低溫環(huán)境下容量控制性失血性休克豬的丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)研究

夏艷萍，陳克研，張鐵錚，刁玉剛*

1.沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，沈陽(yáng) 110016；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256603

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·論著·

低溫環(huán)境下容量控制性失血性休克豬的丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)研究

夏艷萍1,2，陳克研1，張鐵錚1，刁玉剛1*

1.沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，沈陽(yáng) 110016；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256603

[摘要]目的探討低溫環(huán)境下容量控制性失血性休克豬體內(nèi)丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。方法24頭健康巴馬小型豬，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為4組，每組6頭，分別為常溫不休克組(C組)、常溫休克組(CS組)、低溫不休克組(D組)、低溫休克組(DS組)。建立低溫失血性休克模型，四組均靜脈泵入丙泊酚200 μg/(kg·min)共10 min。在靜脈泵入丙泊酚0、4、8、10、11、12、13、14、15、17.5、20、25、30、45、60、180 min時(shí)，測(cè)定丙泊酚血漿藥物濃度。根據(jù)已測(cè)定的血藥濃度計(jì)算丙泊酚的消除半衰期(t1/2)、血漿-效應(yīng)室平衡速率常數(shù)(Ke0)、藥時(shí)曲線面積(AUC)及平均駐留時(shí)間(MRT)等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果丙泊酚血藥濃度：D組與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DS組與CS組、D組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。最大藥物濃度(Cmax)：D組高于C組，DS組高于CS組、D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。t1/2：D組較C組延長(zhǎng)，DS組較CS組、D組延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MRT：D組較C組延長(zhǎng)，DS組較CS組、D組延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ke0、AUC：D組和CS組略高于C組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DS組略高于D組、CS組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論低溫環(huán)境下容量控制性失血性休克豬丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是代謝減慢，藥物的消除半衰期延長(zhǎng)，血漿-效應(yīng)室平衡速率常數(shù)增大，體內(nèi)平均駐留時(shí)間延長(zhǎng)。

[關(guān)鍵詞]低溫；失血性休克；丙泊酚；藥代動(dòng)力學(xué)

0引言

低溫環(huán)境下失血性休克(Hemorrhagic shock，HS)對(duì)機(jī)體的影響及其機(jī)制的研究是軍事勞動(dòng)衛(wèi)勤研究的重要內(nèi)容。我國(guó)東北、新疆、內(nèi)蒙古和西藏地區(qū)冬季室外溫度在-30～-20 ℃的時(shí)間可持續(xù)2個(gè)月以上，休克傷員很容易暴露于低溫環(huán)境，暴露時(shí)間過(guò)長(zhǎng)甚至危及生命[1-3]。針對(duì)HS患者，為了盡快手術(shù)，往往需要進(jìn)行快速誘導(dǎo)麻醉。在快速起效的靜脈麻醉藥中，主要以丙泊酚(Propofol)為主。丙泊酚有起效快、作用時(shí)間短、消除快、術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)[4]，因此，其在臨床工作中受到了麻醉醫(yī)生越來(lái)越多的關(guān)注。然而，低溫環(huán)境下HS患者靜脈麻醉藥物的使用與常溫環(huán)境不同。國(guó)內(nèi)外關(guān)于HS丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)研究的報(bào)道較多，表明誘導(dǎo)及維持時(shí)減少丙泊酚的用量是可行的，但低溫環(huán)境下HS患者丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)研究目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在研究低溫環(huán)境下失血性休克時(shí)丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，為低溫環(huán)境下HS患者合理使用靜脈麻醉藥提供理論依據(jù)。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、藥物和材料健康巴馬小型豬，雌雄不限，體重18～24 kg，由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供。1%丙泊酚注射液(廣東嘉博制藥有限公司)。多功能監(jiān)護(hù)儀(美國(guó)通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)貿(mào)易公司)，麻醉機(jī)[芬蘭德恩-歐美達(dá)(Datex-Ohmeda)公司]，微量注射泵(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器有限公司)，離心機(jī)(北京白洋醫(yī)療器械有限公司)，BC/BD-560FA型冰柜(青島澳柯瑪股份有限公司)，超低溫冰箱(美國(guó)Thermo公司)。所有動(dòng)物飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)操作程序符合沈陽(yáng)市動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定，并經(jīng)本院動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2動(dòng)物分組和實(shí)驗(yàn)方案24頭健康巴馬小型豬，按隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，每組6頭，分別為常溫不休克組(C組)、常溫休克組(CS組)、低溫不休克組(D組)、低溫休克組(DS組)。實(shí)驗(yàn)前禁食12 h，不禁水。麻醉后氣管插管機(jī)械通氣，連接心電監(jiān)護(hù)儀，右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置入深靜脈導(dǎo)管，左右兩側(cè)股動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)血壓。待豬清醒穩(wěn)定2 h后，C組、CS組置于常溫(20～22 ℃)環(huán)境下，D組、DS組置入-15 ℃冰柜中。C組、D組靜脈泵入丙泊酚200 μg/(kg·min)共10 min[5]，CS組、DS組采用Chao等[6]建立的豬容量控制性HS模型的方法建立模型。待模型穩(wěn)定60 min后，靜脈泵入丙泊酚200 μg/(kg·min)共10 min。各組分別于靜脈注射丙泊酚前0 min與靜脈注射丙泊酚后4、8、10、11、12、13、14、15、17.5、20、25、30、45、60、180 min等時(shí)點(diǎn)[5]，分別采集靜脈血5 mL，置肝素化EP管中，3 000 r/min離心5 min，分離得到血漿，-80 ℃保存，備用。

