劉三運,王建明,朱志揚,曲爭艷,率中泰
通痹舒心顆粒對ACS伴焦慮抑郁病人hs-CRP、NT-proBNP及心率變異性的影響
劉三運,王建明,朱志揚,曲爭艷,率中泰
山東省濟寧市中醫(yī)院(山東濟寧 272037),E-mail:jnszyyxnk@163.com
摘要:目的觀察通痹舒心顆粒對急性冠脈綜合征(ACS)伴焦慮抑郁病人高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、N末端B型腦鈉肽原(NT-proBNP)及心率變異性(HRV)的影響。方法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例病人按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組,各45例。兩組均遵照指南予以基礎(chǔ)治療并進行情志干預(yù),治療組在此基礎(chǔ)上加服通痹舒心顆粒,每次1包,每日2次,分早晚2次沖服。兩組病人均連續(xù)干預(yù)治療12周。分別在入院時、第4周、第12周按照漢密頓焦慮量表(HAMA)及漢密頓抑郁量表(HAMD)進行評分,在入院及第12周時分別進行hs-CRP、NT-proBNP及心率變異性測定,觀察其變化情況。結(jié)果治療后4周時,兩組HAMD、HAMA評分與入院時比較有明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),試驗組與對照組治療后HAMD、HAMA評分比較有明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后12周時,兩組hs-CRP、NT-proBNP較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后兩組間hs-CRP、NT-proBNP比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與治療前比較,兩組干預(yù)治療后全程相鄰竇性心搏間期之差的均方根值(RMSSD)、全部相鄰的竇性心搏間期之差大于50 ms的心搏數(shù)占總的竇性心搏間期個數(shù)百分比(PNN50%)及高頻功率(HF)增高,低頻功率(LF)、低頻高頻譜功率比值(LF/HF)下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且治療后試驗組HRV指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論通痹舒心顆粒能降低急性冠脈綜合征伴焦慮抑郁病人HAMD、HAMA評分和hs-CRP、NT-proBNP測定值,改善心率變異性。
關(guān)鍵詞:急性冠脈綜合征;焦慮;抑郁;通痹舒心顆粒;高敏C反應(yīng)蛋白;N末端B型腦鈉肽原;心率變異性
急性冠脈綜合征(ACS)是最常見和病死率最高的一種心血管急癥。研究發(fā)現(xiàn),ACS病人伴有焦慮抑郁的病人日益增多[1]。由于ACS發(fā)生后心血管本身的癥狀更明顯,所以焦慮抑郁所產(chǎn)生的癥狀往往被掩蓋。抑郁和焦慮均顯著影響ACS的預(yù)后,增加ACS后心血管事件的發(fā)生率,是ACS的獨立危險因子。及時抗抑郁干預(yù)治療對ACS病人的預(yù)后有重要作用[2]。雙心醫(yī)學(xué)也被稱之為行為心臟病學(xué),即在治療心血管疾病的同時,關(guān)注病人存在的心理問題,力求雙心健康。本研究旨在觀察通痹舒心顆粒對ACS伴焦慮抑郁病人高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、N末端B型腦鈉肽原(NT-proBNP)及心率變異性的影響,以探討運用通痹舒心顆粒加情志干預(yù)這一雙心診療模式改善病人心理狀況、減少臨床心血管事件的作用機制,豐富雙心診療模式。
1資料與方法
1.1臨床資料2012年6月—2014年2月在我院住院的ACS病人90例,均按中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2012年制定的《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診,并符合2002年版《中藥新藥治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定的胸痹心痛氣虛血瘀證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往無抑郁癥病史,了解并自愿參加研究,簽署知情同意書。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。應(yīng)用漢密頓抑郁量表(HAMD)和漢密頓焦慮量表(HAMA)進行抑郁焦慮評分,HAMD有17項,總分17分為陽性,HAMA有14項,總分14分為陽性,入選病人HAMD評分>17分且HAMA>14分。采用隨機數(shù)字表法將病人分為對照組和試驗組,每組45例。兩組病人在治療觀察過程中均未有脫落、退出病例,在年齡、性別、吸煙史、家族史、高血壓史、糖尿病史、體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TLT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。
