歐洲心律協(xié)會(huì)新口服抗凝劑在非瓣膜病性心房顫動(dòng)病人中的應(yīng)用實(shí)踐指南解讀

陳　炎，陳亞蓓，陶榮芳

·理論探索·

歐洲心律協(xié)會(huì)新口服抗凝劑在非瓣膜病性心房顫動(dòng)病人中的應(yīng)用實(shí)踐指南解讀

陳炎，陳亞蓓，陶榮芳

安徽省明光市中醫(yī)院(安徽明光 239400)，E-mail：mgyc2394@163.com

關(guān)鍵詞：新口服抗凝劑；非瓣膜病性心房顫動(dòng)；指南

最近歐洲心律協(xié)會(huì)(EHRA)發(fā)表了《新口服抗凝劑(NOAC)在非瓣膜病性心房顫動(dòng)病人中的應(yīng)用實(shí)踐指南》[1]。全文共27頁(yè)，15個(gè)章節(jié)，由9位國(guó)際頂級(jí)專家執(zhí)筆，附參考文獻(xiàn)101篇。主要內(nèi)容包括：NOAC病人實(shí)踐指南的啟動(dòng)和后續(xù)計(jì)劃，如何衡量NOAC的抗凝效果？NOAC的藥物相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)，抗凝治療方案之間的切換，確保遵守NOAC的攝入劑量，如何處理劑量錯(cuò)誤？慢性腎臟疾病病人，假如疑為過(guò)量但無(wú)出血或凝血試驗(yàn)提示存在出血風(fēng)險(xiǎn)怎么辦？ 出血并發(fā)癥的管理，病人接受有計(jì)劃的介入或消融，病人接受緊急介入手術(shù)，冠狀動(dòng)脈疾病合并心房顫動(dòng)，NOAC治療病人的復(fù)律，NOAC期間出現(xiàn)的急性卒中及惡性腫瘤病人房顫的NOAC及維生素K拮抗劑(VKA)治療。NOAC包括[2]：直接凝血酶抑制劑[達(dá)比加群(dabigatran)]及活化X因子(FXa)抑制劑[利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)]。詳見(jiàn)表1。

表1　批準(zhǔn)用于非瓣膜病性心房顫動(dòng)病人預(yù)防系統(tǒng)性栓塞或卒中的NOAC

1NOAC治療的開(kāi)始及隨訪

和其他的用藥原則一樣，使用NOAC前首先應(yīng)評(píng)估其適應(yīng)證、安全性及病人本人意愿。指南介紹了各種NOACs的藥代動(dòng)力學(xué)，以盡量減少用藥的盲目性。一旦NOAC治療開(kāi)始，用藥者必須做好定期隨訪，強(qiáng)調(diào)發(fā)放和攜帶列有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和用藥信息的抗凝治療卡片的重要性，以保證病人能獲得連貫有序的隨訪。

2藥物的相互作用

2.1食物的攝入量和制酸劑①由于食物攝入量會(huì)影響利伐沙班的吸收和生物利用度(曲線下的血藥濃度增加了39%的面積)，推薦利伐沙班應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用；②食物攝入量不影響達(dá)比加群的吸收，因此對(duì)進(jìn)餐無(wú)特殊要求。服用其他NOAC也不必考慮是否進(jìn)餐[3]。達(dá)比加群在胃腸道中的吸收依賴于酸性環(huán)境，合并使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)及H2-受體阻斷劑(H2RB)可導(dǎo)致生物利用度輕度降低，但對(duì)臨床療效無(wú)影響。因此，抗酸劑的使用并不構(gòu)成達(dá)比加群使用的禁忌證[4]。