1.3丙泊酚血漿樣品分析方法

1.3.1分析條件色譜柱：Zobax Elipse C18柱(150 mm×4.6 mm，5 μm，美國(guó)Agilent公司)；流動(dòng)相：甲醇∶乙腈∶0.005 M醋酸-醋酸鈉緩沖溶液(用醋酸調(diào)節(jié)pH至4.0)=55∶25∶20(v/v/v)；流速：1.0 mL/min；進(jìn)樣量：25 μL；柱溫：室溫；熒光波長(zhǎng)：Ex/Em=276/310 nm。

1.3.2血漿樣品預(yù)處理取500 μL血漿置10 mL具塞玻璃試管中，分別加入30 μL內(nèi)標(biāo)溶液(10 μg/mL麝香草酚甲醇溶液)，50 μL甲醇和1 mL乙腈-甲醇(75∶25)混合溶液，低速渦旋混合10 s。蓋緊瓶塞后放入冰箱中10 min，然后取出，渦旋混合10 s，10 000 r/min低溫(4 ℃)離心15 min。取25 μL上清液進(jìn)行HPLC分析[7]。

1.3.3方法專屬性分析取豬空白血漿500 μL，除不加內(nèi)標(biāo)溶液外，按“1.3.2”項(xiàng)方法操作，進(jìn)樣25 μL，記錄色譜圖；將一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液和內(nèi)標(biāo)溶液加至空白血漿中，依同法操作，記錄色譜圖，其中待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間分別為3.7、5.5 min；取給藥后收集的豬血漿樣品，按“1.3.2”項(xiàng)方法操作，記錄色譜圖。

1.3.4線性關(guān)系考察取空白血漿500 μL，加入丙泊酚系列標(biāo)準(zhǔn)溶液50 μL，配制成相當(dāng)于濃度為0.10、0.20、0.50、1.25、3.75、10.00 μg/mL的血漿樣品，加30 μL內(nèi)標(biāo)溶液(10.0 μg/mL麝香草酚甲醇溶液)，按“1.3.2”項(xiàng)方法操作，進(jìn)樣25 μL，記錄色譜圖。以血漿中丙泊酚濃度為橫坐標(biāo)、丙泊酚與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值為縱坐標(biāo)，用加權(quán)最小二乘法[5]進(jìn)行回歸運(yùn)算，求得的直線回歸方程即為標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.4丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定根據(jù)已建立的丙泊酚血漿樣品分析方法，測(cè)定各組不同時(shí)間點(diǎn)血漿樣品中的丙泊酚濃度，計(jì)算丙泊酚的t1/2、Ke0、AUC及MRT等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

