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    低頻超聲透皮給藥的作用機(jī)制和影響因素

    2016-07-15 18:29陳磊
    科技視界 2016年17期
    關(guān)鍵詞:作用機(jī)制影響因素

    陳磊

    【摘 要】低頻率超聲可以提高藥許多藥物的透皮傳輸,其機(jī)制有多種解釋,但最被普遍認(rèn)可的是超聲的空化作用,多數(shù)研究人員認(rèn)為超聲是通過(guò)改變皮膚角質(zhì)層角化細(xì)胞的排列結(jié)構(gòu)來(lái)促進(jìn)藥物的透皮吸收。低頻超聲透皮給藥在離體和動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)研究上得到廣泛的應(yīng)用,不論是小分子藥物的透皮吸收還是大分子藥物的透皮吸收都取得了不錯(cuò)的成果。然而臨床上應(yīng)用低頻超聲介導(dǎo)藥物進(jìn)行治療的相關(guān)報(bào)道不多。若低頻超聲給藥的安全性得到證實(shí),低頻超聲透皮給藥必將成為一種安全、快速、可控、有效、經(jīng)濟(jì)的新型給藥方式。

    【關(guān)鍵詞】透皮給藥;低頻超聲;作用機(jī)制;影響因素

    低頻超聲透皮給藥,是指利用低頻超聲波來(lái)促進(jìn)藥物的透皮滲透。最早關(guān)于超聲透皮給藥的文獻(xiàn)報(bào)道要追溯到1954年,F(xiàn)ellinger和Sehmidt用超聲介導(dǎo)氫化可的松藥膏治療手指關(guān)節(jié)的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。1995年8月美國(guó)麻省理工學(xué)院的三位科學(xué)家首次在美國(guó)《科學(xué)》雜志第11期上報(bào)道了利用低頻超聲波介導(dǎo)成功地將胰島索透人皮內(nèi)的試驗(yàn)后,利用低頻超聲促進(jìn)透皮給藥的研究就成為各國(guó)科研人員關(guān)注的焦點(diǎn)。Polat BE等[1]對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì),激素,疫苗,脂質(zhì)體可行性做出了相關(guān)報(bào)道。Maruani A等[2]報(bào)道了有關(guān)低頻超聲可提高各類固醇透皮運(yùn)輸。Kelly S等[3]報(bào)道采用低頻超聲促進(jìn)寡核苷酸的透皮吸收。

    1 低頻超聲給藥

    低頻超聲透皮給藥利用低頻超聲波來(lái)促進(jìn)藥物的透皮滲透。主要使用頻率范圍為20kHz~16MHz,其中低頻超聲波(20kHz~100kHz)對(duì)藥物的促滲作用要比高頻超聲波(1MHz~16MHz)更加有效。為了防止超聲波對(duì)皮膚造成損傷,一般超聲波的強(qiáng)度和頻率都應(yīng)保持在相對(duì)較低水平,最佳強(qiáng)度為0~4 W·cm-2,最佳頻率為0.5~1.5MHz。低頻超聲透皮給藥可將藥物分子傳遞到體內(nèi),適用藥物的范圍較廣,不僅僅局限于水溶物質(zhì)和電離物質(zhì),而且藥物不會(huì)被電解破壞,也不存在極化問(wèn)題,更無(wú)電刺激現(xiàn)象;與傳統(tǒng)注射給藥相比較不存在感染的危險(xiǎn);與口服制劑給藥相比,不存在首過(guò)效應(yīng),是一種新型的給藥方式。

    2 作用機(jī)制

    低頻超聲促進(jìn)藥物透皮吸收的作用機(jī)制相對(duì)復(fù)雜,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道主要有空化作用,熱效應(yīng),輻射壓作用和對(duì)流作用4種解釋。