表1 兩組病人臨床資料比較
1.2治療方法
1.2.1西醫(yī)基礎(chǔ)治療兩組病人均參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2012年制定的《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[3]進行治療。如無禁忌證,均給予阿司匹林和/或氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/ 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、他汀類調(diào)脂藥、凝血酶抑制劑或低分子肝素等治療;合并高血壓、糖尿病等其他疾病的病人均予以相應(yīng)的藥物治療。入選病人均未行經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)。
1.2.2情志干預(yù)在病人入院后1 d內(nèi)由心身醫(yī)學(xué)科醫(yī)師評估病人的心理狀態(tài),制定相應(yīng)的心理干預(yù)方法。心理干預(yù)的具體執(zhí)行由經(jīng)過培訓(xùn)的心血管病科主治醫(yī)師負責(zé),①認知療法:測其情,順其志,說理開導(dǎo)。根據(jù)病人的病因病機和臨床特征,以及病人發(fā)病前的生活、體質(zhì)、人際關(guān)系等情況,由心血管病學(xué)專業(yè)的副主任醫(yī)師向病人講解ACS的病因、發(fā)病機制、診斷及治療方法、并發(fā)癥和生活上需要注意的事項。傾聽病人對疾病的疑惑并給予專業(yè)解答。針對性地疏導(dǎo)并調(diào)動病人的積極情緒,減少恐懼心理,糾正病人對ACS錯誤的認識。改善病人的依從性,提高病人戰(zhàn)勝疾病的信心。②情志相勝法:“以情治情”或“以情勝情”,有意識地采取某種情感活動去控制調(diào)節(jié)另一種情感刺激所引起的疾病。如指導(dǎo)病人采取合適的放松方法緩解緊張、焦慮、失眠等癥狀,如慢呼吸放松、肌肉放松法、想象放松法、心情放松法、聽舒緩的音樂放松等。③暗示轉(zhuǎn)移:引導(dǎo)病人由悲觀憂郁的精神狀態(tài)向樂觀開朗的精神轉(zhuǎn)移,同時配合穴位按摩并輔以心理暗示。④定志安神:精神使旺則真氣從生,而邪不可干。保持安定樂觀的情緒,合理用腦,并形成良好的生活習(xí)慣,增強體質(zhì),則疾病無從以生。給予專業(yè)的行為和生活方式指導(dǎo),采取合理的運動方式和運動強度,同時請病人家屬積極配合,在病人出院后繼續(xù)堅持生活行為方式的改變。心理干預(yù)的方法、強度、時間及病人心理干預(yù)方法的調(diào)整由心身醫(yī)學(xué)科醫(yī)師全程負責(zé)。
1.2.3通痹舒心顆粒治療試驗組在基礎(chǔ)治療和情志干預(yù)的基礎(chǔ)上加用通痹舒心顆粒(藥物組成為黨參、黃芪、葛根、柴胡、枳實、水蛭、菟絲子、枸杞子、麥冬、黃精、五味子、白芥子、桔梗,由我院制劑室制成顆粒,每包9 g,相當(dāng)于生藥36 g),每次1包,每日2次,分早晚2次沖服。對照組不使用通痹舒心顆粒治療。兩組病人均連續(xù)干預(yù)治療12周,期間不加用其他中藥制劑。出院后,隨訪指導(dǎo)每周不少于1次,包括電話交流、家中探視等。
1.2.4觀察指標(biāo)
1.2.4.1hs-CRP和NT-proBNP檢測采集肘靜脈血3 mL,于乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝試管中混勻,低速(2 500 r/min)離心15 min,收集上清液于EP管中,-80 ℃冰箱保存,待檢。hs-CRP水平采用乳膠免疫透射法(PETIA)測定,血清NT-proBNP水平檢測采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法。
1.2.4.2心率變異性(HRV)測定選用12導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電圖檢查測定,按照1998年中華醫(yī)學(xué)會全國心率變異性協(xié)作組規(guī)定的統(tǒng)一方法分析。HRV時域指標(biāo)包括全部正常竇性心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、每5 min竇性心搏間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、全程相鄰竇性心搏間期之差的均方根值(RMSSD)、全部相鄰的竇性心搏間期之差大于50 ms的心搏數(shù)占總的竇性心搏間期個數(shù)百分比(PNN50%);頻域分析采用短時程(5 min)分析,指標(biāo)包括:低頻功率(LF)、高頻功率(HF)、低頻高頻譜功率比值(LF/HF)。
