恩諾沙星抗菌效果及藥代動力學(xué)研究進展

葉建美+吳康+吳洪麗+孫波+許淑瓊

摘要：恩諾沙星作為第三代喹諾酮類藥物，具有抗菌譜廣、殺菌活性強、毒副作用小等特點，廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。對恩諾沙星的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)研究進行了綜述。

關(guān)鍵詞：恩諾沙星;藥效學(xué);藥代動力學(xué);研究進展

中圖分類號：S917 ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A ? ? ? ?文章編號：0439-8114（2015）23-5813-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2015.23.005

Research Progress of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Enrofloxacin

YE Jian-mei， WU Kang， WU Hong-li， SUN Bo， XU Shu-qiong

（Industrial Crops Institute， Hubei Academy of Agricultural Sciences， Wuhan 430064， China）

Abstract： As the third generation of quinolones， enrofloxacin has been widely used in veterinary clinic because of its broad antimicrobial spectrum， strong antimicrobial effects and little side-effects. This paper summarized pharmacokinetics and pharmacodynamics of enrofloxacin which have been proceeding briskly in recent years.

Key words： enrofloxacin; pharmacodynamics; pharmacokinetics; research progress

恩諾沙星（Enrofloxacin）又名乙基環(huán)丙沙星，屬第三代喹諾酮類藥物，1987年首先由德國拜耳公司合成，中國于1993年研制成功。該藥具有抗菌譜廣、殺菌活性強、毒副作用小、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性等特點，廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。近年來，恩諾沙星藥效學(xué)、藥代動力學(xué)研究取得了一定進展，對恩諾沙星應(yīng)用范圍的拓展和新產(chǎn)品開發(fā)有一定指導(dǎo)意義，本文對相關(guān)研究成果進行了綜述。

1 ?恩諾沙星的作用機理與劑型

恩諾沙星的化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（4-乙基-1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，6位引入氟原子提高了藥物與細菌靶位親和力、增強了藥物對細菌細胞壁的通透性，7位引入哌嗪基減小了其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性;哌嗪環(huán)上引入乙基使其具有適度的脂溶性，增強了藥物的組織滲透性。恩諾沙星通過與細菌DNA回旋酶亞基A結(jié)合，抑制該酶的活性，影響DNA的解鏈、切割和重縫合過程，呈現(xiàn)抑菌和殺菌作用。恩諾沙星鹽易溶于水，臨床上常制成恩諾沙星鈉、恩諾沙星鉀、鹽酸恩諾沙星及乳酸恩諾沙星等。為了延緩藥物釋放與吸收、延長有效血藥濃度維持時間，恩諾沙星也被制成脂質(zhì)體、口服緩釋劑、澆淋劑等緩釋制劑。此外，還有恩諾沙星聚合物膠束、納米粒、明膠微球[1，2]等靶向劑型。

2 ?恩諾沙星的藥效學(xué)研究進展

恩諾沙星對大腸桿菌、克雷白桿菌、沙門氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、副溶血性弧菌、金黃色葡萄球菌、化膿棒狀桿菌、丹麥桿菌等的最小抑菌濃度（MIC）在0.008～0.750 μg/mL范圍內(nèi)。對部分病原菌的MIC分別為，雞敗血霉形體0.01～1.00 μg/mL，雞支原體0.25 μg/mL，豬大腸桿菌0.05～0.20 μg/mL，豬鏈球菌0.4～0.8 μg/mL。

恩諾沙星對畜禽疾病有較好療效。采用恩諾沙星[2.5 mg/（kg·BW）]肌注治療大腸桿菌誘發(fā)的豬水腫病，治愈率可達90%[3];治療患有滲出性皮炎的仔豬，治愈率可達94.4%[4]。以此劑量每天兩次肌注，可用于預(yù)防豬氣喘病[5]，治療仔豬白痢和黃痢[6]?？诜图∽⒍髦Z沙星可用于治療感染金黃色葡萄球菌和大腸桿菌感染的病雞，均能顯著降低死亡率[7];在飲水中添加恩諾沙星可治療雞支原體病[8]。以恩諾沙星對患有子宮內(nèi)膜炎的母牛進行治療，受胎率達80%[9]。以1.25 mg/（kg·BW）肌注恩諾沙星治療兔腸炎病，治愈率達98%。

