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    奧沙利鉑耐藥相關(guān)機制研究進展

    2016-07-01 11:25:52石鳳靈袁蘇徐梁容瑞
    現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2016年3期
    關(guān)鍵詞:分子機制奧沙利鉑耐藥

    石鳳靈 袁蘇徐 梁容瑞

    [摘 要] 奧沙利鉑已廣泛用于臨床腫瘤化療,腫瘤細胞內(nèi)固有性或獲得性耐藥是奧沙利鉑治療失敗的主要原因。研究奧沙利鉑耐藥的分子機制對規(guī)避、改善這種現(xiàn)象以及優(yōu)化治療方案非常重要。目前已發(fā)現(xiàn)的奧沙利鉑相關(guān)的腫瘤耐藥機制包括轉(zhuǎn)運、解毒、DNA損傷反應(yīng)以及修復(fù)等,文章綜述銅轉(zhuǎn)運蛋白、膜轉(zhuǎn)運蛋白超家族、ABC轉(zhuǎn)運蛋白、谷胱甘肽系統(tǒng)以及奧沙利鉑誘導(dǎo)-DNA加合物的修復(fù),進一步揭示腫瘤細胞對奧沙利鉑耐藥的分子過程,尋找針對性的逆轉(zhuǎn)耐藥策略。

    [關(guān)鍵詞] 奧沙利鉑;耐藥;分子機制;DNA修復(fù)

    中圖分類號:R730.53 文獻標識碼:A 文章編號:2095-5200(2016)03-001-04

    DOI:10.11876/mimt201603001

    奧沙利鉑(Oxaplatin,OXA)是第3代鉑類藥物,目前用于大腸癌、胃癌和胰腺癌治療,卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等其他癌癥已進入臨床試驗。OXA在2000年開始用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,它不僅提高了客觀緩解率和結(jié)直腸來源轉(zhuǎn)移腫瘤(主要是肝轉(zhuǎn)移)切除率,還延長了總生存期(OS),而順鉑和卡鉑等其他鉑類藥物已被證實治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌無效。OXA聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)治療方案相比5-FU單藥治療方案,客觀緩解率由15%增加至50%[1]。過去十余年,得益于此組合,大腸癌療效得到顯著改善,其中位生存期增加至24個月[1],四分之一患者無病復(fù)發(fā)時間超過10年。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者經(jīng)過OXA化療后成功切除轉(zhuǎn)移灶。然而,腫瘤固有性或獲得性耐藥仍可對抗OXA殺傷效果。因此,闡明OXA耐藥機制并尋找有效針對性逆轉(zhuǎn)耐藥策略具有積極意義。本文將闡述OXA耐藥性分子作用機制,包括其在細胞內(nèi)運輸和解毒、DNA修復(fù)機制改變、表觀遺傳學改變以及細胞死亡機制。

    1 OXA作用機制

    奧沙利鉑(左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑)是鉑類化療藥物家庭中一員。其中央鉑原子被一草酸和 1,2-二氨基環(huán)己烷包圍。這種結(jié)構(gòu)差異使OXA與其他鉑類藥物相比具有不同活性,能夠激活不同細胞損傷識別機制[2]。它是一種靜脈滴注化療藥物,其藥學動力學特點是:初始階段藥物分布所需時間短,藥物排泄主要通過腎臟,一般給藥后48h達到完全清除,此藥主要劑量限制性毒性是末梢神經(jīng)毒性。OXA進入細胞后可以與親核分子(主要是DNA,也有RNA和蛋白質(zhì))結(jié)合。作為一個DNA交聯(lián)劑,OXA可以將DNA作為靶點,鉑原子與DNA鏈上鳥嘌呤(G)共價結(jié)合,形成鏈內(nèi)交鏈、鏈間交鏈,從而干擾DNA復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄。與順鉑相比,OXA結(jié)構(gòu)比較大,所以相同質(zhì)量OXA分子數(shù)比順鉑更少,但是OXA卻可表現(xiàn)出更高細胞毒性,這可能與其特有化學結(jié)構(gòu)相關(guān)。1,2-二氨基環(huán)己烷-鉑配合物存在3種同分異構(gòu)體,這3種同分異構(gòu)體與DNA相互作用方式不同。核苷酸切除修復(fù)(NER)是OXA誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)主要途徑。

