STAT3的多重調(diào)控方式在腫瘤中的研究進展*

楊毅　袁杰　牛瑞芳

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STAT3的多重調(diào)控方式在腫瘤中的研究進展*

楊毅袁杰牛瑞芳

摘要生理情況下原癌基因信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）的激活受到嚴格的調(diào)控。然而，大量證據(jù)表明，STAT3在許多腫瘤細胞中存在持續(xù)激活，并在腫瘤的起始與進展中發(fā)揮重要作用。目前的研究發(fā)現(xiàn)，活化的STAT3能夠通過多種方式促進腫瘤的進展，如促進腫瘤細胞的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、促進腫瘤干細胞的更新與分化等。STAT3的激活除了受傳統(tǒng)的細胞因子和生長因子信號通路的調(diào)控以外，大量的證據(jù)顯示G-蛋白偶聯(lián)受體、鈣黏素、Toll樣受體、miRNA以及乙?；揎椀纫苍赟TAT3活化過程中發(fā)揮了重要作用。本文主要針對腫瘤細胞中調(diào)控STAT3活化的途徑進行綜述。

關鍵詞STAT3腫瘤信號傳導G蛋白偶聯(lián)受體Toll樣受體磷酸化

作者單位：天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所公共實驗室，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學基金面上項目（編號：81372844）資助

信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）是STAT家族中的一員，該家族是一組可以被不同的細胞因子或者生長因子激活的轉(zhuǎn)錄因子，其成員具有信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄調(diào)控雙重功能，在接受外界信號刺激后激活并進入核內(nèi)影響基因的轉(zhuǎn)錄［1-3］。在這些STAT蛋白中，STAT3由于其與腫瘤的關系密切而最受關注。目前有多項證據(jù)表明激活的STAT3在細胞惡變過程中起關鍵性作用，在人類多種惡性腫瘤如乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、急性淋巴細胞白血病中高表達，其過度表達與腫瘤的增殖、細胞凋亡抑制、侵襲和轉(zhuǎn)移、新血管生成、以及腫瘤干細胞（cancer stem cells， CSCs）的自我更新和分化等密切相關，被認為是一種原癌基因［1-3］。有證據(jù)表明抑制STAT3的活性可能是一個理想的藥物靶點，因此有必要明確調(diào)控STAT3激活的信號通路。除了受傳統(tǒng)的細胞因子和生長因子的調(diào)控以外，目前大量證據(jù)顯示G-蛋白偶聯(lián)受體、鈣黏素、Toll-樣受體（TLRs）、microRNA、蛋白酪氨酸磷酸酶以及乙?；揎椀纫苍赟TAT3活化過程中發(fā)揮了重要作用［1-10］。本文主要針對腫瘤細胞中調(diào)控STAT3活化的途徑進行綜述。

1 STAT3傳統(tǒng)的活化方式

經(jīng)典的STAT3活化方式是細胞接受細胞因子或生長因子刺激，導致受體發(fā)生二聚化，從而激活受體自身的酪氨酸激酶活性或者激活與受體偶聯(lián)的非受體型酪氨酸激酶的活性，繼而磷酸化STAT3第705位酪氨酸，磷酸化后的STAT3形成二聚體然后進入細胞核內(nèi)調(diào)控相關基因的轉(zhuǎn)錄［1-3］。

1.1 細胞因子受體與STAT3的激活

多種細胞因子介導的信號通路能夠?qū)е耂TAT3的激活［2，11-12］。IL-6細胞因子受體家族是STAT3的重要調(diào)控分子，可作為配體與特異性受體結合并導致胞膜上的gp130形成同源二聚體或異源二聚體，然后招募和激活非受體型酪氨酸激酶JAK2，而JAK2則可以磷酸化gp130胞內(nèi)段的酪氨酸殘基，從而被STAT3 的SH2結構域結合，JAK2磷酸化STAT3的第705位酪氨酸導致STAT3激活，激活的STAT3形成二聚體，然后進入核內(nèi)調(diào)控相關基因的轉(zhuǎn)錄。