2結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般情況各組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前體重、月齡、血紅蛋白、放血量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　四組動(dòng)物一般情況比較

2.2HPLC- fluorescence法分析丙泊酚血漿樣品

2.2.1方法專屬性見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾丙泊酚和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。

2.2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線以血漿中的丙泊酚濃度為橫坐標(biāo)、丙泊酚與內(nèi)標(biāo)物峰面積的比值為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。圖2中標(biāo)準(zhǔn)曲線所代表的丙泊酚的回歸方程為Y=0.688 68X-0.013 01 (R2=0.996 3，1/X2加權(quán))，在濃度0.10～10.00 μg/mL范圍內(nèi)，丙泊酚與內(nèi)標(biāo)的峰面積比與濃度具有良好的線性關(guān)系。

圖1　丙泊酚及其內(nèi)標(biāo)的色譜圖

圖2　丙泊酚標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.2.3精密度與回收率經(jīng)測(cè)定，HPLC-fluorescence的日內(nèi)及日間精密度均<10%，平均回收率>90%。見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，測(cè)定豬血漿中丙泊酚的分析方法符合有關(guān)規(guī)范要求。

表2　精密度與回收率結(jié)果(%)

2.3丙泊酚血藥濃度根據(jù)已建立的HPLC-fluorescence測(cè)定丙泊酚的血藥濃度，各組丙泊酚濃度在泵入后，隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增高，在泵入后10 min達(dá)到峰值。停止泵入丙泊酚后，血藥濃度隨時(shí)間延長(zhǎng)而下降，在8～60 min的各時(shí)點(diǎn)，CS組的丙泊酚血藥濃度高于C組，DS組高于D組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在10～60 min的各時(shí)點(diǎn)，D組的丙泊酚血藥濃度高于C組，DS組高于CS組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3　各時(shí)點(diǎn)的丙泊酚血藥濃度(μg/mL，n=6)

注：“—”未檢測(cè)到。*與C組比較，P<0.05；#與DS組比較，P<0.05

2.4丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較各組丙泊酚Tmax均為給藥后10 min；各組Cmax比較，D組高于C組，DS組高于CS組、D組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各組t1/2比較，D組較C組延長(zhǎng)，DS組較CS組、D組延長(zhǎng)，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各組MRT比較，D組較C組延長(zhǎng)，DS組較CS組、D組延長(zhǎng)，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　四組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

注：*與C組比較，P<0.05；#與DS組比較，P<0.05

3討論

HS動(dòng)物模型的建立主要包括壓力控制性HS模型和容量控制性HS模型[6-8]，其中壓力控制法[9]是將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的平均動(dòng)脈壓控制在(45±5) mmHg，并維持該血壓60 min。本實(shí)驗(yàn)組在預(yù)實(shí)驗(yàn)中曾采用該方法建立巴馬小型豬HS模型，研究發(fā)現(xiàn)，豬血壓降至45 mmHg時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)和氧動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，常出現(xiàn)心臟驟停，死亡率較高。而本研究結(jié)果顯示，丙泊酚給藥后會(huì)引起血壓下降，再加上低溫等特殊環(huán)境的影響，很難保證實(shí)驗(yàn)豬的存活率，因此，本研究最終選用容量動(dòng)力學(xué)方法建立HS模型，即對(duì)豬實(shí)施動(dòng)脈分流實(shí)驗(yàn)[6]，在15 min內(nèi)，通過(guò)動(dòng)脈放血達(dá)全身血容量的40%，待豬穩(wěn)定60 min后視為模型建立成功。