2.2心率和節(jié)律控制藥物控制心率和抗心律失常藥物可與P糖蛋白(P-gp)相互作用，因此與NOAC合用時(shí)應(yīng)注意，①維拉帕米：達(dá)比加群服用2 h內(nèi)服用維拉帕米立即釋放制劑，達(dá)比加群的血漿水平可能會(huì)增加180%，兩者服用間隔時(shí)間≥2 h，可消除這種相互作用(但在臨床實(shí)踐中很難保證安全)。使用維拉帕米緩釋制劑達(dá)比加群可能會(huì)增加60%。依度沙班也有類似的相互作用。因此這兩者與維拉帕米合用時(shí)NOAC的劑量應(yīng)減小。②地爾硫卓：有較弱的P-gp抑制作用，可使阿哌沙班的血漿濃度增加40%，為無(wú)關(guān)的相互作用。③決奈達(dá)隆：對(duì)達(dá)比加群的血漿水平有很強(qiáng)的影響，構(gòu)成同時(shí)使用的禁忌證。對(duì)于FXa-抑制劑尚無(wú)有用的數(shù)據(jù)，但仍應(yīng)謹(jǐn)慎。雖然胺碘酮可使達(dá)比加群血漿水平略有增加，達(dá)比加群劑量不必減少，但尚應(yīng)評(píng)估其他因素。

2.3其他藥物指南列出了其他一些抑制CYP3A4和P-gp的藥物，由于影響較小可以合用。

2.4藥效學(xué)相互作用除了藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，聯(lián)合NOAC與其他抗凝劑，血小板抑制劑(阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替卡格雷等)，非甾體類抗炎藥均會(huì)增加NOAC的出血風(fēng)險(xiǎn)。有數(shù)據(jù)表明與抗血小板藥物合用出血風(fēng)險(xiǎn)至少增加了60%(類似與維生素K拮抗劑合用)。因此，這種合用應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡每個(gè)案例的潛在利益。雙重抗血小板藥物與NOAC聯(lián)合需要積極的措施，以減少三聯(lián)療法用藥時(shí)間[5]。

3不同方案間的切換[6-7]

3.1維生素K拮抗劑切換為NOAC如國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)小于2.0，可直接開(kāi)始應(yīng)用NOAC；如果INR為2.0～2.5，NOAC可以立即或第2天使用。若INR大于2.5，應(yīng)待其降至2.5以下時(shí)再考慮使用。

3.2注射抗凝劑切換為NOAC普通肝素(UFH)靜脈注射：UFH停止使用后(t1/2±2 h)NOAC就可以立即開(kāi)始使用。慢性腎臟病(CKD)病人肝素清除時(shí)間較長(zhǎng)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。低分子肝素(LMWH)：在下1個(gè)劑量LMWH使用時(shí)即可開(kāi)始使用NOAC。

3.3NOAC切換為VKA由于VKA起效慢，NOAC切換為VKA時(shí)尤應(yīng)謹(jǐn)慎，須同時(shí)合用NOAC和VKA 5 d～10 d，至INR達(dá)靶目標(biāo)，且具有較大的個(gè)體差異。同樣LMWH切換為VKA也類似。不推薦苊香豆醇和華法林使用負(fù)荷劑量，但苯丙香豆素應(yīng)適量。由于NOAC對(duì)INR可能會(huì)有額外的影響(尤其是在FXa抑制劑)，以下幾點(diǎn)對(duì)確?？鼓某浞址浅Ｖ匾涸诤喜⒂盟幤陂gINR測(cè)定應(yīng)在下一次服用NOAC前，及最后一劑NOAC(即單獨(dú)VKA治療)使用后的24 h應(yīng)予以復(fù)查，以保證足夠的抗凝。推薦在第1個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)INR，直至已達(dá)到穩(wěn)定的數(shù)值(即連續(xù)3次測(cè)量值在2.0～3.0)。

