(tǒng)（Cool-tip RF system），進(jìn)行冷循環(huán)射頻消融治療。術(shù)前通過(guò)超聲檢查定位，根據(jù)腫瘤的部位、大小選擇不同的射頻方式：對(duì)于深部病灶，行經(jīng)皮肝臟腫瘤射頻消融術(shù)；對(duì)于包膜下病灶，或者經(jīng)皮消融途徑受限，則行腹腔鏡聯(lián)合射頻消融術(shù)。對(duì)于直徑≤2cm的病灶，射頻治療1次，每次12～18分鐘；直徑2～5 cm的病灶，則采用多針重疊的消融策略。

在局部麻醉聯(lián)合靜脈鎮(zhèn)痛或全身麻醉下，采用Bard穿刺活檢針，在超聲引導(dǎo)下行病灶穿刺活檢。采用Cool-tip冷循環(huán)射頻消融電極，在經(jīng)皮超聲或腹腔鏡超聲引導(dǎo)下準(zhǔn)確定位腫瘤并穿刺進(jìn)入病灶中心部位。啟動(dòng)冷循環(huán)射頻消融治療儀，每處病灶消融12～18分鐘。治療結(jié)束后90℃碳化針道。拔出消融電極。

2.2抗病毒治療

對(duì)于所有既往有CHB病史，合并肝硬化的患者，入院后常規(guī)給予抗病毒治療。對(duì)于術(shù)前未行正規(guī)抗病毒治療的患者，自入院當(dāng)天開(kāi)始，每日給予恩替卡韋（江蘇正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為0.5 mg/片）0.5 mg頓服，術(shù)后根據(jù)腸道功能恢復(fù)情況每日給予恩替卡韋0.5 mg管飼或口服。對(duì)于既往口服拉米夫定或阿德福韋酯的患者，如HBV DNA≤500 copies/ml或HBV DNA呈下降趨勢(shì)，則繼續(xù)當(dāng)前抗病毒治療方案。對(duì)于既往口服拉米夫定耐藥，入院時(shí)HBV DNA＞500 copies/ml的患者，更換為恩替卡韋（江蘇正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20100019規(guī)格為0.5 mg/片）每日1 mg頓服抗病毒治療。

2.3臨床療效評(píng)價(jià)

患者術(shù)前通過(guò)血清肝硬化指標(biāo)及影像學(xué)檢查（B超及CT/MRI）明確有無(wú)肝硬化以及腫瘤大小及數(shù)目及部位。入院時(shí)即術(shù)前2至3天檢測(cè)HBV DNA水平，同時(shí)常規(guī)檢測(cè)肝功能、凝血、AFP等指標(biāo)，術(shù)后1天和3天復(fù)查肝功能。術(shù)后同時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能不全、腹腔出血、肝膿腫、膽道損傷、門靜脈栓塞等嚴(yán)重圍手術(shù)期并發(fā)癥。

2.4統(tǒng)計(jì)分析

所有資料以Statistical Product and Service Solutions （SPSS，version 18.0）軟件統(tǒng)計(jì)。通過(guò)Q-Q圖判斷數(shù)據(jù)的分布類型。定量資料符合正態(tài)分布，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以t檢驗(yàn)比較；偏態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)表示，以Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較；定性資料以率表示，以卡方檢驗(yàn)比較。臨床指標(biāo)相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　結(jié)果

3.1術(shù)前HBV DNA與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

對(duì)于HBV DNA＞500 copies/ml的病例，術(shù)前HBV DNA載荷與術(shù)前ALT（P=0.001）、AST（P=0.040）水平呈正相關(guān)，而與腫瘤大小 （P=0.466）、腫瘤數(shù)目 （P= 0.526）、AFP（P=0.630）、血清總膽紅素（P=0.141）、血清白蛋白（P=0.358）、凝血功能（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值比）（P= 0.567）等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