低溫環(huán)境下丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)與常溫環(huán)境下不同。低溫暴露時(shí)，可以引起機(jī)體代謝率的改變，肝臟內(nèi)含有大量的酶，其對(duì)藥物的代謝起重要作用，而環(huán)境溫度的改變使肝臟代謝產(chǎn)生變化，肝內(nèi)酶系活性降低，從而使藥物在肝臟內(nèi)的代謝情況受到影響。當(dāng)機(jī)體溫度因低溫暴露下降到一定程度時(shí)，則可抑制心肌功能，引起心排出量下降，導(dǎo)致血流的重新分布，而血流量的改變又將改變藥物在體內(nèi)的分布。Saricaoglu[10]和Sirvinskas[11]等的研究結(jié)果表明，機(jī)體在降溫的過(guò)程中，ALT、AST、Cr及BUN均明顯下降，提示肝腎功能在體溫下降時(shí)，均受到不同程度的損傷。有報(bào)道，機(jī)體溫度低于正常時(shí)，容易出現(xiàn)“冷”利尿現(xiàn)象及代謝性酸中毒，腸道吸收功能減弱，導(dǎo)致酶的活性減低而使代謝減慢[12]。丙泊酚除經(jīng)過(guò)肝臟代謝外，還存在肝外代謝途徑，腎臟及小腸都參與丙泊酚的代謝[13]。有研究顯示，低溫時(shí)，藥物的代謝減慢，清除率和分布容積降低[14]。

本研究顯示，低溫環(huán)境下，丙泊酚在動(dòng)物體內(nèi)的t1/2、MRT較常溫環(huán)境時(shí)均延長(zhǎng)，說(shuō)明低溫環(huán)境下，由于動(dòng)物機(jī)體血流分布的改變，丙泊酚的代謝減慢，其在體內(nèi)的駐留時(shí)間延長(zhǎng)。低溫環(huán)境下，丙泊酚的Ke0、AUC較常溫時(shí)增大，是由于低溫時(shí)心輸出量的減少導(dǎo)致組織器官血流重新分布，使到達(dá)效應(yīng)位點(diǎn)的時(shí)間延長(zhǎng)，從而使藥物在體內(nèi)的駐留時(shí)間延長(zhǎng)。Cortinez等[15]研究了低溫環(huán)境對(duì)丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)低溫環(huán)境下丙泊酚在體內(nèi)的代謝減慢，本實(shí)驗(yàn)支持該結(jié)論。

HS時(shí)有效循環(huán)血容量減少使心輸出量下降，血漿蛋白濃度降低。心輸出量在藥物體內(nèi)初始分布中起重要作用[16]。HS時(shí)由于血容量不足，心排出量減少，導(dǎo)致組織器官灌注不足，藥物經(jīng)血流分布到外周組織器官減少，藥物分布到外周室減少，從而使血漿藥物濃度升高，血漿藥物濃度下降速率減慢。組織的血流量及膜的通透性決定了藥物到達(dá)該組織的分布速率。在失血性休克時(shí)，因交感神經(jīng)的興奮性增強(qiáng)引起組織器官血流重新分布，而組織器官血流量的改變將導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的分布發(fā)生改變[17]。血漿蛋白濃度的降低使與其有強(qiáng)結(jié)合力的藥物的分布和清除發(fā)生改變。

本研究發(fā)現(xiàn)，HS動(dòng)物體內(nèi)丙泊酚的t1/2、MRT均明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明HS機(jī)體組織器官長(zhǎng)時(shí)間灌注得不到改善，使藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡的時(shí)間延長(zhǎng)，最終導(dǎo)致丙泊酚在體內(nèi)的代謝減慢。Ken等[5]研究了HS對(duì)丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)在HS時(shí)丙泊酚在體內(nèi)的代謝減慢，本研究結(jié)果與之相符。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HS動(dòng)物的Ke0、AUC較無(wú)休克動(dòng)物略有升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明HS動(dòng)物體內(nèi)丙泊酚的血漿藥物濃度與起效位點(diǎn)藥物濃度達(dá)到平衡的半衰期以及藥物的總體吸收程度沒(méi)有顯著差異。