3.4NOAC切換為注射抗凝劑當(dāng)NOAC應(yīng)給予下一劑量時(shí)注射抗凝劑(UFH，LMWH)即可啟動(dòng)。

3.5NOAC切換為NOAC當(dāng)應(yīng)給予下一劑量NOAC時(shí)，替代的NOAC即可啟用，除非治療血漿濃度較預(yù)期的高(如腎功能受損的病人)。在這種情況下，可能需較長(zhǎng)的給藥間隔時(shí)間。

3.6阿司匹林或氯吡格雷切換為NOAC停用阿司匹林或氯吡格雷時(shí)NOAC可立即開(kāi)始使用，除非需要聯(lián)合治療的，盡管聯(lián)合用藥會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

4劑量錯(cuò)誤及出血并發(fā)癥的處理[8]

在日常實(shí)踐中有關(guān)劑量錯(cuò)誤的問(wèn)題是非常普遍的。通常病人會(huì)通過(guò)電話與醫(yī)院辦公室，甚至國(guó)家毒物中心聯(lián)絡(luò)。可取的做法是為這些單位的員工準(zhǔn)備在這些情況下應(yīng)如何建議病人的說(shuō)明。要防止這些情況的發(fā)生應(yīng)敦促使用NOAC病人詳細(xì)記載藥物的用法。

4.1漏服不應(yīng)加倍補(bǔ)服來(lái)彌補(bǔ)。漏服1劑時(shí)，可在用藥間期未過(guò)半時(shí)補(bǔ)服。如NOAC給藥方案為12 h1次，可在漏服未超過(guò)6 h時(shí)補(bǔ)服；如NOAC給藥方案為每日1次，可在漏服未超過(guò)12 h時(shí)補(bǔ)服。如已無(wú)法補(bǔ)服，則應(yīng)跳過(guò)此次用藥并規(guī)律服用下劑藥物。

4.2誤服雙倍劑量對(duì)于12 h1次給藥方案的可以停服下一個(gè)計(jì)劃劑量(即12 h后)，并在24 h后重新啟動(dòng)服藥方案。如為每日1次的給藥方案，病人應(yīng)繼續(xù)正常的給藥方案，即不跳過(guò)下一個(gè)每日劑量。

4.3不確定是否已服藥有時(shí)病人忘記是否已經(jīng)服過(guò)藥了，應(yīng)讓病人繼續(xù)原方案服用。即12 h1次的不用補(bǔ)服，在12 h間隔后按計(jì)劃規(guī)律服藥；對(duì)每日1次給藥方案的，應(yīng)補(bǔ)服1劑藥物后繼續(xù)按計(jì)劃用藥。

4.4過(guò)量依據(jù)懷疑過(guò)量的劑量，建議住院監(jiān)測(cè)或其他緊急措施。

4.5出血性并發(fā)癥由于尚無(wú)針對(duì)NOAC的有效拮抗劑，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。又因多數(shù)NOAC半衰期約為12 h，時(shí)間是最重要的拮抗劑，在未出血時(shí)通常只需密切觀察，對(duì)于出血病人指南推薦了不同方法。如達(dá)比加群可通過(guò)血液透析消除，Xa因子抑制劑因血漿結(jié)合力高，透析不能降低其血漿濃度，可試用凝血酶原復(fù)合物(PCC)和活化Ⅶ因子。

4.5.1非致死性出血①了解用藥方案及末次用藥時(shí)間；②估計(jì)止血恢復(fù)正常時(shí)間：達(dá)比加群腎功能正常為12 h～24 h，內(nèi)生肌酐清除率(CrCl)50 mL/min～80 mL/min為24 h～36 h，CrCl 30 mL/min～50 mL/min為36 h～48 h，CrCl<30 mL/min，≥48 h；Xa因子抑制劑為12 h～24 h；③維持利尿；④局部止血措施；⑤補(bǔ)液，需要時(shí)用膠體液；⑥必要時(shí)可用紅細(xì)胞和血小板替代物；⑦新鮮冰凍血漿擴(kuò)容；⑧氨甲環(huán)酸，去氨加壓素；⑨達(dá)比加群可考慮血液透析(不推薦碳柱血液灌流)。

