血腦屏障與肺癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系

丁俊杰+鄭路雨+孫艷杰+秦麗娟

【摘 要】血腦屏障是維持腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，它嚴(yán)格限制了大分子物質(zhì)從血液進(jìn)入正常的腦組織，從而對腦組織起到防御和保護(hù)功能。肺癌是臨床上常見的一種惡性疾病，肺癌發(fā)生后往往會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移在肺癌患者中占了相當(dāng)大的比重，有些肺癌患者甚至以腦轉(zhuǎn)移瘤為首發(fā)癥狀而被發(fā)現(xiàn)。本文就血腦屏障對肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的影響做一簡單綜述。

【關(guān)鍵詞】血腦屏障；肺癌腦轉(zhuǎn)移；緊密連接；放療；化療

顱腦是肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見部位，肺癌患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的概率可達(dá)25%以上，且預(yù)后極差，嚴(yán)重影響肺癌患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。肺癌轉(zhuǎn)移入腦必須通過血腦屏障，因此，明確肺癌腦轉(zhuǎn)移與血腦屏障的關(guān)系非常重要。

1 血腦屏障

血腦屏障是存在于血液和腦組織之間的一層保護(hù)性屏障系統(tǒng)，它允許腦組織所需要的營養(yǎng)物質(zhì)通過，而一些異物和大分子物質(zhì)不易通過，這就防止了血液中的有害物質(zhì)侵入腦內(nèi)造成腦損傷。

血腦屏障是由腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞、基膜和膠質(zhì)細(xì)胞足突共同組成。其中腦微血管在結(jié)構(gòu)上與其他組織器官的毛細(xì)血管相比有明顯不同，具體體現(xiàn)在，①缺少一般毛細(xì)血管所具有的孔道或者孔道少而小，內(nèi)皮細(xì)胞彼此間重疊覆蓋且連接緊密，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其之間的緊密連接是血腦屏障發(fā)揮防御功能的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，能有效阻止異物和大分子物質(zhì)從內(nèi)皮細(xì)胞連接處通過，對維持大腦內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定十分重要[1]。②內(nèi)皮細(xì)胞被一層連續(xù)的基底膜包圍，基底膜之外有大量星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周足、終足把腦毛細(xì)血管約85%的表面包被成了腦毛細(xì)血管的多層膜性結(jié)構(gòu)，即腦組織的防護(hù)性屏障[2]。在起防護(hù)作用的同時，這層屏障也阻礙了許多有潛在價值的藥物進(jìn)入大腦，這也為腦腫瘤包括肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。

2 肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法

腦轉(zhuǎn)移是肺癌治療中應(yīng)該首要考慮的問題，肺癌腦轉(zhuǎn)移不僅發(fā)生率高，更會嚴(yán)重影響患者的生存時間和生活質(zhì)量。治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的方法一般有外科手術(shù)治療、放射治療（單純?nèi)X放療、立體定向放射治療、預(yù)防性全腦治療）、化學(xué)治療、基因及生物治療[3]。

2.1 外科手術(shù)

外科手術(shù)對于腫瘤的占位效應(yīng)能夠進(jìn)行快速的減壓，是巨大單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的最佳治療方式。

2.2 放療

放療是肺癌腦轉(zhuǎn)移常用的方法，同樣也是目前顱內(nèi)腫瘤最為重要的輔助治療手段，能夠有效的縮小腫瘤的體積，緩解患者癥狀，延長患者生命[4]。全腦放射治療是大多數(shù)不能手術(shù)或者是手術(shù)無法完全切除的腦轉(zhuǎn)移癌及腦原發(fā)惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[5]，可有效改善患者的臨床癥狀，因此，全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中得到了廣泛應(yīng)用，也常用于外科手術(shù)和立體定向放射治療的輔助治療。立體定向放射治療具有能夠和外科手術(shù)相比擬的局部控制率，低毒性和靈活性，常用于多發(fā)病灶，深部病灶和全身情況較差的患者。隨著分子靶向治療等化療藥物的應(yīng)用和動脈內(nèi)介入治療的普及，化療特別是介入化療的作用也得到了認(rèn)可[6]。

