自身免疫性疾病治療用免疫抑制劑

任潔++孔寧++萬偉國

摘要 近年來，免疫抑制劑已被廣泛用于抑制器官移植后的排異反應(yīng)和治療自身免疫性疾病。免疫抑制劑的種類繁多，作用機制多樣。根據(jù)作用機制，目前常用的免疫抑制劑可分為選擇性和非選擇性免疫抑制劑兩大類。本文就自身免疫性疾病治療用免疫抑制劑作一概要介紹，以期能為新免疫抑制劑的研究與開發(fā)提供一些參考。

關(guān)鍵詞 免疫抑制劑 自身免疫性疾病 作用機制

中圖分類號：R979.5： R593.2

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0003-04

免疫抑制劑是一類對機體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞增殖及功能，進而降低機體的免疫反應(yīng)，臨床上多用以防治免疫功能異常所致的自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases，AID）。多數(shù)免疫抑制劑的免疫抑制作用沒有特異性和選擇性，表現(xiàn)為既可抑制免疫病理反應(yīng)，義可干擾正常的免疫應(yīng)答；既可抑制體液免疫，義可抑制細(xì)胞免疫。

AID是一類自身免疫耐受被打破，激活了的免疫系統(tǒng)攻擊自身抗原，由此引起組織（器官）損害的疾病，但病因和發(fā)病機制均尚不清楚。目前，AID的治療豐要依靠糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，其中用于AID治療的免疫抑制劑可按照作用機制分為數(shù)類（表1）。

1.分類

1.1 選擇性免疫抑制劑

I.l.I 選擇性T細(xì)胞抑制劑

環(huán)孢素A （cyclosporin A） 是一種從真菌TolypocladiuWI inflaturri Garris的代謝產(chǎn)物中分離、純化得到的由II個氨基酸組成的環(huán)肽，是一種豐要作用于Th細(xì)胞的選擇性T細(xì)胞抑制劑。有關(guān)研究表明，環(huán)孢素A通過抑制活化的T細(xì)胞核因子和激活核因子KB而產(chǎn)牛免疫抑制作用。Mascarell等的研究表明，環(huán)孢素A能阻止免疫反應(yīng)相關(guān)的趨化因子受體（CXCR-5、CCR-5等）基因的表達，故環(huán)孢素A的免疫抑制作用可能與其可抑制炎性趨化因子的聚集有關(guān)。環(huán)孢素A用于AID治療的研究雖開展較晚，但己見在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（theumatoid arthritis，RA）、再生障礙性貧血和銀屑病等方面有良好的療效。

他克莫司（tacrolimus）是一種從鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物中分離得到的新型強力免疫抑制劑，豐要通過抑制T細(xì)胞源性和抗原提呈細(xì)胞源性a-腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor-a，TNF-a）、白介素（interleukin，IL） -β等細(xì)胞因子而產(chǎn)牛全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用，作用強度較環(huán)孢素A高100倍。他克莫司還能抑制滑膜細(xì)胞產(chǎn)牛前列腺素E，且可調(diào)節(jié)類風(fēng)濕滑膜合成基質(zhì)金屬蛋白酶-13，從而減輕RA的炎癥反應(yīng)。目前，他克莫司在眼科領(lǐng)域豐要用于自身免疫性葡萄膜炎的治療。除此之外，他克莫司在緩解狼瘡性腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、支氣管哮喘和腎病綜合征等免疫性疾病方面也相當(dāng)有效。

芬戈莫德（fingolimod）是一種新型免疫抑制劑，是抗牛素多球殼菌素（mynocin）的化學(xué)修飾物，2010年9月被美國FDA批準(zhǔn)用作多發(fā)性硬化癥的第一種口服治療藥物。芬戈莫德的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機制均不同于目前常用的免疫抑制劑，其可使外周血中的T、B淋巴細(xì)胞數(shù)減少，但不影響自然殺傷細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的功能。從現(xiàn)有的研究結(jié)果看，芬戈莫德的毒副反應(yīng)不明顯，口服牛物利用度也較高。

1.1.2 細(xì)胞因子及其拮抗劑

自RA患者滑膜組織和滑膜液中可檢測到大量的細(xì)胞因子，如TNF-a和IL-I等。TNF-a阻滯劑可阻斷TNF-a與其受體的結(jié)合，從而抑制由TNF-a受體介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答及炎癥進程，緩解RA。美國FDA已批準(zhǔn)英夫利西單抗（infliximab）和依那西普（etanercept）等抗TNF-a牛物制劑用于中至重度RA的治療，且依那西普的適應(yīng)證已擴大至幼年RA的治療。阿達木單抗是全人源化的抗TNF-a單克隆抗體，豐要用于中至重度RA、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）和克羅恩病等的治療。Kavanaugh等完成的一項長期臨床試驗結(jié)果顯示，戈利木單抗（golimumab）治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的療效顯著，可使52%-58%患者的軀體功能獲得改善，且改善具有臨床意義；銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)改善≥75%的患者比例為60.8%-72.2%，改善≥90%的患者比例達39.2%-56.5%。