1.2 生長因子受體與STAT3的激活

多種生長因子（如表皮生長因子EGF）結合其受體以后能夠使受體發(fā)生同源或異源二聚化，激活受體自身胞內(nèi)域的酪氨酸激酶活性，并磷酸化自身的酪氨酸殘基，從而可以被STAT3的SH2結構域識別并結合，繼而活化的受體磷酸化STAT3第705位的酪氨酸殘基導致STAT3激活［1-3］。最常見的受體包括：EGFR、VEGFR、PDGFR及FGFR等［13-14］。此外，受體型酪氨酸激酶也可以通過與其結合的非受體型酪氨酸激酶間接磷酸化STAT3的酪氨酸殘基從而使STAT3激活。已知的非受體型酪氨酸磷酸酶包括JAKs和Src激酶家族（Src family kinase，SFK）等，這兩種激酶都可以誘導STAT3的激活、二聚化以及向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位進而調(diào)控下游靶基因的表達［1-3］。

2 其他調(diào)節(jié)STAT3活性的方式

2.1 G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptors，GPCRs）是位于細胞膜上調(diào)控胞外信號傳導至胞內(nèi)的最主要的蛋白家族之一。GPCR經(jīng)典的信號傳導方式是通過其胞內(nèi)偶聯(lián)的第二信使異源三聚體G蛋白進行信號傳導。然而近年來有研究發(fā)現(xiàn)GPCR也可以通過JAKs或Src家族激酶調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子STAT3的活性，從而促進腫瘤的進展［5，15-17］。1-磷酸鞘氨醇受體1（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR1）是一種GPCR，有研究發(fā)現(xiàn)S1PR1在STAT3陽性的腫瘤細胞中高表達，而有研究發(fā)現(xiàn)S1PR1能夠通過上調(diào)JAK2的活性從而促進STAT3的激活，此外，活化的STAT3作為轉(zhuǎn)錄因子反過來還能夠上調(diào)S1PR1的表達水平，從而形成一個正反饋環(huán)導致STAT3持續(xù)激活，促進腫瘤的進展［16-17］。Prokineticin 2（又稱BV8）的受體也是一種GPCR，其介導的信號通路在血管生成和髓樣細胞來源的白血病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，有研究顯示BV8也可以通過JAK2激活STAT3從而促進腫瘤細胞的增殖［5］。此外，還有證據(jù)顯示血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）等多種G蛋白偶聯(lián)受體都可以通過JAK調(diào)控STAT3的激活［15］。此外，GPCRs還能夠通過上調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放從而間接激活STAT3［2］。

2.2 Rho GTP酶家族

Rho屬于小G蛋白超家族的亞家族成員，該家族蛋白具有GTP酶的活性，主要包括Rho、Rac和CDC42等成員［18］。最近研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶家族中的Rac1 在STAT3的磷酸化中發(fā)揮了重要的作用［19］。Rac1可以通過其效應分子MgcRacGAP與STAT3相互作用，MgcRacGAP的序列在進化中高度保守，能夠通過其富含半胱氨酸的結構域和GAP結構域與STAT3的DNA結合結構域相結合，隨后與IL-6R/gp130復合體相互作用，介導IL-6誘導STAT3的磷酸化［19-21］。此外，Rac1/MgcRacGAP復合物還能夠促進磷酸化的STAT3向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位［22］。近來，有研究發(fā)現(xiàn)細胞密度增加引起的鈣黏蛋白間的銜接也能夠激活STAT3，進一步的研究發(fā)現(xiàn)鈣黏蛋白的這種作用主要通過激活Rac1/Cdc42而實現(xiàn)，活化的Rac1/Cdc42能夠反向激活NF-κB，并促進IL-6的表達，最終導致STAT3的激活［23］，這也是激活STAT3的另外一種方式。