4.5.2致死性出血除上述全部治療外可采用PCC 25 U/ kg，每日1次～2次；活化PCC 50 IE/kg～200 IE/kg；活化Ⅶ因子 90 μg/kg。

5CKD病人[9]

CKD可使房顫(AF)病人血栓栓塞事件和出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。最近的研究結(jié)果表明，肌酐清除率<60 mL/min，可能是卒中和全身性栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。VKA治療?？墒笴KD病人的中風(fēng)或血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但也使出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。指南建議：①對(duì)伴有輕度、中度CKD的AF病人使用NOAC是合理的選擇，NOAC與VKA的獲益風(fēng)險(xiǎn)比相近，但NOAC因腎功能不全所致出血增多的程度顯著低于VKA；②晚期CKD目前尚缺少試驗(yàn)或臨床資料對(duì)此類病人應(yīng)用NOAC的經(jīng)驗(yàn)，ESC在指南中不推薦對(duì)其應(yīng)用NOAC，所有NOAC均沒(méi)有被批準(zhǔn)用于透析病人。AF病人是否要抗凝治療主要根據(jù)CHA2DS2及CHA2DS2-VASc評(píng)分，而無(wú)論CHA2DS2還是CHA2DS2-VASc評(píng)分均未將腎功能不全納入評(píng)分體系，因此對(duì)此類病人還是應(yīng)根據(jù)CHA2DS2或CHA2DS2-VASc評(píng)分決定是否抗凝，需要抗凝的仍應(yīng)考慮VKA(華法林)抗凝；③由于NOAC或多或少會(huì)通過(guò)腎臟清除，因此在CKD病人中須密切隨訪腎功能，尤其是使用達(dá)比加群的(主要經(jīng)腎清除)，監(jiān)測(cè)腎功能尤其重要。

6手術(shù)病人

6.1外科手術(shù)或消融治療病人

6.1.1何時(shí)停止NOAC指南總結(jié)了不同NOAC的停藥標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)無(wú)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)手術(shù)(如牙科操作，青光眼，白內(nèi)障)，可在NOAC谷濃度期間進(jìn)行，即在末次用藥后12 h(每日2次用藥的)或24 h(每日1次用藥的)進(jìn)行手術(shù)(省略1次用藥)；②輕度出血風(fēng)險(xiǎn)，腎功能正常的，擇期限手術(shù)前24 h停用NOACs；③有嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在手術(shù)前48 h停用NOAC。

6.1.2何時(shí)重新啟動(dòng)NOACs ？①術(shù)中可充分止血的，術(shù)后6 h～8 h重新應(yīng)用NOAC；②一般應(yīng)在術(shù)后48 h～72 h；③指南推薦啟用簡(jiǎn)化靜脈血栓預(yù)防措施，或在術(shù)后6 h～8 h應(yīng)用中等劑量LMWH。

6.1.3關(guān)于房顫消融主張持續(xù)應(yīng)用VKA，INR2.0～3.0。NOAC相關(guān)臨床證據(jù)非常有限。

6.2急診手術(shù)停用NOAC。可能的話就在末次用藥12 h，最好24 h后手術(shù)。

6.3心臟復(fù)律病人主要基于ESC指南AF持續(xù)時(shí)間>48 h或持續(xù)時(shí)間不詳?shù)膹?fù)律前至少應(yīng)口服抗凝劑3周，或行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖排除左房血栓。復(fù)律后應(yīng)繼續(xù)口服4周。

7房顫合并冠心病病人[10-11]