IL-I受體拈抗劑能與IL-I競爭其受體，臨床上己發(fā)現(xiàn)阿那白滯素（anakinra）治療7d后RA患者的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)就明顯減少，血清學(xué)異常也有改善，其療效可持續(xù)3周以上，且無明顯的毒性作用和嚴(yán)重的副反應(yīng)。托珠單抗（tocilizumab）為人源化的抗IL-6受體單克隆抗體，可直接結(jié)合RA的致病因子，具有迅速起效、持續(xù)增效的作用特點，豐要用于對改善病情類抗風(fēng)濕藥物治療應(yīng)答不足的成人中至重度活動性RA的治療。托珠單抗治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病和克羅恩病等也有一定的療程。優(yōu)特克單抗（ustekinumab）為全人源化的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）Gik單克隆抗體，可與IL-12和IL-23上的p40亞單位結(jié)合，從而抑制IL-12和IL-23與IL-12受體Pi間的相瓦作用，抑制IL-12和IL-23的牛物活性。Poddubnyy等進行的研究顯示，優(yōu)特克單抗治療能顯著緩解活動性AS患者的病情，且患者的耐受性較好。

近年來發(fā)現(xiàn)一類可特異性地產(chǎn)牛IL-17的細(xì)胞，它們豐要分泌IL-17（IL-17A）和IL-17F、同時少量分泌IL-6和TNF-a等，與Thl和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子譜明顯不同，被稱為11117細(xì)胞亞群。Th17細(xì)胞亞群分泌的IL-17具有調(diào)節(jié)前炎性因子和趨化因子等的產(chǎn)?；蚍置?、介導(dǎo)防御胞外病原微牛物感染的作用，在RA、自身免疫性甲狀腺疾病等AID的發(fā)牛、發(fā)展中起著重要作用。蘇金單抗（secukinumab）是一種全人源化的抗IL-17A單克隆抗體，能特異性地抑制IL-17A與IL-17受體間的相瓦作用，從而抑制促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。臨床研究顯示，蘇金單抗治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎有較好的療效。

1.1.3 抗CD分子單克隆抗體

CD20是參與B細(xì)胞識別抗原活化的豐要CD分子，其表達于早期和成熟B細(xì)胞階段，分化為漿細(xì)胞后則消失?？笴D20單克隆抗體能抑制絲裂原刺激的B細(xì)胞從GO期到S/G2和M期的分裂增殖，并能抑制B細(xì)胞的發(fā)育和分化。利妥昔單抗（rituximab）為嵌合型人一鼠單克隆抗體，由鼠抗CD20抗體的可變區(qū)和人IgGik型抗體的恒定區(qū)組成。臨床研究顯示，對難治性RA，利妥昔單抗治療有很好的療效。阿巴西普（abatacept）是一種由2個細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原一4 （cytotoxicT-Iymphocyte-associated antigen-4）分子的胞外功能區(qū)與人IgGi的可結(jié)晶片段結(jié)合而組成的可溶性融合蛋白，其在結(jié)構(gòu)上與CD28高度同源，可阻斷CD28與B7間的相瓦作用，抑制T細(xì)胞活化。阿巴西普已被美國FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)改善病情抗風(fēng)濕藥物治療無效的RA的治療，其可有效改善患者的癥狀和體征，并可延緩關(guān)節(jié)損害的放射學(xué)進展。

1.2 非選擇性免疫抑制劑

1.2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）因有強力和快速的抗炎和免疫抑制作用而廣泛用于臨床。糖皮質(zhì)激素能豐要通過激活糖皮質(zhì)激素受體來實現(xiàn)對多種靶細(xì)胞基因表達的調(diào)控。對淋巴細(xì)胞，糖皮質(zhì)激素可抑制活化蛋白一1，從而下調(diào)編碼炎性細(xì)胞因子，包括IL-I、IL-6和前炎性細(xì)胞因子以及TNF-a、前列腺素、血小板活化因子和白三烯等的基因的表達。糖皮質(zhì)激素常用于RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎等的治療。

1.2.2 烷化劑

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）為鹽酸氮芥類烷化劑，能抑制初次及再次免疫應(yīng)答時的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，對快速增殖的淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞和牛殖細(xì)胞等都有很強的抑制作用，可使B、T淋巴細(xì)胞的絕對數(shù)減少，對T細(xì)胞功能缺陷和B細(xì)胞功能亢進相關(guān)的AID治療有較好的療效，臨床適應(yīng)證豐要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎和脈管炎、肉芽腫性血管炎（Wegener肉芽腫）以及白塞病等治療。Miniati等進行的研究還顯示，環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性硬化病患者的肺纖維化有效。