2.3 Toll樣受體

Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）是單次跨膜的蛋白質(zhì)，TLR可以識別來源于微生物的具有保守結構的分子，在非特異性免疫（天然免疫）中發(fā)揮重要作用［24］。最近的研究發(fā)現(xiàn)一些TLRs，如TLR2、TLR4、TLR7和TLR9在JAK-STAT3信號通路激活和腫瘤進展過程中發(fā)揮重要作用［25- 30］。脂多糖（LPS）作為TLR4的重要激活因子，可在人膀胱癌細胞系T24中明顯升高STAT3的磷酸化水平，表明TLR4激活了STAT3信號通路［30］。在炎性相關結腸癌中，腸上皮細胞中TLR4的表達增高誘導STAT3激活，從而促進結腸癌在體內(nèi)的生長［31］。TLR4還能夠通過上調(diào)IL-6的表達從而促進STAT3的活化以及導致淋巴瘤的發(fā)生。除了TLR4，有研究發(fā)現(xiàn)TLR7能夠通過激活STAT3誘導腫瘤抑制基因表達的丟失從而加速胰腺癌的進展［32］。胃癌中TLR2的表達升高與STAT3的活化呈顯著正相關［29］。膠質(zhì)母細胞瘤中TLR9的表達的表達增高與患者生存率下降相關，而且與TLR2激活STAT3主要通過上調(diào)IL-6所不同的是，TLR9能夠直接激活STAT3［28］。最近的研究揭示了TLR9激活STAT3的詳細機制，CpG寡脫氧核苷酸（oligo-deoxy?nucleotides，ODNs）結合TLR9以后，卷曲蛋白4（friz?zled 4，F(xiàn)ZD4）招募并活化JAK2，這樣CpG-TLR9-FZD4信號通路就能夠磷酸化STAT3的酪氨酸殘基而導致其激活［25-26，28］。

2.4 miRNAs

最近的研究表明，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，miRNAs在調(diào)控STAT3信號通路過程中具有重要作用。乳腺癌中，MiR-519d通過抑制STAT3的表達發(fā)揮抑癌作用［33］。作為STAT3的負調(diào)控因子，在肝癌細胞中，miR-20a低表達可解除對STAT3基因的抑制，促進STAT3的表達，增強STAT3的活性，促進細胞增殖。提示，miR-20a可作為癌癥患者中一個潛在的治療靶點和生物標志物［34］。Let-7 miRNA家族成員被廣泛地認為是腫瘤抑制因子。低分化的胰腺導管癌細胞中重新表達let-7可增強細胞因子信號抑制因子3 （SOCS3）的表達。SOCS3抑制JAK2活化STAT3，STAT3及其下游信號分子的磷酸化水平降低，因此抑制了PDAC細胞的生長和轉(zhuǎn)移［35］。Iliopoulos等［36］發(fā)現(xiàn)，Src的活化可引發(fā)NF-κB介導的炎癥反應，直接激活LIN28的轉(zhuǎn)錄，引起let-7的抑制和IL-6的高表達，并伴隨著STAT3的活化。其研究表明，let-7與IL-6-STAT3之間的相互作用在細胞轉(zhuǎn)化過程中形成了一個負反饋環(huán)，首次描述了表觀調(diào)控在炎癥反應與腫瘤發(fā)生中所發(fā)揮的作用。此外，乳腺癌中通過STAT3下調(diào)miR-200和let-7的表達可引起EMT現(xiàn)象，相反STAT3的失活或者miR-200和let-7的重新表達，則引起間葉乳腺癌的MET［37］。

2.5 蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶

蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化是由酪氨酸蛋白激酶催化，是STAT3活化的決定因素。與蛋白激酶相反，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）是一種能夠特異地水解蛋白質(zhì)底物上的酪氨酸磷酸酯鍵，使其脫去磷酸基團［38］。STAT3被PTPs去磷酸化，對其自身的活化強度和動力學調(diào)控也是必不可少的。目前已發(fā)現(xiàn)了多種能夠調(diào)控STAT3活性的磷酸酶。如在結腸癌細胞中，STAT3能夠被PTPRT脫磷酸化［39］；而在膠質(zhì)瘤中PTPRD發(fā)揮著使STAT3脫磷酸化的作用［40］；在食管癌細胞中，PTP1B能夠顯著抑制由瘦素誘導的JAK2活性及STAT3的轉(zhuǎn)錄激活活性［41］。黑色素瘤細胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中觀察到SHP2負調(diào)控STAT3［42-43］。此外，TCPTP（又稱PTPN2）不但能夠使STAT3脫磷酸化，而且激活STAT3的上游激酶EGFR和SFKs也是其底物，相應的，TCPTP在腫瘤細胞中的表達缺失則能夠?qū)е掳┘毎蠸FK和STAT3的活化增高［6］。這些證據(jù)表明磷酸酶能夠通過負調(diào)控STAT3的活性發(fā)揮抑癌的作用。

