Rho/ROCK信號(hào)通路與子癇前期發(fā)病的關(guān)系

夏建妹 柳杰 傅向紅 王志華

[摘要] 子癇前期（preeclampsia， PE）是妊娠期特有的疾病，是指既往血壓正常的育齡婦女妊娠20周后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿或終末器官受損等一系列臨床癥狀的疾病，其發(fā)病率和病死率有逐年增高的趨勢(shì)，也是全世界孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒發(fā)病及死亡的主要原因之一。子癇前期疾病發(fā)病機(jī)制尚不明確，但目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是在妊娠早期胚囊植入子宮內(nèi)膜層時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力的異常和子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄障礙導(dǎo)致胎盤淺著床，從而產(chǎn)生高血壓、蛋白尿等一系列子癇前期疾病的臨床癥狀。而研究證實(shí)Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、極性的改變、細(xì)胞骨架的重建、細(xì)胞遷移、增殖、凋亡以及侵襲等方面起著重要的作用，因此推測(cè)子癇前期疾病的發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程可能都有Rho/Rock信號(hào)傳導(dǎo)通路的參與，并起著重要的作用。

[關(guān)鍵詞] Rho；ROCK；信號(hào)通路；子癇前期

[中圖分類號(hào)] R714.24+4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）09-0151-04

[Abstract] Preeclampsia （preeclampsia， PE）， a pregnancy-specific disease， defines the disease accompanied with a series of clinical symptoms， such as hypertension and proteinuria or end-organ damage， in women with 20 weeks of gestation period who were previously normotensive. The incidence and mortality have increased year by year， and it is one of the world's leading causes of maternal and perinatal morbidity and mortality. The pathogenesis of preeclampsia disease is not clear， but the currently accepted pathogenesis is that a series of clinical symptoms， such as hypertension and proteinuria， occur when the abnormal invasion of trophoblast cells and uterine spiral arteries recasting barrier lead to shallow placental implantation in the period of embryo implantation in endometrium layer of the early pregnancy. The study confirmed that Rho/ROCK signaling pathway played an important role by regulating morphology， polarity， cytoskeleton reconstruction， cell migration， proliferation， apoptosis and invasion of trophoblast cells and vascular endothelial cell， and therefore it is presumed that Rho/Rock signaling transduction pathways may involve in the whole process of the occurrence and development of preeclampsia disease， and may play an important role.

[Key words] Rho； ROCK； Signaling pathway； Preeclampsia

子癇前期疾病是妊娠期特有的疾病，可累及全身多個(gè)臟器系統(tǒng)，其發(fā)病率和病死率均較高，嚴(yán)重威脅著母嬰健康，不僅是孕產(chǎn)婦發(fā)病及死亡的主要原因之一，也是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)病和死亡的主要原因。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)此疾病有著廣泛的研究，病因?qū)W說多種，涉及多領(lǐng)域，認(rèn)為可能與胎盤缺血缺氧﹑免疫因素﹑血管內(nèi)皮損傷以及遺傳因素等有關(guān)[1-4]。但其發(fā)病機(jī)制至今懸而未決，依然是產(chǎn)科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，而目前公認(rèn)的學(xué)說認(rèn)為，子癇前期是在妊娠早期胚囊植入子宮內(nèi)膜層時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力的異常和子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄障礙導(dǎo)致胎盤淺著床，從而產(chǎn)生高血壓、蛋白尿等一系列子癇前期疾病的臨床癥狀。而研究證實(shí)Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的Rho、ROCK蛋白在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、極性改變、細(xì)胞骨架重建、細(xì)胞遷移、增殖、凋亡以及侵襲等方面起著重要的作用[5，6]，因此推測(cè)Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路可能在子癇前期疾病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了重要的作用。故本文現(xiàn)將子癇前期疾病發(fā)病和Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)系做如下綜述。