2結(jié)果
2.1HAMD和HAMA評分比較治療后4周時,兩組HAMD、HAMA評分與入院時比較有明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),試驗組與對照組治療后4周時HAMD、HAMA評分比較有明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后12周時,對照組HAMD、HAMA評分與治療后4周時比較有降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),試驗組HAMD、HAMA評分與治療后4周時比較下降明顯(P<0.05),試驗組與對照組治療后4周時HAMD、HAMA評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。
分
2.2hs-CRP和NT-proBNP比較兩組治療前hs-CRP、NT-proBNP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后12周時,兩組hs-CRP、NT-proBNP較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后兩組間hs-CRP、NT-proBNP比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。
表3 兩組治療前后血hs-CRP、NT-proBNP比較(±s)
2.3兩組治療前后HRV參數(shù)比較兩組治療前HRV參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較,兩組干預(yù)治療后RMSSD、PNN50%及HF增高,LF及LF/HF下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且治療后試驗組上述指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組治療后SDNN及SDANN均有增高趨勢,與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。
表4 兩組治療前后HRV參數(shù)比較(±s)
3討論
急性冠脈綜合征屬祖國醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”“ 真心痛”范疇。《內(nèi)經(jīng)》中有“真心痛,手足青至節(jié),心痛甚,旦發(fā)夕死,夕發(fā)旦死”的描述,《金匱要略·胸痹心痛短氣病篇脈證并治第九》:“夫脈當(dāng)取太過不及,陽微陰弦即胸痹而痛,所以然者,責(zé)其及虛也,今陽虛知在上焦,所以胸痹心痛者,以其陰弦故也”。指出了“陽微陰弦”為胸痹心痛的基本病機,亦提示其本虛標(biāo)實的特點。《醫(yī)林改錯》:“元氣即虛,必不能達與血管,血管無氣,必停留為瘀”??梢姎馓撽柼撛诒静≈械幕A(chǔ)地位,本病以氣虛、陽虛為本,心氣虧虛,推動乏力,血行瘀滯,內(nèi)阻于心脈。在研究中發(fā)現(xiàn)“氣虛血瘀”這一病機存在于很多ACS病人中,氣虛血瘀是其主要證型[5]?!峨s病源流犀燭·諸郁源流》:“諸郁,臟氣病也,其原本于思慮過深,更兼臟氣弱,故六郁之病生焉。六郁者,氣、血、濕、熱、食、痰也”。《類證治裁·郁證》:“七情內(nèi)起之郁,始而傷氣,繼必及血,終乃成勞”。說明了機體的“臟氣弱”是郁證發(fā)病的內(nèi)在因素[6]。因此,本研究選擇ACS氣虛血瘀證病人進行觀察,并予以補氣養(yǎng)心、活血通絡(luò)、疏肝益腎為功用的通痹舒心顆粒治療。通痹舒心顆粒方藥組成中黨參、黃芪共為君藥。黨參補氣寧神、益氣養(yǎng)心,尚可通血脈;黃芪補氣升陽,為補氣之要藥,可補諸虛之不足,善治胸中大氣下陷。參芪配伍,補氣健脾,共同發(fā)揮升補宗氣之功,宗氣得升,心有所養(yǎng),心氣得復(fù),鼓動有力,血行通暢,即所謂“氣行則血行”。臣以柴胡養(yǎng)血活血,疏肝解郁,開胸理氣,升提下陷之宗氣;水蛭通脈逐瘀;葛根鼓舞脾胃之陽以助心陽,黃精益氣補血;枳實與柴胡同用一升一降,加強疏肝理氣之功以達郁邪,共為臣藥。麥冬、五味子以養(yǎng)心陰、斂心氣、補心腎且寧心安神;枸杞子、菟絲子補益肝腎;白芥子利氣機、通經(jīng)絡(luò)、化頑痰共為佐藥。桔梗為藥中之舟楫,能載諸藥之力上達胸中,用為使藥。諸藥合用,共奏益氣、養(yǎng)心、疏肝、活血通絡(luò)之功。