2.6 PIAS蛋白家族

活化的STAT蛋白抑制因子（protein inhibitor of activated STAT，PIAS）由4個家族成員構成，分別是PIAS1、PIASx（PIAS2）、PIAS3和PIASy（PIAS4）。該蛋白家族最早是用酵母雙雜交的方法以STAT1和STAT3為誘餌蛋白篩選發(fā)現(xiàn)，PIASs蛋白在調(diào)控STAT家族蛋白活性方面發(fā)揮重要作用。目前發(fā)現(xiàn)與STAT3活性關系最密切的是PIAS3。PIAS3能夠通過多種方式影響STAT3的激活，如PIAS3能夠與活化的STAT3相互作用抑制其與DNA的結合，招募轉(zhuǎn)錄因子的輔阻遏因子，促進蛋白的泛素化而降解等從而抑制STAT3介導的基因轉(zhuǎn)錄［44-45］。

2.7 SOCS蛋白家族

細胞因子信號抑制物（suppressor of cytokine sig?naling，SOCS）包括8個成員（CIS和SOCS1-SOCS7），SOCS家族蛋白的結構比較類似，其特征性的結構是位于蛋白質(zhì)中間的SH2區(qū)和C端的SOCS盒區(qū)［7，46］。在這些蛋白中，SOCS1和SOCS3作用最為顯著［46］。目前的研究認為SOCS蛋白通過4種機制負調(diào)控JAKSTAT3信號通路：1）SOCS能夠通過與受體結合從而屏蔽STAT3與細胞因子受體的結合位點，這是因為SOCS與gp130之間的具有很強的結合力；2）SOCS能夠?qū)⑦@些蛋白泛素化繼而靶向至蛋白酶體系統(tǒng)而降解；3）SOCS能夠通過與JAKs結合抑制其激酶活性；4）SOCS能夠?qū)AKs靶向至蛋白酶體系統(tǒng)導致其降解［7，46］。

2.8 表觀遺傳修飾

除了磷酸化的STAT3能夠作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控細胞內(nèi)基因表達變化以外，目前的研究發(fā)現(xiàn)非磷酸化的STAT3也具有弱的轉(zhuǎn)錄因子活性，能夠以單體或者二聚體的方式與GAS應答啟動子原件直接結合從而激活一系列STAT3的靶基因［47-48］，促進腫瘤的形成。非磷酸化STAT3靶定DNA結合的機制是通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結構并結合到DNA序列的AT富集區(qū)［49］。除了磷酸化修飾以外，另外一種表觀遺傳學修飾，即乙酰化修飾也在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。乙酰化的STAT3能夠調(diào)節(jié)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）結合到基因的啟動子上，誘導一些腫瘤抑制基因啟動子發(fā)生甲基化而沉默，這些基因包括ARHI（又稱DIRAS3），蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN6以及細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子CDKN2A等［10，50］。

2.9 絲氨酸磷酸化對STAT3的活性調(diào)節(jié)

除了第705位酪氨酸發(fā)生磷酸化，第727位絲氨酸的磷酸化也能夠?qū)TAT3的激活產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種能夠磷酸化STAT3第727位絲氨酸的蛋白激酶，如MAPKs（包括p38MAPK、ERK和JNK）、PKCδ、mTOR和NLK等。目前關于STAT3的絲氨酸磷酸化在STAT3活化方面的作用還有爭議，有研究認為絲氨酸磷酸化能夠增強STAT3的轉(zhuǎn)錄活性，并促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。如最近一項采用二乙基亞硝胺誘導肝癌發(fā)生的模型研究證實，STAT3的絲氨酸磷酸化出現(xiàn)在肝癌發(fā)生的早期，抑制第727位絲氨酸的磷酸化能夠抑制STAT3在細胞核內(nèi)聚集和細胞的增殖能力［51］。此外，最近的幾項研究也認為STAT3的絲氨酸磷酸化在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮正調(diào)控作用［8，52-53］。但是針對膠質(zhì)瘤的一項研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的絲氨酸磷酸化水平的下降則可以促進膠質(zhì)瘤的發(fā)生，而且與STAT3酪氨酸磷酸化水平升高呈正相關［54］。這些研究數(shù)據(jù)說明STAT3的絲氨酸磷酸化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用還有待進一步的研究。有趣的是最近的幾項研究發(fā)現(xiàn)，線粒體定位的STAT3能夠明顯促進腫瘤的生長，而且主要與STAT3的絲氨酸磷酸化有關［8，52，55］。這提示STAT3的絲氨酸磷酸化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用還可能與STAT3的定位有關。