7.1房顫病人NOAC治療期間發(fā)生急性冠脈綜合征(ACS)管理的推薦①暫時(shí)停用NOAC。② 立即啟動(dòng)DAPT，除非在體弱伴高出血風(fēng)險(xiǎn)病人(先單用阿司匹林，以后再用DAPT，直到NOAC抗凝作用完全消失)。在急性階段不推薦單用氯吡格雷，除非病人對(duì)阿司匹林過(guò)敏。③小劑量阿司匹林(負(fù)荷量150 mg～300 mg，之后75 mg/d～100 mg/d)，最好與二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(替卡格雷或普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷)聯(lián)用。 ④ 在NOAC抗凝作用完全消失后應(yīng)啟動(dòng)注射的抗凝治療。由于其較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)，磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)優(yōu)先選擇。⑤在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的情況下，強(qiáng)烈推薦直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。如果纖溶是唯一可用的再灌注治療，在NOAC作用消失前，不能使用UFH或依諾肝素。⑥在NSTE-ACS的情況下：如果不是急癥，應(yīng)待NOAC作用完全消失后進(jìn)行延期冠狀動(dòng)脈造影；按具體實(shí)踐進(jìn)行圍術(shù)期抗凝(最好是UFH或比伐盧定)。⑦在PCI時(shí)，因能降低穿刺部位出血風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)橈動(dòng)脈途徑是首選；如果可能并有適應(yīng)證，不放支架的球囊血管成形術(shù)可顯著減少長(zhǎng)期三聯(lián)療法的需要；裸金屬支架可縮短雙重或三重治療療程而首選；加用注射抗凝，無(wú)論最后一劑NOAC使用的時(shí)間；由于其半衰期短和出血風(fēng)險(xiǎn)低，圍術(shù)期首選比伐盧定，PCI術(shù)后立即停用；除非是在急救時(shí)，否則應(yīng)避免應(yīng)用糖蛋白Ⅱb /Ⅲa抑制劑。⑧在需要(廣泛)血運(yùn)重建的病人，冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)可避免長(zhǎng)期的三聯(lián)療法，可能是首選；⑨根據(jù)出血和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，重新啟動(dòng)并減少NOAC劑量，以達(dá)到雙重或三重療法的最短療程；⑩新的血小板抑制劑普拉格雷和替卡格雷尚未與口服抗凝劑(OAC)或NOAC進(jìn)行評(píng)價(jià)。需等待進(jìn)一步聯(lián)合這些血小板抑制劑和NOAC數(shù)據(jù)的發(fā)表。

7.2在近期(<1年)ACS病人中新發(fā)AF的推薦①在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成低危或中危病人中(GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分<118分)，可考慮在1個(gè)月～3個(gè)月后應(yīng)用VKA單藥治療[或置入藥物洗脫支架(DES) 6個(gè)月后]，尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)升高時(shí)(HAS-BLED≥3)；②在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成高危病人中(GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>118分)，可能需加用抗血小板單藥治療(優(yōu)選氯吡格雷)，尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)尚可接受時(shí)(HAS-BLED<3分)；③低CHA2DS2-VASc評(píng)分(即≤1分)，但動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高的(即GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>118分)可選擇不聯(lián)合抗凝藥的雙聯(lián)抗血小板治療； ④如有NOAC應(yīng)用指征，考慮到達(dá)比加群導(dǎo)致心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)升高，可優(yōu)選 FXa抑制劑，但須權(quán)衡總體臨床效果； ⑤ 如有達(dá)比加群應(yīng)用指征，小劑量(110 mg，每日2次)可能會(huì)是優(yōu)選，可聯(lián)合小劑量阿司匹林或氯吡格雷； ⑥超小劑量利伐沙班(2.5 mg或5 mg，每日2次)結(jié)合DAPT尚未在AF病人中接受評(píng)估，當(dāng)前不推薦。