恩諾沙星對多種魚類致病菌具有抗菌活性。研究表明，恩諾沙星對淡水養(yǎng)殖腸炎致病菌（腸型點狀產(chǎn)氣單胞菌）、爛鰓病致病菌（魚害黏球菌）、赤皮病致病菌（熒光假單胞菌）、打印病致病菌（點狀產(chǎn)氣單胞菌點狀亞種）及細菌出血性敗血病致病菌（溫和氣單胞菌）的MIC分別為0.04、0.31、0.63、0.04、0.02 μg/mL[10]。恩諾沙星對水生動物的多種疾病均有治療效果。

恩諾沙星也見于家蠶疾病研究中。研究表明[11]，復(fù)方恩諾沙星粉對家蠶黑胸敗血病、靈菌敗血病致病菌的MIC分別為1 μg/mL和2 μg/mL。以復(fù)方恩諾沙星粉浸濕桑葉，飼喂人工感染上述兩種致病菌的家蠶，發(fā)現(xiàn)復(fù)方恩諾沙星粉（250 mg/L）對家蠶保護率達90%[12]。不過藥敏試驗研究發(fā)現(xiàn)，恩諾沙星對上述兩種致病菌的抑菌圈直徑小于環(huán)丙沙星和氟苯尼考[13]。

恩諾沙星毒性較小。急性毒性試驗測得大鼠口服恩諾沙星的LD50為4 629 mg/（kg·BW）[14，15]，雛雞口服LD50為1 153.1 mg/（kg·BW）[16]，鱘口灌服LD50為1 590.36 mg/（kg·BW）[17]。乳酸恩諾沙星對小鼠灌喂及腹腔注射的LD50分別為3 579 mg/（kg·BW）和571.3 mg/（kg·BW）[18]。以隆腺蚤為試驗對象，根據(jù)蚤類急性活動抑制毒性毒性分級標(biāo)準，判定恩諾沙星對于隆腺蚤屬于中毒性物質(zhì)[19]。

3 ?恩諾沙星在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究

3.1 ?恩諾沙星含量的檢測方法

恩諾沙星含量檢測方法主要有：抑菌試驗、紫外分光光度法和高效液相色譜法。以枯草芽孢桿菌通過抑菌試驗檢測恩諾沙星，檢測限約為0.025～0.400 μg/mL[20]。獸藥國標(biāo)中規(guī)定恩諾沙星含量檢測采用高效液相色譜法，十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-磷酸溶液為流動相，檢測波長278 nm;也可采用分光光度法，采用氫氧化鈉溶液溶解樣品后，通過測定271 nm處的吸光度來確定樣品濃度[21]。針對藥物殘留的微量檢測，恩諾沙星檢測方法得到了進一步優(yōu)化，如水產(chǎn)品（GB/T 20751-2006）、豬肉（GB/T 21312-2007）、蜂王漿（GB/T 23411-2009）等采用高效液相色譜-質(zhì)譜法，牛奶中恩諾沙星殘留采用高效液相色譜-大氣壓化學(xué)電離-質(zhì)譜法[22]、分子印跡固相萃取-高效毛細電泳法[23]，蛋類中恩諾沙星殘留檢測則需進行樣品固相萃取前處理[24];與此同時還有更為靈敏的熒光免疫、放射免疫、酶聯(lián)免疫、膠體金免疫等免疫分析方法[25，26]。

3.2 ?恩諾沙星在陸生動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究

藥代動力學(xué)研究中，多采用高效液相色譜法測定血液恩諾沙星含量，以乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等作為提取劑進行樣品前處理，流動相主要采用甲醇-四丁基溴化胺[27，28]、乙腈-四丁基溴化胺[29，30]、乙腈-甲醇-磷酸鹽[31]等。