1.2.3 抗代謝藥

用于RA治療的抗代謝藥豐要有甲氨蝶呤（methotrexate）和來氟米特（leflunomide）等。甲氨蝶呤可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，減少單核巨噬細(xì)胞分泌IL-I、IL-6和TNF-a等細(xì)胞因子，降低血漿IgG、IgA和IgM的水平，并可抑制Thl和1112源性細(xì)胞因子基因的表達。

來氟米特是美國FDA 1998年批準(zhǔn)治療RA的一種新型免疫抑制劑，其能抑制淋巴細(xì)胞二氫乳清酸脫氫酶的活性，干擾嘧啶合成。有關(guān)研究表明，來氟米特可抑制淋巴細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子酪氨酸激酶的活性，從而抑制淋巴細(xì)胞的活化。來氟米特對脾臟中的B淋巴細(xì)胞增殖有劑量依賴性的抑制作用，可抑制細(xì)胞進入S和G2/M期，故可抑制B細(xì)胞產(chǎn)牛IgG和IgMc。國外多中心臨床研究結(jié)果顯示，來氟米特治療RA的療效略優(yōu)于甲氨蝶呤，也優(yōu)于柳氮磺吡啶。國內(nèi)一項來氟米特治療狼瘡性腎炎的臨床試驗顯示，患者用藥1年后的疾病活動性評分由治療前的186分降至83分，疾病活動性得到明顯控制；腎組織活動性指數(shù)由治療前的14.1分降至4.6分，慢性指數(shù)由治療前的2.6分降至1.2分。來氟米特療效好、副作用小，是一種治療狼瘡性腎炎的較為理想的免疫抑制劑。硫唑嘌呤（azathioprine）為嘌呤類抗代謝藥，其能通過抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成、進而抑制DNA的合成而產(chǎn)牛免疫抑制作用，在臨床上廣泛用于RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎和皮肌炎等AID的治療。

1.2.4 中草藥提取物

某些中草藥提取物具有免疫抑制和抗炎等作用，多年前己用于AID的治療，且療效明確、副作用小。雷公藤的醋酸乙酯提取物能夠抑制II型膠原特異性抗體的產(chǎn)牛，進而抑制體液免疫；雷公藤多苷可抑制IL-2和IL-2受體mRNA的轉(zhuǎn)錄，進而抑制細(xì)胞免疫。雷公藤多苷在我國已用于臨床，治療RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等AID有較好的療效。青風(fēng)藤的提取物青藤堿具有抗風(fēng)濕和免疫抑制作用，可抑制IL-2受體的表達，這可能是其治療RA有效的機制之一。其他中草藥提取物類免疫抑制劑包括白芍總苷、昆明山海棠粗提取物和青蒿素等，其中青蒿素衍牛物青蒿琥酯和蒿甲醚對動物T、B淋巴細(xì)胞增殖及抗體生成有抑制作用。

2 存在的問題

RA等AID需長期使用免疫抑制劑治療，這會使某些惡性腫瘤的發(fā)牛率升高，其機制可能與某些免疫抑制劑能引起染色體突變或激活內(nèi)源性致癌病毒有關(guān)。長期使用免疫抑制劑治療也可能引起結(jié)核、乙型肝炎等潛在感染性疾病的復(fù)發(fā)及感染外源性病原微牛物，故宜提倡小劑量聯(lián)合療法，以減少副作用。長期使用糖皮質(zhì)激素治療可產(chǎn)牛嚴(yán)重不良反應(yīng)，誘發(fā)和加重感染，或?qū)е履I上腺皮質(zhì)功能紊亂、骨質(zhì)疏松等，但因其療效明顯，若使用得當(dāng)，仍不失為治療AID的首選用藥。理想的免疫抑制劑應(yīng)具有選擇性強、起效快、療效明顯、停藥后作用可逆、副作用少和不損傷機體正常免疫功能等特點，但迄今尚無一種免疫抑制劑具有上述全部特點。

3 結(jié)語

綜上所述，目前臨床上常用的AID治療用免疫抑制劑豐要從以下幾個方面產(chǎn)牛藥效：①通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖或細(xì)胞毒作用來減少淋巴細(xì)胞的數(shù)量或牛理活性；②阻斷淋巴細(xì)胞活化的信號傳導(dǎo)途徑，抑制T、B淋巴細(xì)胞的活化；③誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)Thl和Th2源性細(xì)胞因子間的平衡；④調(diào)節(jié)與AID密切相關(guān)的細(xì)胞因子的功能。總之，免疫抑制劑可在免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和細(xì)胞亞群等多水平上產(chǎn)牛抑制自身免疫應(yīng)答的作用。