本研究顯示，低溫環(huán)境下HS機(jī)體體內(nèi)丙泊酚的t1/2、MRT較常溫環(huán)境下明顯延長(zhǎng)，提示低溫環(huán)境下HS機(jī)體丙泊酚代謝減慢。低溫環(huán)境下HS時(shí)，由于組織器官血流的重新分布，使丙泊酚到達(dá)作用位點(diǎn)的時(shí)間延長(zhǎng)。本研究顯示，低溫環(huán)境下HS動(dòng)物的Ke0、AUC較常溫延長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丙泊酚在體內(nèi)的代謝減慢但在體內(nèi)的總體吸收程度沒(méi)有明顯變化。低溫HS時(shí)，由于血容量不足，心排出量減少，從而導(dǎo)致組織器官灌注不足，肝腎血流量減少，使丙泊酚在體內(nèi)的代謝減慢。而低溫HS時(shí)與藥物結(jié)合的蛋白構(gòu)型的改變也可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的代謝減慢；肝內(nèi)微粒體酶是大多數(shù)藥物代謝所需的酶類，在低溫HS時(shí)酶的活性下降，使藥物的降解功能減弱，藥物在體內(nèi)的代謝減慢[18]。

綜上所述，在低溫環(huán)境下容量控制性HS模型中，丙泊酚的t1/2延長(zhǎng)，血漿-效應(yīng)室平衡速率常數(shù)增大，體內(nèi)MRT明顯延長(zhǎng)，可能與低溫HS條件下肝腎血流量減少、肝藥酶活性減弱以及與藥物結(jié)合的蛋白構(gòu)型改變有關(guān)。提示我們?cè)谂R床麻醉中對(duì)于低溫HS的患者，應(yīng)該適當(dāng)減少丙泊酚的誘導(dǎo)、維持劑量，從而避免因藥物代謝減慢而引起的循環(huán)抑制和蘇醒延遲等不良后果。

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Pharmacokinetics of propofol in pigs with volume controlled hemorrhagic shock in hypothermic environment

XIA Yan-pin1,2,CHEN Ke-yan1,ZHANG Tie-zhen1,DIAO Yu-gan1*

(1.Department of Anesthesiology,Shenyang General Hospital of Military Region,Shenyang 110016,China;2.Binzhou Medical University Hospital,Binzhou 256603,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the pharmacokinetics characteristics of propofol in pigs with volume controlled hemorrhagic shock in hypothermic environment.MethodsTwenty-four Bama mini pigs were randomly divided into 4 groups:group C (pigs without hemorrhagic shock at room temperature),group CS (pigs with hemorrhagic shock at room temperature),group D (pigs without hemorrhagic shock at low temperature),group DS (pigs with hemorrhagic shock at low temperature).The hypothermia hemorrhagic shock models were established.Propofol 200 μg/(kg·min) was infused for 10 min;5 mL venous blood was collected before administration of propofol and at 2,4,6,8,10,11,12,13,14,15,17.5,20,25,30,45,60,180 min after infusion,and the concentration of propofol was analyzed by high performance liquid chromatography fluorescence (HPLC- fluorescence).SPSS was used to calculate the elimination half-life (t1/2) of propofol,the plasma-effect site equilibration rate content (Ke0),the drug′s area under the curve (AUC),the mean residence time (MRT) and the other pharmacokinetic parameters.ResultsAt 10～60 min after infusion,the plasma concentration of propofol in group D was higher than that of group C,and the concentration in group DS was higher than that of group CS (P<0.05).Cmaxin group D was higher than that of group C,and the index in group DS was higher than those of group CS and group D,there being significant differences (P<0.05).The t1/2and MRT in group D was longer than that of group C,and the indexes in group DS were longer than those of group CS and group D,there being significant differences (P<0.05).The Ke0and AUC in group D and group CS were slightly higher than those of group C,and the indexes in group DS were slightly higher than those of group D and group CS,but there was no significant difference (P>0.05).ConclusionThe pharmacokinetics characteristic of propofol in pigs with volume controlled hemorrhagic shock in hypothermic environment is manifested as slower metabolism,longer elimination half-life,increased Ke0and longer MRT.

Key words：Hypothermic;Hemorrhagic shock;Propofol;Pharmacokinetics

收稿日期：2015-08-31

基金項(xiàng)目：軍隊(duì)后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目(BWS12J008)；國(guó)家自然青年科學(xué)基金項(xiàng)目(31201758)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604001

*通信作者