藥代動力學(xué)研究表明，對豬[1，28]、牛[32]、羊[33]、兔[34]、狗[35]靜注給藥，豬[28，36]、雞[27]口服給藥，恩諾沙星藥時曲線均擬合二室模型?？诜蚣∽⒔o藥后，動物對恩諾沙星吸收迅速。血藥濃度檢測表明，對豬以2.5 mg/（kg·BW）肌注恩諾沙星，1.3 h即可達到峰濃度0.8 mg/L[37];對兔以5 mg/（kg·BW）皮下注射恩諾沙星，0.9 h可達峰濃度2.07 mg/L[38];對狗以5 mg/（kg·BW）口服給藥，2.4 h即達峰濃度1.6 mg/L;對雞以10 mg/（kg·BW）口服給藥，1.77 h即達峰濃度1.44 mg/L[27]。關(guān)于肌注與口服給藥的生物利用度，肌注給藥，豬、羊、鴿子、兔、駱駝的生物利用度分別為91.9%、83%、87%、92%、92%[28，33];口服給藥，豬、火雞、馬的生物利用度分別為149.8%[28]、69.2%[39]、55%[40]?？梢姡∽⒔o藥吸收更完全。恩諾沙星在動物體內(nèi)分布廣泛，靜注恩諾沙星后，豬[1]、羊[33]、兔[34]、狗[35]體內(nèi)的分布容積分別為4.4、2.5、4.8、1.88 L/kg。恩諾沙星從中央室轉(zhuǎn)為外周室也較迅速，其在狗[35]、山羊[33]、豬[28]體內(nèi)的分布半衰期（t1/2α）分別為0.32、0.24、0.48 h。

恩諾沙星在動物體內(nèi)的消除較慢。靜注給藥后，恩諾沙星在火雞[39]、奶牛[32]、山羊[33]、狗[35]、豬[1]、兔[34]、馬[40]體內(nèi)半衰期（t1/2β）分別為6.64、2.61、3.26、3.22、9.06、3.00、6.15 h;口服給藥，恩諾沙星在豬[28]、馬[40]、火雞[39]體內(nèi)的消除半衰期分別為6.93、6.97、6.92 h。對豬[28]以2.5 mg/（kg·BW）靜注恩諾沙星，總體消除率（CLB）0.35 L/（h·kg）;對奶牛[32]以5 mg/（kg·BW）靜注恩諾沙星，總體消除率1.14 L/（h·kg）;對狗[40]以2.5 mg/（kg·BW）靜注恩諾沙星，總體消除率1.74 L/（h·kg）;對火雞[39]以10 mg/（kg·BW）靜注恩諾沙星，總體消除率0.41 L/（h·kg）。恩諾沙星在動物體內(nèi)的消除主要通過脫乙基反應(yīng)生成環(huán)丙沙星。對奶牛[41]以5 mg/（kg·BW）靜注恩諾沙星后，檢測血漿中恩諾沙星及環(huán)丙沙星的含量發(fā)現(xiàn)，59%的恩諾沙星代謝為環(huán)丙沙星;對山羊[42]分別以5 mg/（kg·BW）和2.5 mg/（kg·BW）靜注恩諾沙星后，發(fā)現(xiàn)有28.8%和24.0%代謝為環(huán)丙沙星。此外，肌注恩諾沙星后，在豬[43]的糞與尿中均可檢測到環(huán)丙沙星，在兔[44]的血漿中也可檢測到環(huán)丙沙星。而對雞注射5 mg/（kg·BW）劑量的恩諾沙星，卻未檢測到環(huán)丙沙星[45]。這說明，恩諾沙星在大部分陸生動物體內(nèi)可代謝為環(huán)丙沙星，但在不同種屬內(nèi)，代謝為環(huán)丙沙星的量不同。