ACS發(fā)病起始階段有強烈的不適,甚至瀕死感。使病人產(chǎn)生懷疑、焦慮、緊張、抑郁、否定等一系列負性情緒。以介入技術(shù)為代表的新診療方法可以在早期對病人進行干預(yù),提高生存率及改善臨床癥狀,但部分病人因為不了解而加重對疾病的恐懼,后期的醫(yī)療費用也增加了病人的負性心理。由于ACS發(fā)生后心血管本身的癥狀更明顯,所以焦慮抑郁所產(chǎn)生的癥狀往往被掩蓋。在本研究中,通過心理量表進行的評估結(jié)果顯示,兩組病人均存在一定程度的抑郁焦慮,提示ACS的發(fā)生對病人的心理狀況產(chǎn)生了負面影響。在后續(xù)干預(yù)治療的觀察中發(fā)現(xiàn),第4周時兩組病人的心理狀況均得到明顯的改善。在第12周時對照組保持在一個較穩(wěn)定的心理狀況水平,雖較前變化有改善,但與第4周時相比較無統(tǒng)計學(xué)意義。而試驗組評分改善明顯,與第4周時相比較有統(tǒng)計學(xué)意義,與對照組比較也有統(tǒng)計學(xué)意義。由此表明,通痹舒心顆粒具有改善ACS病人焦慮抑郁癥狀的作用。
血漿hs-CRP和 NT-proBNP被認為是兩個獨立的心血管危險因素,結(jié)合使用被認為是未來心血管事件的強力預(yù)測因子[7]。對ACS病人行hs-CRP和 NT-proBNP檢測并動態(tài)監(jiān)測,將能為病人冠脈病變做一定評價,為ACS病人的預(yù)后提供參考價值。hs-CRP水平可反映粥樣斑塊的不穩(wěn)定性,與ACS的發(fā)生和發(fā)展也密切相關(guān)。隨著致死性冠心病事件發(fā)生水平的增高,血清中基線hs-CRP的水平也有相應(yīng)的、顯著的升高,hs-CRP被認為是心血管危險最強烈的預(yù)測因子。臨床上可用動態(tài)監(jiān)測血清hs-CRP水平來預(yù)測ACS病人的病情發(fā)展和預(yù)后。研究證實[8],hs-CRP水平與情緒抑郁呈正相關(guān),ACS合并抑郁病人具有較高的炎性活躍傾向,炎癥反應(yīng)可能是抑郁病人預(yù)后不良的機制之一。本研究發(fā)現(xiàn)使用通痹舒心顆粒后hs-CRP水平較對照組有顯著下降(P<0.05),提示通痹舒心顆??赡芡ㄟ^減輕炎癥反應(yīng),抗動脈粥樣硬化,從而增加冠脈血流量,減輕心肌缺血,改善ACS合并焦慮抑郁病人的預(yù)后,并且早期使用可能會更好發(fā)揮這一作用。冠狀動脈狹窄、血栓形成導(dǎo)致心肌缺血,使局部心肌收縮和舒張功能障礙,容量負荷過重,室壁牽拉張力增加,導(dǎo)致ACS病人NT-proBNP合成和分泌升高。研究證實病人血漿中NT-proBNP水平可以作為ACS早期診斷、危險分層及預(yù)后評價的指標(biāo)[9]。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后NT-proBNP均較治療前顯著下降,試驗組NT-proBNP更明顯,說明在常規(guī)干預(yù)治療的基礎(chǔ)上加服通痹舒心顆??梢蕴岣咝募〖毎麑θ毖?、缺氧的耐受性,進一步降低心室容積和壓力負荷。HRV分析能定量評估心臟自主神經(jīng)張力,對預(yù)測惡性心律失常、心源性猝死的發(fā)生具有重要的價值。HRV降低是冠心病預(yù)后的獨立危險因素之一,研究發(fā)現(xiàn)[10],HRV降低的冠心病病人多數(shù)患有抑郁障礙,常常引起自主神經(jīng)功能失調(diào)。HRV下降可能是由于心肌缺血缺氧對心室壁機械、化學(xué)感受器的刺激使心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡。本研究結(jié)果表明,應(yīng)用通痹舒心顆??娠@著調(diào)節(jié)HRV,主要體現(xiàn)在RMSSD、PNN50%及HF明顯增高,LF、LF/HF顯著下降,即迷走神經(jīng)張力進一步增高,交感神經(jīng)進一步下降。兩組治療后SDNN及SDANN均較治療前無顯著升高,推測其原因可能為SDNN及SDANN主要反映心率的緩慢變化,不能敏感地反映交感神經(jīng)張力瞬間的變化,而RMSSD和PNN50%反映心率的快速變化,因而能敏感反映迷走神經(jīng)張力改變;也可能由于ACS伴焦慮抑郁病人即使在西醫(yī)基礎(chǔ)治療和(或)加用通痹舒心顆粒治療的情況下仍然存在一定程度的高交感神經(jīng)張力。
綜上所述,對伴有抑郁的ACS病人,早期給予干預(yù)是必要的,能夠改善病人的抑郁癥狀和心絞痛癥狀。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用通痹舒心顆??赡芡ㄟ^抑制ACS病人血漿hs-CRP、NT-proBNP水平,減輕冠脈炎癥反應(yīng),抗動脈粥樣硬化,促進血液循環(huán),防止血栓形成,從而增加冠脈血流量,改善心肌缺血;調(diào)節(jié)HRV,改善自主神經(jīng)功能,從而進一步改善ACS合并抑郁癥病人的生活質(zhì)量和預(yù)后。
參考文獻:
[1]季建林.醫(yī)學(xué)心理學(xué)[M].上海:復(fù)旦大學(xué)出版社,2005:234.