1 Rho/ROCK信號(hào)通路的組成、結(jié)構(gòu)、功能

Rho/ROCK信號(hào)通路是由Rho蛋白、Rho激酶和肌球蛋白磷酸酶（myosin phosphatase，MP）三種關(guān)鍵信號(hào)分子組成的。Rho蛋白屬于GTP酶家族成員的小分子鳥苷酸結(jié)合蛋白。1985年，Rho首先被克隆出，是Ras同源物（Ras homologue，Ras同源），稱“Ras相關(guān)單體GTP酶”[7]，由三種異構(gòu)體分別為RhoA、RhoB和RhoC以及Rac1、Rac2、Cdc42等一起組成Ras單體GTP酶超家族（Rho超家族）。Rho蛋白是通過調(diào)控肌動(dòng)蛋白的組裝而調(diào)節(jié)各種細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞形態(tài)改變、細(xì)胞周期、基因轉(zhuǎn)錄和超氧陰離子的產(chǎn)生等多種生物效應(yīng)，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著信號(hào)轉(zhuǎn)換器或分子開關(guān)的作用[8]。研究證明，RhoA， RhoB和RhoC的mRNA在人體的大部分組織和細(xì)胞中均有表達(dá)，但不同組織和細(xì)胞中其表達(dá)水平差異明顯[9]。

Rho激酶屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，又稱為Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiled coil forming protein kinase，ROCK），是Rho下游靶效應(yīng)分子，其功能是目前研究最為透徹、最具特性的，包括ROCK Ⅰ和ROCK Ⅱ兩種同種異構(gòu)體。其結(jié)構(gòu)包括氨基端（N末端）的催化激酶結(jié)構(gòu)域?yàn)閐b1的同源（db1 homology，DH）區(qū)（催化區(qū)）；被半胱氨酸-富鋅區(qū)域分裂的PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域的羧基端（C末端）；以及能與Rho-GTP 結(jié)合的中間部分卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，大約含600個(gè)氨基酸。ROCK激活過程如下：Rho轉(zhuǎn)導(dǎo)的活化信號(hào)通過磷酸化Ser854和Thr697而激活ROCK，激活的ROCK通過介導(dǎo)下游一系列磷酸化/脫磷酸化反應(yīng)，最終促進(jìn)了肌動(dòng)蛋白微絲骨架的聚合[10，11]，進(jìn)而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，如細(xì)胞形態(tài)、極性的調(diào)控、細(xì)胞骨架的重建以及細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄等[12]，其具體過程如下：激活的ROCK導(dǎo)致底物肌球蛋白磷酸化失活，肌球蛋白不能脫磷酸使細(xì)胞漿內(nèi)磷酸化肌球蛋白輕鏈水平升高，從而增加肌動(dòng)-肌球蛋白交聯(lián)，肌動(dòng)蛋白微絲骨架的進(jìn)一步聚合。研究發(fā)現(xiàn)，Rock-Ⅰ和Rock-Ⅱ廣泛存在分布于人體組織中，因其結(jié)構(gòu)不盡相同分布部位也不相同，發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)也有各自的特性，在肝、脾、腎、卵巢及睪丸中主要集中分布的是Rock-Ⅰ，而在腦、骨骼肌、膀胱、胎盤和蛻膜中則分布的是Rock-Ⅱ[3-4]。