3.3 ?恩諾沙星在水生動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究

對鮭靜注、肌注、口灌[46]，對鯰靜注[47]，對中華絨螯蟹肌注[48]，對歐洲鰻鱺口灌恩諾沙星[49]，藥時曲線均符合二室模型;而對虹鱒[50]、鯉[10]口灌恩諾沙星，藥時曲線符合一室模型。以10 mg/（kg·BW）對鯉口灌恩諾沙星，1 h達血藥峰濃度2.147 mg/L[10];以5 mg/（kg·BW）對短蓋巨脂鯉肌注恩諾沙星，4 h達血藥峰濃度1.64 mg/L[51];以5 mg/（kg·BW）對舌齒鱸口灌恩諾沙星，8 h才達到血藥峰濃度1.39 mg/L[52]。甲殼類動物對恩諾沙星的吸收較快，對羅氏沼蝦以10 mg/（kg·BW）肌注恩諾沙星，0.083 h后血淋巴藥物濃度達峰濃度6.29 mg/L[30];對擬穴青蟹以10 mg/（kg·BW）給藥，口灌后0.5 h血藥濃度即達峰濃度12.9 mg/L，肌注后1 min血藥濃度達峰濃度31.86 mg/L[31]。

恩諾沙星在水生動物中的表觀分布容積均大于1 L/kg。對虹鱒以5 mg/（kg·BW）和10 mg/k（kg·BW）劑量靜注恩諾沙星，表觀分布容積分別為3.22 L/kg和2.56 L/kg[50];對歐洲鰻鱺以10 mg/（kg·BW）口灌給藥，表觀分布容積6.36 L/kg[49];對眼斑擬石首魚以5 mg/（kg·BW）腹腔注射恩諾沙星，表觀分布容積1.676 L/kg[53];對羅氏沼蝦以10 mg/（kg·BW）肌注恩諾沙星，表觀分布容積7.23 L/kg[30]。對大西洋鮭分別靜注惡喹酸、氟甲喹、沙拉沙星和恩諾沙星，表觀分布容積分別為5.4、3.5、2.3和6.1 L/kg，表明恩諾沙星在水產(chǎn)動物體內(nèi)較其他喹諾酮類藥物更能抵達深部組織[54]。

恩諾沙星在水生動物體內(nèi)的消除與動物種類和用藥劑量有一定關(guān)系。對短蓋巨脂鯉以5 mg/（kg·BW）肌注恩諾沙星，消除半衰期為28.9 h[51];對虹鱒以5 mg/（kg·BW）靜注恩諾沙星，消除半衰期24.4 h[50];對歐洲鰻鱺以10 mg/（kg·BW）口灌恩諾沙星，消除半衰期161 h，總體清除率0.027 L/（h·kg）[49];對中華絨螯蟹分別以10 mg/（kg·BW）和20 mg/（kg·BW）劑量肌注恩諾沙星，消除半衰期分別為21.3 h和12.3 h，總體清除率分別為0.133 L/（h·kg）和0.189 L/（h·kg）[55]。

恩諾沙星進入水生動物體內(nèi)后，98%以原藥形式存在，環(huán)丙沙星雖然仍是主要代謝產(chǎn)物，但含量低。以30 mg/（kg·BW）對鋸緣青蟹口灌恩諾沙星，24 h后對其血樣檢測發(fā)現(xiàn)僅有1.17%的恩諾沙星轉(zhuǎn)化為環(huán)丙沙星[29]。以10 mg/（kg·BW）對褐鱒靜注和口灌恩諾沙星，給藥后0.08～120 h，在褐鱒血漿中均未檢測到環(huán)丙沙星。

4 ?展望

恩諾沙星藥效學(xué)、藥代動力學(xué)研究表明，其具有廣闊的應(yīng)用前景，可廣泛用于陸生、水生動物的疾病預(yù)防和治療。由于不同動物對恩諾沙星吸收和代謝不同，應(yīng)針對不同動物開發(fā)不同的劑型，以適應(yīng)生產(chǎn)應(yīng)用。致病菌對恩諾沙星的耐藥性及耐藥機理、恩諾沙星不同衍生物及藥效、不同的用藥方式及環(huán)境因子對藥效的影響等，也將是下一步的研究方向。恩諾沙星及其代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星的殘留對人類及環(huán)境具有潛在危害，應(yīng)對其藥物殘留及代謝產(chǎn)物的檢測方法，以及在動物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化機理及產(chǎn)生的副作用作進一步研究。

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