3 展望

隨著研究的進展，人們認識到目前對STAT3的活化途徑以及在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用有了更深入的認識。STAT3的活性不僅受細胞因子和生長因子信號通路的調(diào)控，腫瘤細胞表達的其他膜受體系統(tǒng)，如GPCRs和TLRs也能夠調(diào)節(jié)STAT3的活化；除了酪氨酸磷酸化修飾以外，絲氨酸磷酸化和乙?；揎椧苍赟TAT3活化過程發(fā)揮重要作用；此外，除了定位于細胞核作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用以外，STAT3還能夠定位于線粒體促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。目前多種實體腫瘤和血液腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了STAT3的過度激活，此外，最近有大量研究發(fā)現(xiàn)，臨床上多種靶向受體型酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）的分子靶向治療耐藥都與腫瘤細胞中STAT3的激活密切相關。這些患者剛開始對分子靶向藥物（如小分子抑制劑和單克隆抗體）的治療很敏感，隨后很快發(fā)生耐藥。機理方面，研究發(fā)現(xiàn)多種RTKs（如EGFR，F(xiàn)GFR 和HER2等）的活性抑制能夠反饋激活STAT3信號通路［56］。因此，這些研究表明，STAT3是一個非常理想的癌癥治療靶點。目前有多個針對STAT3的小分子抑制劑藥物，如STA-21、OPB-51602和pyrimethamine等，已經(jīng)在多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌以及鼻咽癌的治療研究中進入臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗［56］。有研究發(fā)現(xiàn)，在對RTKs靶向治療耐藥的細胞中采用STAT3的小分子抑制劑處理能夠使得細胞重新對RTKs抑制劑變得敏感［57］。這提示聯(lián)合抑制RTKs和STAT3有可能是一個非常理想的癌癥治療方案，將有望減少由于RTKs靶向治療耐藥導致腫瘤治療的失敗。但是到目前為止，尚沒有一種有效的STAT3的靶向抑制劑能提高腫瘤患者生存率。這很有可能是因為STAT3具有多重活化途徑，單一的抑制某一途徑不能徹底抑制STAT3的激活。因此非常有必要對STAT3的活化機制進行深入的了解，尤其是STAT3新的功能或者調(diào)控方式，如其在線粒體中的作用，STAT3的乙酰化修飾、GPCRs和TLRs在STAT3活化中的詳細機制等。相信對STAT3活化機制的深入研究將有助于更好地理解腫瘤的發(fā)病機理以及為發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點提供線索和思路。

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（2016-02-18收稿）

（2016-03-17修回）

（編輯：楊紅欣校對：鄭莉）

Research progress in multiple regulation pathways of STAT3 in cancer

Yi YANG, Jie YUAN, Ruifang NIU
Correspondence to: Ruifang NIU; E-mail:niuruifang@tjmuch.com
Public Laboratory, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81372844)

AbstractThe activation of the proto-oncogene STAT3 is strongly controlled under physiological conditions.However, obtained evidence revealed that STAT3 is persistently activated in cancer cells and contributes to cancer initiation and progression.Studies demonstrated the various functions of activated STAT3 in promoting cancer development and aggravation, including cancer cell proliferation, invasion and metastasis, drug resistance, epithelial-mesenchymal transition, regulation of the tumor microenvironment, and promotion of the self-renewal and differentiation of cancer stem cells.Canonically, STAT3 is regulated by signaling pathways mediated by cytokines and growth factors.Many studies determined that STAT3 was also regulated by G protein-coupled receptors, cadherin engagement, Toll-like receptors, microRNA, and acetylation.We summarized the recent developments in the research on the regulation of STAT3 activation.

Keywords:STAT3, signal transduction, GPCR, TLR, phosphorylation

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.08.181

通信作者：牛瑞芳niuruifang@tjmuch.com

作者簡介

楊毅專業(yè)方向為惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機理研究。

E-mail：yiyang@tmu.edu.cn

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