    2 OXA出胞入胞及其解毒作用

    通常認為鉑類藥物是通過被動轉(zhuǎn)運進入細胞,但在過去幾年中越來越多證據(jù)表明協(xié)同轉(zhuǎn)運或主動運輸在OXA轉(zhuǎn)運過程中起著重要作用[3]。與OXA耐藥相關(guān)最重要的細胞轉(zhuǎn)運和解毒系統(tǒng)如下。

    2.1 銅轉(zhuǎn)運蛋白

    研究證實銅出胞和入胞轉(zhuǎn)運蛋白在鉑類藥物累積過程中起重要作用[4]。雖然人類銅轉(zhuǎn)運蛋白1(hCTR1)參與細胞對OXA吸收過程,但其抗吸收耐藥作用機理尚不清楚。實驗報道,hCTR1負轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可導(dǎo)致順鉑和卡鉑耐藥,但卻對OXA敏感性無顯著影響。這表明可能其他轉(zhuǎn)運方式參與了細胞對OXA攝取過程,同時也提示OXA擁有不同活性位點。兩種細胞內(nèi)P型ATP酶(ATP7A and ATP7B)參與隔離和排出銅,這兩種酶也被證實在鉑類耐藥中起著重要作用。Howells團隊報道ATP7A和B能夠隔離細胞內(nèi)順鉑、卡鉑和OXA,使其無法與細胞內(nèi)DNA或蛋白等靶點相結(jié)合,從而限制其細胞毒性[5]。但ATP7A酶與鉑類藥物結(jié)合后卻不能進一步將藥物通過細胞膜轉(zhuǎn)運至胞外,這一點與銅轉(zhuǎn)運出細胞過程有明顯區(qū)別。此外,缺乏銅轉(zhuǎn)運蛋白細胞能抵抗順鉑和卡鉑毒性作用,但缺乏轉(zhuǎn)運蛋白細胞對OXA敏感性反而更高。在缺乏銅轉(zhuǎn)運蛋白細胞中OXA暴露后細胞內(nèi)鉑-DNA加合物水平明顯增加,但在順鉑或卡鉑暴露細胞中卻沒有出現(xiàn)同樣現(xiàn)象。近日,同一組文獻報道:Sec61β和Sec61蛋白易位通過ATP7A酶負轉(zhuǎn)錄調(diào)控及其分布影響鉑類藥物毒性,但不影響其他銅轉(zhuǎn)運蛋白如hCTR1,hCTR2,ATP7B或抗氧化劑銅分子伴侶[5]。根據(jù)我們的經(jīng)驗,對OXA獲得性耐藥常常伴隨著對銅交互抵抗和對hCTR1表達負調(diào)控。當親本和OXA獲得性耐藥細胞株接觸到OXA時,只在敏感細胞周圍觀察到了ATP7A酶顯著上調(diào)。雖然在臨床前或體外水平方面存在廣泛參考文獻,但是OXA治療病人中,銅轉(zhuǎn)運蛋白臨床影響數(shù)據(jù)卻非常有限。我們研究了使用OXA一線化療方案大腸癌腫瘤患者ATP7A酶和ATP7B酶的表達水平,發(fā)現(xiàn)低水平ATP7B酶化療效果更好。由于缺乏更大量臨床實驗研究,檢測銅轉(zhuǎn)運蛋白水平很難成為OXA耐藥性標記檢測標準。