[2]胡大一,郭藝芳.急性冠脈綜合征的診治進展[J].中國實用內(nèi)科雜志,2008,28(1):1-2.
[3]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠脈綜合癥診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2012,40(5):353-367.
[4]中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:68-76.
[5]王昀,王琪,張令越,等.急性冠狀動脈綜合征中醫(yī)證候分布規(guī)律研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2011,35(2):139-141.
[6]方藥中.實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].上海:上??萍汲霭嫔?,1985:432-439.
[7]張艷芳,趙美麗.血漿NT-proBNP和hs-CRP水平與急性冠脈綜合征關(guān)系研究進展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2014,16(6):99-103.
[8]王兆宏,陳還珍,閆建玲,伴有抑郁癥狀急性冠脈綜合征早期應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛療效觀察[J].中華老年多器官疾病雜志,2011,10(3):252-255.
[9]Haaf P, Balmelli C,Reichlin T,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in the early evalation of suspected acute myocardial infarction[J].Am J Med,2011,124(8):731-739.
[10]朱梅生,張愛倫.冠心病伴抑郁或焦慮障礙對心率變異的影響[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,34(8):868-875.
(本文編輯郭懷印)
Effects of Tongbi Shuxin Granule on hs-CRP,NT-proBNP,Heart Rate Variability in Patients with Acute Coronary Syndrome Accompanied by Anxiety and Depression
Liu Sanyun,Wang Jianming,Zhu Zhiyang,Qu Zhengyan,Shuai Zhongtai
Jining Hospital of Traditional Chinese Medicine,Jining 272037,Shandong,China
Abstract:ObjectiveTo observe the effects of Tongbi Shuxin granule(TSG) on high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-pro BNP),heart rate variability(HRV) in patients with acute coronary syndrome(ACS) accompanied by anxiety and depression.MethodsNinety patients with ACS accompanied by anxiety and depression were randomly divided into two groups according to the random number table method:The control group(n=45)treated with routine treatment plus emotional intervention,and the treatment group(n=45) treated with routine treatment,emotional intervention plus TSG for 12 weeks.The scores of Hamilton Anxiety Scale(HAMA) and the Hamilton Depression Scale(HAMD) were evaluated at admission,4th week,12th week.The levels of hs-CRP,NT-proBNP and HRV were measured at admission and 12th week.ResultsAfter treatment,the scores of HAMA and HAMD were decreased,which were lower than that in control group(P<0.05).The scores of HAMA and HAMD were decreased,which were lower than that in control group(P<0.05).The levels of hs-CRP and NT-proBNP were decreased at 12th week,which were lower than that in control group(P<0.05).After treatment,RMSSD,PNN 50% and HF increased while LF and LF/HF decreased,which were better than that in control group(P<0.05).ConclusionTSG can reduce the scores of HAMA and HAMD and the levels of hs-CRP and NT-proBNP,improve HRV in patients with ACS accompanied by anxiety and depression.
Key words:acute coronary syndrome;anxiety;depression;Tongbi Shuxin granule; high-sensitivity C-reactive protein;N-terminal pro B-type natriuretic peptide;heart rate variability
基金項目:山東省濟寧市中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目(No.ZK201302)
中圖分類號:R541.4R289.5
文獻標(biāo)識碼:A
doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.02.005
文章編號:1672-1349(2016)02-0124-05
(收稿日期:2015-09-19)