2 Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路與子癇前期的關(guān)系

2.1 子癇前期的發(fā)病機(jī)制

子癇前期（preeclampsia，PE）是指既往血壓正常的孕婦在妊娠20周以后突然出現(xiàn)高血壓和蛋白尿和（或）全身多發(fā)終末器官受損，如肝酶上升、血小板進(jìn)行性下降、胎盤早剝以及嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（即子癇）。目前PE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但現(xiàn)今廣為公認(rèn)的PE病因?qū)W說認(rèn)為胎盤發(fā)育障礙，即在妊娠早期胚囊植入子宮內(nèi)膜層時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力的異常和子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄障礙導(dǎo)致胎盤淺著床，從而產(chǎn)生高血壓、蛋白尿等一系列子癇前期疾病的臨床癥狀[13]。胎盤是維持胎兒在子宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育的重要器官，具有物質(zhì)合成、交換、代謝以及防御功能，更是調(diào)節(jié)母體與胎兒大環(huán)境平衡的特異性器官。因此當(dāng)胎盤發(fā)育障礙時(shí)，這個(gè)平衡狀態(tài)就會(huì)被打破，產(chǎn)生一系列的臨床癥狀。正常妊娠胎盤發(fā)育生理，子宮螺旋小動(dòng)脈管壁平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)隨著妊娠繼續(xù)而漸漸凋亡，被絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞所取代，并向子宮壁肌層生長(zhǎng)可深達(dá)淺肌層，從而充分重鑄子宮螺旋小動(dòng)脈，擴(kuò)大了血管管徑，降低了子宮胎盤低阻力循環(huán)，使得胎兒生長(zhǎng)發(fā)育需要得到滿足。但子癇前期患者的螺旋小動(dòng)脈只有蛻膜層血管重鑄，滋養(yǎng)細(xì)胞在子宮壁的浸潤(rùn)過淺（胎盤淺著床），血管管徑擴(kuò)張不足，使胎盤血流量減少不充分，從而引發(fā)子癇前期一系列的臨床表現(xiàn)。

2.2 Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路與子癇前期的關(guān)系

胚泡著床是指胚泡逐漸埋入子宮內(nèi)膜的一個(gè)既復(fù)雜又精細(xì)的過程，不但需要母體和胚胎的協(xié)同作用，同時(shí)在時(shí)間和空間上均受到精密的調(diào)控。著床是指囊胚的滋養(yǎng)層細(xì)胞定位、粘附、突破、侵入子宮內(nèi)膜黏膜層的過程。因此滋養(yǎng)層細(xì)胞的粘連能力和子宮上皮的容受能力在這個(gè)過程的起始和發(fā)展中都具有舉足輕重的作用[14-15]。Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路不但可以促使粘連斑和張力纖維的形成，而且參與整合素介導(dǎo)的細(xì)胞粘連，因此在調(diào)節(jié)細(xì)胞粘連的局部接觸部位和應(yīng)力纖維的形成等方面起著重大的作用[16-18]。目前滋養(yǎng)細(xì)胞侵入能力下降導(dǎo)致的胎盤淺著床是公認(rèn)的子癇前期疾病發(fā)病的主要機(jī)制[19-20]，故對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力下降機(jī)制的探討是研究子癇前期疾病的病因?qū)W關(guān)鍵的步驟。

至今許多研究證實(shí)Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路與子癇前期疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系：Heneweer等[21]通過體外模型研究證實(shí)，在人類胚胎植入過程中Rho對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞在黏附及穿透子宮內(nèi)膜細(xì)胞過程中起重要作用。Ark M等[22]研究發(fā)現(xiàn)Rock Ⅱ不但在正常妊娠和子癇前期患者胎盤中的滋養(yǎng)細(xì)胞均有表達(dá)，而且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Rock Ⅱ與正常妊娠胎盤相比在子癇前期患者胎盤的表達(dá)有顯著的增加，且在正常妊娠胎盤不能檢測(cè)到活化的RockⅡ，而在子癇前期患者的胎盤中能檢測(cè)到。Shiokawa等[23]研究也發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞胞質(zhì)中均可發(fā)現(xiàn)RhoA、ROCK的表達(dá)，且RhoA在細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞胞質(zhì)呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，但RhoA在合體滋養(yǎng)細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)表達(dá)，而ROCK在合體滋養(yǎng)細(xì)胞中也有表達(dá)，并通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制的Y-27632選擇性劑證實(shí)，ROCKⅡ可以通過劑量依賴形式抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和遷移，從而造成滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力的異常。由此推測(cè)，在胚囊植入子宮內(nèi)膜過程中ROCKⅡ在滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)水平的變化可能直接影響胎盤植入浸潤(rùn)的過程，導(dǎo)致子癇前期的發(fā)病。