2.3 化學(xué)治療

化學(xué)治療是顱內(nèi)腫瘤重要的輔助治療手段。然而，由于血腦屏障的存在，抗腫瘤藥物很難發(fā)揮其生物學(xué)作用。研究表明，95%以上的藥物無法透過完整的血腦屏障而達(dá)到有效的治療濃度[7]。目前顱內(nèi)化療藥物的選擇仍局限在少數(shù)可通過血腦屏障的高脂溶性、小分子化療藥物，這些藥物雖然有一定的療效，但藥物的敏感性不高，不良反應(yīng)大。為了使化療藥物在腦細(xì)胞外液達(dá)到有效的治療濃度，首先必須要使藥物能夠透過或繞過血腦屏障，并在腦細(xì)胞外液達(dá)到有效的濃度，這對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病非常重要。因此，尋找一種既對病灶有治療作用、不良反應(yīng)小，又能破壞血腦屏障起到協(xié)同治療作用的綜合治療手段，是臨床和科研工作者致力于腦腫瘤治療研究的重要靶標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的血腦屏障對化療藥物有一定的通透性，因此，應(yīng)用化療藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者有一定的臨床應(yīng)用前景。化療藥物在應(yīng)用過程中常常是與全腦放療聯(lián)合應(yīng)用。目前，經(jīng)動脈內(nèi)介入灌注化療的技術(shù)手段在臨床上已經(jīng)應(yīng)用多年，也有研究者嘗試應(yīng)用甘露醇等藥物來開放血腦屏障而是化療藥物進(jìn)入病灶部位[8]。目前為止，化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用幾乎涵蓋了所有類型的抗腫瘤藥物，因此對顱內(nèi)單發(fā)或者多發(fā)實體瘤具有重要的治療價值。

3 血腦屏障對放化療的影響

肺癌腦轉(zhuǎn)移治療已進(jìn)入多學(xué)科綜合治療的時代。由于血腦屏障的存在，大部分化療藥物不能通過，因此單獨采用化療藥物治療，并不能有效改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期。如何使血腦屏障發(fā)生可逆性的開放，使化療藥物能順利通過，是值得我們進(jìn)一步研究的問題。付尚志等研究發(fā)現(xiàn)，甘露醇、激光間質(zhì)熱治療、緩激肽和全腦放射治療等方法均能促進(jìn)血腦屏障的開放，其中，放射治療本身就可以治療腫瘤[9]。因此，臨床上多建議使用放療及化療等綜合性治療手段，比如通過同步進(jìn)行全腦放化療來提升局部腫瘤病灶的控制率，進(jìn)而可在一定程度上延長肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期及提升其生存質(zhì)量[10]。另外，放射治療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時還可以開放血腦屏障，這有利于化療藥物進(jìn)入腦組織發(fā)揮其抗腫瘤作用，在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的治療方面也有很高的研究價值[11]。

何續(xù)遜等認(rèn)為先行通過放療開放血腦屏障，后經(jīng)頸動脈和靜脈化療治療腦轉(zhuǎn)移瘤更能提高療效[13]。在全腦放療的過程中，腦轉(zhuǎn)移癌的血腦屏障開放程度要高于正常的腦組織，正是由于這一原因，使得在全腦放療過程中進(jìn)行化療比單獨進(jìn)行化療可以獲得更好的療效[12]。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，全腦放療可以增加腦脊液中化療藥物的濃度，全腦放療時正常腦組織和腦腫瘤的血腦屏障通透性均顯著提高，且腦脊液中化療藥物的濃度持續(xù)時間亦長，這說明全腦放療可以提高腦腫瘤對化療藥物的反應(yīng)[14]。

4 展望

放射治療可降低血腦屏障的功能是肯定的，放化療較單純化療或單純放療有更高的反應(yīng)率。但目前對于放射治療后的最佳化療時機尚無定論，并且放療后血腦屏障開放的持續(xù)時間也尚未見報道。為了進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療，獲得更合理有效的同步放化綜合治療模式，科學(xué)研究者有必要進(jìn)一步明確血腦屏障開放與放射治療的量效關(guān)系、各種影響因素、血腦屏障的修復(fù)以及血腦屏障開放后的化療時機等各種問題，甚至研究對于不同體質(zhì)的人群使用不同的治療方法，以便得到更好的治療效果。

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[責(zé)任編輯：王楠]