    2.2 膜轉(zhuǎn)運蛋白載體超家族

    溶質(zhì)載體(the solute carrier, SLC)轉(zhuǎn)運蛋白在腸、肝、腎生理吸收和/或排泄藥物中發(fā)揮作用。人類SLC22參與不同物質(zhì)解毒作用。其中,有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(organic cation tranporters, OCT)家族參與鉑類藥物運輸,它包括SLC22A1(OCT1),SLC22A2(OCT2)和SLC22A3(OCT3)3類,OCT2表達水平對順鉑和OXA吸收和細胞毒性呈明顯正相關(guān)。穩(wěn)定表達hSLC22A2基因(OCT2)、人類胚胎(HEK)293細胞對OXA比較敏感,在較小程度上對順鉑也敏感[6]。然而,人類卵巢癌研究中僅15%病例發(fā)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)運蛋白陽性表達,并沒有統(tǒng)計學意義。值得注意的是在人類9種大腸癌細胞株中并未檢測到OCT2mRNA表達[6]。因此,雖然在卵巢癌細胞體外實驗中,這種轉(zhuǎn)運蛋白似乎能夠?qū)XA轉(zhuǎn)運至細胞中,但是其在卵巢癌中低表達表明臨床標本與細胞實驗相關(guān)性有限。文獻報道其在人類大腸癌中陽性率50% [7],表明仍需進一步臨床研究驗證其作為腫瘤相關(guān)有效性預(yù)測指標價值。

    2.3 ABC轉(zhuǎn)運蛋白

    目前,超過80%化療藥物主要通過藥物外排轉(zhuǎn)運體ABC家族排出到腫瘤細胞外。ABCC亞科包括多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)參與鉑類藥物耐藥。卵巢癌體外模型證實MRP1和MRP4參與OXA耐藥,這些轉(zhuǎn)運蛋白表達增加和N-連接糖基化改變,增強了對OXA耐藥性[8]。OXA耐藥性與ABCB1(MDR1)表達之間關(guān)系研究結(jié)果沒有顯示出令人信服結(jié)果。雖然Ekblad等在體外實驗中模擬了過表達MDR1使細胞產(chǎn)生對OXA獲得性耐藥,但是與親本系對照組相比,在OXA耐藥細胞中ABCB1轉(zhuǎn)運蛋白功能并沒有明顯增加[9]。Lee等報道,人結(jié)直腸癌細胞株和臨床樣本中這些轉(zhuǎn)運蛋白和OXA敏感性之間沒有相關(guān)性[10]。除了ABC轉(zhuǎn)運蛋白外,在體外和Na/K-ATP酶獨立活性條件下,已發(fā)現(xiàn)Na/K-ATP酶(β1)亞基低表達和OXA耐性藥相關(guān)。細胞主要通過Na/K-ATP酶排取Na,Na不僅使細胞內(nèi)保持離子穩(wěn)態(tài),而且對維持上皮細胞極化狀態(tài)至關(guān)重要。

    3 谷胱甘肽系統(tǒng)

    腫瘤細胞對鉑類藥物耐藥一個重要機制是谷胱甘肽(GSH)介導(dǎo)藥物外排使細胞內(nèi)鉑類藥物含量下降,谷胱甘肽由ABCC載體蛋白質(zhì)家族調(diào)節(jié)。OXA一旦到達細胞質(zhì)就變成水合物,有利于其與含有金屬硫蛋白等含巰基分子如谷胱甘肽等進行反應(yīng)。體外實驗研究谷胱甘肽表達水平及活性與OXA耐藥相關(guān)性時得出了相互矛盾結(jié)果:Arnoud S認為谷胱甘肽活性和鉑細胞毒性不相關(guān)[11];而張等認為高表達谷胱甘肽降低了奧沙利鉑細胞毒性,他們在研究慢性淋巴細胞白血?。–LL)時發(fā)現(xiàn),CLL細胞內(nèi)GSH含量與OXA耐藥呈正相關(guān),而CLL合成GSH主要原料半胱氨酸則來源于骨髓基質(zhì)細胞釋放到腫瘤微環(huán)境中,并被CLL細胞攝取利用[12]。

    谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)催化GSH與有毒性和致癌性親電基團結(jié)合從而保護細胞中大分子免受損傷。GST超家族不同亞型(α,μ,π,θ,Zeta)中,GSTPi直接參與順鉑解毒,GSTπ亞型在結(jié)腸癌和耐藥腫瘤中高表達,GSTπ水平是人體對順鉑固有和獲得性耐藥重要決定因素,但卻缺乏其參與OXA解毒作用證據(jù)。Tozawa等證明在OXA治療非小細胞肺癌移植瘤模型(NSCLC)中GSTπ水平增加,GSTPi升高與順鉑耐藥性有關(guān),對順鉑耐藥胃癌細胞株卻對OXA敏感[13]。但Arnould和Pendyala研究結(jié)果卻提示GST活性和OXA細胞毒性之間缺乏相關(guān)性[11,14]。盡管有爭議,許多雜志還是報道了GSTπ基因變異和OXA化療之間影響。具體來說,已證實該基因多態(tài)性會影響該蛋白與不同細胞毒藥物結(jié)合能力進而影響酶活性,隨之影響腫瘤細胞化療作用。因此,OXA為基礎(chǔ)化療方案用于術(shù)后輔助化療、轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌和胃癌,該Val/Val基因型(降低酶活性)與獲得更好OS相關(guān)[15],雖然也有相反結(jié)果文章發(fā)表[16-17],但目前大多數(shù)研究人員仍然認為GSTπ可能導(dǎo)致OXA耐藥。相反結(jié)果可能與研究設(shè)計差異有關(guān),如有研究在一線化療方案中使用OXA[16],有研究在二線方案中使用OXA[17];其他因素如樣本大小等可能也是導(dǎo)致結(jié)果差異原因,因此需大樣本、多中心、前瞻性臨床試驗來驗證這些數(shù)據(jù)。

    4 OXA-DNA加合物修復(fù)

    DNA加合物形成是鉑類化合物發(fā)揮抗癌活性必不可少的部分。因此,加合物識別和/或修復(fù)分子機制在決定它們抗癌活性方面起著重要作用。錯配修復(fù)系統(tǒng)(MMR)可以完成順鉑-DNA加合物識別及修復(fù),但對OXA-DNA加合物并不起作用。正是由于這個原因,有MMR缺陷腫瘤對順鉑固有耐藥,卻對OXA敏感。結(jié)直腸癌患者常存在MMR系統(tǒng)功能缺失,但OXA針對此類病例仍然有效,順鉑或卡鉑則無效[18]。

    NER系統(tǒng)在體外試驗中被證明能夠修復(fù)順鉑和OXA所誘導(dǎo)DNA損傷。NER一個最重要介質(zhì):切除修復(fù)交叉互補組1(ERCC1)和它的催化伴侶XPF(xeroderma pygmentosum group F,ERCC4)參與OXA耐藥。體外模型實驗證實,內(nèi)源性ERCC1低水平表達或者敲除沉默都使細胞對OXA更為敏感[19]。近期文獻報道,在用OXA治療后ERCC1反應(yīng)性表達上調(diào)依賴于KRAS調(diào)控,KRAS突變細胞不能上調(diào)ERCC1表達導(dǎo)致對藥物敏感性增加[20]。NER系統(tǒng)中其他蛋白質(zhì)如XPF,XPG(xeroderma pygmentosum groupG,ERCC5)亦與OXA耐藥性相關(guān)。因此,在OXA處理細胞中,用siRNA介導(dǎo)這些基因沉默降低了DNA修復(fù)效率,使得其對OXA更敏感[21]。也有報道與此結(jié)論相悖:stordaland等認為ERCC1表達下降與OXA誘導(dǎo)細胞周期阻滯相關(guān),而與耐藥或改變DNA修復(fù)能力無關(guān)[22]。在OXA獲得性耐藥體外模型中,發(fā)現(xiàn)部分細胞能夠上調(diào)XPD(xeroderma pygmentosum group D,ERCC2)和ERCC1基因表達,而相同遺傳背景OXA耐藥細胞株卻未出現(xiàn)上述基因表達上調(diào)。一些臨床研究報道ERCC1基因腫瘤表達水平和OXA治療效果之間具有相關(guān)性[23]。在ERCC1陽性Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中使用OXA,其5年DFS和OS更短[24]。雖然臨床和臨床前數(shù)據(jù)顯示ERCC1表達與OXA治療存在相關(guān)性,但仍需要大樣本和前瞻性研究證實ERCC1基因表達水平與OXA治療相關(guān)性。