3.2抗病毒治療對(duì)術(shù)后肝功能的影響

術(shù)后血清轉(zhuǎn)氨酶水平較術(shù)前短暫升高。術(shù)前HBV DNA＞500 copies/ml的患者術(shù)后第1天ALT、AST水平較術(shù)前HBV DNA≤500 copies/ml的患者顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后第3天兩組ALT、AST水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。手術(shù)后血清總膽紅素水平輕度升高，白蛋白水平輕度下降，但兩組間總膽紅素與白蛋白水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)圖1。術(shù)后兩組均未出現(xiàn)肝功能不全、腹腔出血、肝膿腫、膽道損傷、門靜脈栓塞等并發(fā)癥。

圖1　射頻消融治療前后肝功能指標(biāo)的變化

4　討論

目前臨床上HBV的抗病毒治療藥物主要包括α干擾素和核苷類似物（Nucleos（t）ide analogues，NAs）兩大類。對(duì)于合并肝硬化的CHB患者，NAs為主要的抗病毒治療方案［6］。在我國(guó)，目前主要使用的NAs抗病毒方案為拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋以及替比夫定等單獨(dú)或聯(lián)合用藥治療［2］。對(duì)于拉米夫定或者替比夫定耐藥的患者，建議加用阿德福韋酯或者直接更換為恩替卡韋抗病毒治療。大量證據(jù)表明，高HBV DNA載荷是HCC行手術(shù)切除、肝移植以及RFA術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素［7-8］。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療能夠減少HCC手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)，延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［9］。有觀點(diǎn)認(rèn)為，手術(shù)包括RFA能夠促進(jìn)慢性乙型肝炎的活動(dòng)，但其機(jī)制尚不清楚，可能與手術(shù)引起的免疫抑制有關(guān)［10］。

我院針對(duì)合并CHB、肝硬化的HCC患者常規(guī)使用恩替卡韋抗病毒治療。本研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期抗病毒治療能夠促進(jìn)RFA術(shù)后肝功能的早期恢復(fù)，避免術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

研究結(jié)果證明，圍手術(shù)期抗病毒治療能夠提高HCC行RFA的圍手術(shù)期安全性。本研究中納入病例數(shù)量有限，可能存在一定局限性。

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［中圖分類號(hào)］R735

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］2096-1782（2016）01-0055-04

［作者簡(jiǎn)介］何麗平（1976.8-），男，漢族，湖北公安人，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：肝病傳染病，郵箱hlpzal@126.com。

收稿日期：（2015-12-17）

The effect of perioperative anti-viral therapy on the safety of radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoma

HE Liping1，WU Shiqun1，GAO Shumeng2
1.Infection department of General Hospital of Puyang oil field2.Department of general surgery，General Hospital of Puyang oil field Puyang Henan 457001

［Abstract］Objective To evaluate the effect of perioperative anti-viral therapy on the safety of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma with concurrent chronic hepatitis B related liver cirrhosis.Methods We retrospectively reviewed patients with hepatocellular carcinoma on the basis of chronic hepatitis B（CHB）related liver cirrhosis who received radiofrequency ablation（RFA）in our center from January 2010.All patients were prescribed anti-viral drugs for CHB infections.Patients were allocated into 2 groups based on whether the Hepatitis B Virus（HBV）DNA load exceeded 500 copies/ ml or not.Pre-operative liver function were compared between the 2 groups.The correlation between HBV DNA load and pre-operative liver function were evaluated.And post-operative liver function and complications were recorded to assess the efficacy of post-operative anti-viral therapy.Results Pre-operative HBV DNA load was positively correlated with ALT and AST levels.A transient elevation of ALT and AST was seen for both groups after RFA therapy.On post-operative day 1，ALT and AST levels increased significantly for patients with HBV DNA＞500 copies/ml，which is higher than another group with statistically significance.On post-operative day 3，both groups showed a decrease in ALT and AST levels，and there were no statistically significant difference between the 2 groups after anti-viral therapy.No major complications were recorded in both groups.Conclusion Perioperative anti-viral therapy were effective in ensuring the safety of the procedure of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma on the basis of chronic hepatitis B related liver cirrhosis.

［Key words］Chronic hepatitis B；Liver cirrhosis；Hepatocellular carcinoma；Radiofrequency ablation；Anti-viral therapy