7.3>1年ACS病人中關(guān)于新發(fā)AF的推薦①由于ACS后單用VKA優(yōu)于阿司匹林，因此不聯(lián)合抗血小板藥物的抗凝治療對(duì)多數(shù)伴穩(wěn)定性冠心病的AF病人已足夠； ②由于NOAC的優(yōu)點(diǎn)超過(guò)VKA，而且很可能會(huì)被保留在穩(wěn)定性冠心病合并AF的治療，NOAC很可能是VKA安全和有效的替代品； ③在一般情況下，對(duì)于使用哪一種NOAC沒(méi)有特別的推薦，雖然達(dá)比加群有小幅優(yōu)勢(shì)(但這并不影響整體臨床受益)； ④如選中達(dá)比加群，較低劑量(110 mg，每日2次)加低劑量阿司匹林可能是一個(gè)明智的選擇(對(duì)阿司匹林過(guò)敏的情況下可選氯吡格雷)，特別是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成高危但出血風(fēng)險(xiǎn)低的病人。

8卒中

8.1急性期

8.1.1急性出血性卒中腦出血(ICH)病人中有12%～14%是接受VKA治療者。治療口服抗凝劑所致ICH，指南只限于對(duì)VKA的策略，維生素K是一種解毒劑，但其作用太慢不能制止腦出血病灶的擴(kuò)大。因而有推薦用PCC或新鮮冷凍血漿治療華法林所致ICH。至于有關(guān)NOAC的數(shù)據(jù)尚缺乏，應(yīng)盡可能迅速糾正凝血狀況。由于沒(méi)有針對(duì)NOAC的特效解毒劑，首先應(yīng)停用有關(guān)藥物和支持療法。有限的資料關(guān)于使用特效促凝劑如PCC和活化Ⅶ因子治療NOAC所致嚴(yán)重出血，指南已作討論，其療效和安全性有待進(jìn)一步評(píng)估。

8.1.2急性缺血性卒中根據(jù)現(xiàn)行指南重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓的時(shí)間窗是卒中發(fā)病后4.5 h之內(nèi)，由于NOAC的血漿半衰期為8 h～17 h，因此無(wú)法在NOAC末次用藥48 h內(nèi)(相當(dāng)于4個(gè)血漿半衰期)進(jìn)行溶栓治療。如在48 h內(nèi)曾用過(guò)NOAC或凝血試驗(yàn)不可用或凝血試驗(yàn)結(jié)果有異常，對(duì)阻塞血管行機(jī)械再通可考慮作為替代性治療方案。

8.2急性期后管理

8.2.1出血性卒中如估計(jì)新發(fā)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低，而心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的，可在顱內(nèi)出血后10 d～14 d重新應(yīng)用NOAC。

8.2.2缺血性卒中應(yīng)視梗死面積決定是否繼續(xù)應(yīng)用NOAC。學(xué)者提出1-3-6-12法則，即短暫性腦缺血發(fā)作后1 d，小型非致殘性梗死后3 d，中度卒中后6 d，大面積梗死應(yīng)在2周或3周后重新啟動(dòng)抗凝治療。

心源性栓塞應(yīng)盡快啟動(dòng)NOAC抗凝治療，無(wú)需采用LMWH過(guò)渡，阿司匹林不可作為替代方案。對(duì)不適宜用VKA預(yù)防血栓栓塞的AF病人，Xa因子抑制劑阿哌沙班預(yù)防卒中的效果優(yōu)于阿司匹林。

9惡性腫瘤病人

患惡性腫瘤正在接受NOAC治療的穩(wěn)定的AF病人，如需①接受適度骨髓抑制治療：可繼續(xù)應(yīng)用NOAC。②計(jì)劃實(shí)施強(qiáng)效骨髓抑制性化療或放療：考慮暫時(shí)減小NOAC劑量或停藥，并進(jìn)行有關(guān)檢查如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝，腎功能等。③PPI及H2RB：使用無(wú)禁忌，所有接受抗凝治療的均應(yīng)考慮使用。

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(本文編輯郭懷印)

中圖分類號(hào)：R541.7R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．02．036

文章編號(hào)：1672-1349(2016)02-0207-04

(收稿日期：2015-09-20)