    研究證實,包括OXA在內(nèi)鉑類化療藥物能夠誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生,導(dǎo)致氧化性DNA損傷。堿基切除修復(fù)系統(tǒng)(BER)是DNA修復(fù)主要途徑,它負責清除錯配DNA堿基以及修復(fù)單鏈斷裂DNA,改變BER活性將會影響鉑類藥物化療效果。因此,Preston等證實OGG1(羥基鳥嘌呤糖苷酶1)異常表達或與其功能相同的同源基因大腸桿菌甲酰胺基嘧啶糖苷酶(FPG)異常表達,可激活氧(ROS)引發(fā)劑來降低鉑類藥物導(dǎo)致細胞死亡[25]。

    另一個假定OXA耐藥機制是通過DNA聚合酶β,γ,η誘導(dǎo)OXA-DNA加合物。例如,在結(jié)腸癌和胃癌細胞株中,BER DNA聚合酶中Polβ或Polγ過表達和OXA耐藥性呈正相關(guān)[26]。在使用包括OXA在內(nèi)不同鉑類藥物后,觀察到REV1和Polζ能夠促進跨損傷DNA合成及DNA損傷修復(fù)[27]。

    已有研究涉及常見DNA修復(fù)相關(guān)基因變異與OXA耐藥關(guān)系,其中,ERCC1基因118密碼子沉默突變已被廣泛研究,一項回顧性臨床研究結(jié)果顯示OXA對T/T基因型有效,也有文獻報道T等位基因與OXA效果負相關(guān)或者缺少關(guān)聯(lián)性[28]。據(jù)報道,在亞洲非白種人中,T等位基因降低與較差無進展生存期(PFS)和OS相關(guān)[29]。Gao等對這些差異進行解釋,他們認為,C118T本身和表型差異沒有聯(lián)系,這種多態(tài)性可能與其他致病變異或單倍型有關(guān)。例如,NSCLC根治切除患者使用鉑類化療方案,ERCC1基因30非編碼區(qū)(UTR)中(C8092A)SNP可以預(yù)測OS。此外,在歐洲人群中,該C118T SNP與ERCC1內(nèi)一個18kb單倍體缺失及其相鄰基因組區(qū)域相關(guān)。因此,第一點是弄清楚單核苷酸多態(tài)性是否存在連鎖不平衡,第二點是位置8092基因C突變成A后對該基因功能有何影響以及在DNA修復(fù)基因中一些其他基因突變與OXA療效相關(guān)性?,F(xiàn)已證明在X線修復(fù)交叉互補蛋白1(XRCC1)中,一些導(dǎo)致氨基酸改變SNP(Arg-Gln)往往預(yù)示著腫瘤預(yù)后較差[30]。在以鉑類為基礎(chǔ)的腸癌和胃癌化療中,XPDK751G多態(tài)性與預(yù)后相關(guān),與Lys/Lys基因型相比,Gln/Gln基因型患者預(yù)后更差[31]。Kim do將患者隨機分組,接受FOLFOX聯(lián)合方案或者根據(jù)多態(tài)性基因治療方案,F(xiàn)OLFOX化療方案選擇基于基因型XPD-751、GSTP-1-105和XRCC1-399,與非選擇性患者相比,預(yù)選組有較高反應(yīng)率[32]。Cubillo等根據(jù)拓撲異構(gòu)酶I,ERCC1,胸苷酸合成酶,和胸苷磷酸化酶表達情況為74位患者選擇不同化療方案(包括OXA),結(jié)果表明,和已報道標準結(jié)果相比,這些患者并沒有表現(xiàn)出更好預(yù)后[33],但這項研究缺乏對照組,因此,研究者仍需要進行更大量和確鑿試驗。

    參 考 文 獻

    [1] Bendell JC, Bekaii-Saab TS, Cohn AL, et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer initially treated with FOLFOX-bevacizumab or FOLFIRI-bevacizumab :results from ARIES, a bevacizumab observational cohort study [J]. Oncologist, 2012, 17(12):1486-1495.