2.3 Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路和滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡

有研究表明，滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡在胎盤結(jié)構(gòu)形成方面起到重要的作用，正常妊娠晚期胎盤的發(fā)育為了保證母兒間物質(zhì)交換的順利進(jìn)行，絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞表面是不連續(xù)的，在不連續(xù)的斷點(diǎn)下方的基底部沉積著起到支架作用的纖維蛋白[24-26]，而正是滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞表面的不連續(xù)結(jié)構(gòu)的形成。Baczyk D等[27]研究也認(rèn)為，早期胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過度可能使細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞在植入子宮內(nèi)膜時(shí)子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄受影響，從而使胎盤淺著床；同時(shí)合體滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡的增加可能降低合體滋養(yǎng)細(xì)胞在胎兒和母體間物質(zhì)交換和分泌功能，進(jìn)而加重胎盤缺血、缺氧等病理改變，促進(jìn)子癇前期疾病發(fā)展。

研究證實(shí)妊娠過程中滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡與腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）密不可分。ROCK參與TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過程并且在凋亡早期即出現(xiàn)，并活化caspase，表明肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡可能通過定位在細(xì)胞上的特殊元件直接調(diào)控完成[28]。研究證實(shí)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架不但在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)起著重要作用，而且在細(xì)胞的各種生物活動(dòng)如增殖、接觸抑制、生長(zhǎng)和凋亡中也起著關(guān)鍵作用[29]。通過TNF-α處理的鼠纖維母細(xì)胞可以觀察到，ROCK參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)改變是通過激活caspase裂開的部位（DETD1110-1113）裂開，繼而激活肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白收縮系統(tǒng)而啟動(dòng)的。因此推測(cè)，ROCK在參與子癇前期發(fā)病機(jī)制中的滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過程可能也是通過改變細(xì)胞骨架或降低Bcl-2的表達(dá)來進(jìn)行調(diào)節(jié)控制的，由此得出Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路在子癇前期疾病的發(fā)病發(fā)生中的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡起著重要作用。

2.4 Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路與血管平滑肌舒縮的關(guān)系

眾所周知，子癇前期的病理基礎(chǔ)是全身小動(dòng)脈痙攣，小動(dòng)脈的痙攣和血管平滑肌舒縮功能失調(diào)密切相關(guān)，而血管平滑肌舒縮功能失調(diào)是與一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少密切相關(guān)的，而血管內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生減少是在Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路RhoA介導(dǎo)調(diào)控下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelialnitric oxide synthases，eNOS） mRNA的表達(dá)從而抑制eNOS的第1177位絲氨酸磷酸化實(shí)現(xiàn)的[30]。且通過活化RhoA對(duì)eNOS的表達(dá)有抑制的作用，反之抑制RhoA的表達(dá)eNOS的表達(dá)會(huì)上調(diào)。因此推測(cè)，Rho/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路參與子癇前期發(fā)病的機(jī)制不僅在妊娠早期影響絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲異常，還可能通過調(diào)控eNOS表達(dá)異常而使NO生成減少致使血管平滑肌舒縮功能失調(diào)來參與子癇前期疾病的發(fā)展過程。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，Rho/ROCK信號(hào)通路在子癇前期疾病的發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程都起著重要作用，即在早期妊娠由于Rho/ROCK信號(hào)通道在某種調(diào)控下使胚囊植入子宮內(nèi)膜過程中胎盤螺旋小動(dòng)脈重鑄障礙，而導(dǎo)致胎盤淺著床，為子癇前期疾病產(chǎn)生建立病理基礎(chǔ)，又同時(shí)隨著孕周的增加，Rho/ROCK信號(hào)通道通過某種因素的調(diào)節(jié)活性增強(qiáng)，導(dǎo)致全身血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、小血管痙攣，最后產(chǎn)生PE的一系列臨床癥狀，而具體在妊娠過程中是何種因素在起著重要的調(diào)控作用，還需進(jìn)一步的探索。

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（收稿日期：2015-11-05）