    [2] Ahmad S. Platinum-DNA interactions and subsequent cellular processes controlling sensitivity to anticancer platinum complexes [J]. Chem Biodivers, 2010, 7(3):543-566.

    [3] Burger H, Loos WJ, Eechoute K, et al. Drug transporters of platinum-based anticancer agents and their clinical significance [J]. Drug Resist Updat, 2011, 14(1):22-34.

    [4] Howell SB, Safaei R, Larson CA, et al. Copper transporters and the cellular pharmacology of the platinum-containing cancer drugs [J]. Mol Pharmacol, 2010, 77(6):887-894.

    [5] Abada PB, Larson CA, Manorek G, et al. Sec61beta controls sensitivity to platinum-containing chemotherapeutic agents through modulation of the copper-transporting ATPase ATP7A [J]. Mol Pharmacol, 2012, 82(3):510-520.

    [6] Burger H, Zoumaro-Djayoon A, Boersma AW, et al. Differential transport of platinum compounds by the human organic cation transporter hOCT2 (hSLC22A2) [J]. Br J Pharma- col, 2010, 159(4):898-908.

    [7] Zhang S, Lovejoy KS, Shima JE, et al. Organic cation transporters are determinants of oxaliplatin cytotoxicity [J]. Cancer Res, 2006, 66(17):8847-857.

    [8] Beretta GL, Benedetti V, Cossa G, et al. Increased levels and defective glycosylation of MRPs in ovarian carcinoma cells resistant to oxaliplatin [J]. Biochem Pharmacol, 2010, 79(8):11-17.

    [9] Ekblad L, Kjellstrom J, Johnsson A. Reduced drug accumulation is more important in acquired resistance against oxaliplatin than against cisplatin in isogenic colon cancer cells [J]. Anticancer Drugs 2010, 21(5):523-531.

    [10] Lee JH, Um JW, Kim SH, et al. Can immunohistochemistry of multidrug-resistant proteins replace the histoculture drug response assay in colorectal adenocarcinomas [J]. Hepatogastroenterology, 2012, 59(116):1075-1078.

    [11] Arnould S, Hennebelle I, Canal P, et al. Cellular determinants of oxaliplatin sensitivity in colon cancer cell lines [J]. Eur J Cancer, 2003, 39(1):112-119.

    [12] Zhang W, Trachootham D, Liu J, et al.Stromal control of cystine metabolismpromotes cancercell survival in chronic lymphocytic leukaemia [J]. Nat Cell Biol, 2012, 14(3):276-286.

    [13] Tozawa K, OshimaT, Kobayashi T, et al.Oxaliplatin intreatment of the cisplatin-resistant MKN45 cell line of gastric cancer [J]. Anticancer Res. 2008, 28(4B):2087-2092.

    [14] Pendyala L, Creaven P J, Perez R, et al. Intracellularglutathione and cytotoxicity of platinum complexes [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1995, 36(4):271-278.

    [15] Huang ZH, Hua D, Du X. Polymorphisms in p53, GSTP1 and XRCC1 predict relapse and survival of gastric cancer patients treated with oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 64(5):1001-1007.

    [16] Le Morvan V, Smith D, Laurand A, et al. Determination of ERCC2 Lys751Gln and GSTP1 Ile105Val gene polymorphisms in colorectal cancer patients:relationships with treatment outcome [J]. Pharmacogenomics, 2007, 8(12):1693-1703.

    [17] Kweekel D M,Gelderblom H,Antonini NF, et al. Glutathione-S-transferase pi (GSTP1) codon 105 polymorphism is not associated with oxaliplatin efficacy or toxicity in advanced colorectal cancer patients [J]. Eur J Cancer, 2009, 45(4):572-578.

    [18] Cassidy J. Review of oxaliplatin:an active platinum agent in colorectal cancer [J]. Int J Clin Pract, 2000, 54(6):399-402.

    [19] Hatch SB, Swift LP, Caporali S, et al. XPF protein levels determine sensitivity of malignant melanoma cells to oxaliplatin chemotherapy:suitability asabiomarker for patients election [J]. Int J Cancer, 2014, 134(6):1495-1503.

    [20] Orlandi A,DiSalvatore M,Bagala C, et al. ERCC1 induction after oxaliplatin exposure may depend on KRAS mutational status in colorectal cancer cell line:in vitro veritas [J]. J Cancer, 2015, 6(1):70-81.

    [21] Graf N, Ang WH, Zhu G,et al. Role of endonucleases XPF and XPG in nucleotide excision repair of platinated DNA and cisplatin / oxaliplatin cytotoxicity. Chembiochem [J] 2011, 12(17):1115-1123.

    [22] Stordal B,Davey R. ERCC1 expression and RAD51 Bactivity correlate with cell cycle response to platinum drug treatment not DNA repair [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 63(4):661-672.

    [23] Uchida K, Danenberg PV, Danenberg KD, et al. Thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrogenase, ERCC1, and thymidine phosphorylase gene expression in primary and metastatic gastrointestinal adenocarcinoma tissue in patients treated on a phase I trial of oxaliplatin and capecitabine [J]. BMC Cancer, 2008, 8:386.

    [24] Li P, Fang YJ, Li F, et al. ERCC1, defective mismatch repair status as predictive biomarkers of survival for stage Ⅲ colon cancer patients receiving oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy [J]. Br J Cancer, 2013, 108(6):1238-1244.

    [25] Preston TJ,Henderson JT,McCallum GP, et al. Base excision repair of reactive oxygen species-initiated 7,8-dihydro-8-oxo-2-deoxyguanosine inhibits the cytotoxicity of platinum anticancer drugs [J]. Mol Cancer Ther, 2009, 8(7):2015-2026.

    [26] Yang J, Parsons J, Nicolay NH, et al. Cells deficient in the base excision repair protein, DNA polymerase beta, are hypersensitive to oxaliplatin chemotherapy [J]. Oncogene, 2010, 29(3):463-468.

    [27] Sharma S, Shah NA, Joiner AM, et al. DNA polymerase zeta is a major determinant of resistance to platinum-based chemotherapeutic agents [J]. Mol Pharmacol, 2012, 81(6):778-787.

    [28] Lu ZM, Luo TH, Nie MM, et al. Influence of ERCC1 and ERCC4 polymorphisms on response to prognosis in gastric cancer treated with FOLFOX-based chemotherapy [J]. Tumour Biol, 2014, 35(4):2941-2948.

    [29] Yin M, Yan J, Martinez-Balibrea E, et al. ERCC1 and ERCC2 polymorphisms predict clinical outcomes of oxali-platin-based chemotherapies in gastric and colorectal cancer:a systemic review and meta-analysis [J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(6):1632-1640.

    [30] Gan Y, Li XR, Chen DJ, et al. Association between polymorphisms of XRCC1 Arg399Gln and XPD Lys751Gln genes and prognosis of colorectal cancer in a Chinese population [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(11):5721-5724.

    [31] Lai JI, Tzeng CH, Chen PM, et al. Very low prevalence of XPD K751Q polymorphism and its association with XPD expression and outcomes of FOLFOX-4 treatment in Asian patients with colorectal carcinoma [J]. Cancer Sci, 2009, 100(7):1261-1266.

    [32] Kim do Y, Paek TY, Oh SY, et al. Pretreatment selection of regimen according to geneticanalysisim proves the efficacy of chemotherapy in the first line treatment of metastatic colorectal cancer [J]. J Surg Oncol, 2014, 109(3):250-254.

    [33] Cubillo A, Rodriguez-Pascual J, Lopez-RiosF, et al. Phase II trialoftarget-guided personalized chemotherapy in first-line metastatic colorectal cancer [J]. Am J Clin Oncol. 2014 (3):24.

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