    2.1 空化作用

    這是超聲透皮給藥的主要機(jī)制[4-6]。皮膚在超聲波刺激下,角質(zhì)層的角化細(xì)胞能發(fā)生空化作用,角化細(xì)胞與脂質(zhì)分子層界面處空化氣泡的振動(dòng)引起皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的振動(dòng),引起皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的振動(dòng),造成角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)排列的無(wú)序化;在界面處空化氣泡破裂產(chǎn)生的沖擊波也有助于角質(zhì)層脂質(zhì)排列的無(wú)序化;空化氣泡的振動(dòng)能使大量的水穿透進(jìn)入無(wú)序化的脂質(zhì)區(qū)域形成水性通道,藥物通過(guò)這些通道的擴(kuò)散要比正常脂質(zhì)通道快得多,因此,超聲波導(dǎo)入法比被動(dòng)擴(kuò)散滲透效率高[7]。

    2.2 熱效應(yīng)

    超聲波在皮膚中傳遞時(shí),引起局部皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的振動(dòng),由于脂質(zhì)雙分子層存在著內(nèi)摩擦,部分的聲波能量會(huì)被皮膚吸收轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮軓亩咕植科つw的溫度升高,此為超聲的熱效應(yīng)。由于超聲波的振動(dòng),使局部皮膚產(chǎn)生強(qiáng)烈的高頻振蕩,局部皮膚間相互摩擦而發(fā)熱,它能促進(jìn)溫度上升[8],藥物的通透性增加。Mitragotri[9]報(bào)道皮膚溫度每升高10℃,雌二醇滲透性提高2倍。但用超聲導(dǎo)人雌二醇時(shí),溫度僅升高7℃,滲透系數(shù)增加了l3倍。

    2.3 輻射壓作用

    有理論認(rèn)為介質(zhì)和其他粒子在吸收超聲波能量的同時(shí)產(chǎn)生輻射壓力。藥物分子在輻射壓力作用下被推動(dòng)穿過(guò)皮膚,也可能藥物分子與細(xì)胞膜在高速振動(dòng)中產(chǎn)生沖擊波,導(dǎo)致藥物分子增滲[10]。

    2.4 對(duì)流作用

    對(duì)流作用也稱聲微流作用一個(gè)多孔介質(zhì),在超聲波作用下,會(huì)使周圍微粒和流體產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)和流動(dòng),稱作聲對(duì)流。這種聲微流能促使藥物向皮膚、汗腺、毛囊的通道流動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)。這種聲流并能產(chǎn)生切變力,降低皮膚屏障,增加藥物的擴(kuò)散性[10]。

    3 影響因素

    影響低頻超聲促滲的因素主要有超聲頻率、脈沖占空比、超聲作用時(shí)間、藥物的理化性質(zhì)、皮膚的屏障作用、劑型因素等[11]。

    3.1 頻率

    超聲波促滲,既可以在高頻范圍,其促滲效果主要是被動(dòng)擴(kuò)散與皮膚脂粒的物理紊亂相耦合的結(jié)果;也可以在低頻范圍,其促滲主要是超聲的空化作用。超聲的頻率越低,穿透組織越深,藥物透入也越多,40kHz以下低頻超聲可顯著地增強(qiáng)藥物經(jīng)皮運(yùn)輸過(guò)程[12]。

    3.2 占空比

    Asona等[13]作了不同占空比(1∶2、1∶4、1∶9)的脈沖超聲波導(dǎo)入(頻率為1MHz)對(duì)吲哚美辛經(jīng)皮吸收的影響,結(jié)果占空比為1∶2對(duì)藥物經(jīng)皮吸收的促進(jìn)作用最大。

    3.3 超聲強(qiáng)度

    胰島素經(jīng)超聲波導(dǎo)入吸收量與超聲波的強(qiáng)度密切關(guān)系,一般為強(qiáng)度越高,血糖濃度愈低;有實(shí)驗(yàn)表明,小鼠體內(nèi)的血糖濃度在超聲強(qiáng)度為125mW·cm-2時(shí)下降最大,65mW·cm-2次之,12.5mW·cm-2最小[14]。

    3.4 作用時(shí)間

    體內(nèi)外研究表明,超聲波導(dǎo)入時(shí)間與藥物的經(jīng)皮吸收也有一定的比例關(guān)系。Miyazaki等[15]認(rèn)為導(dǎo)入時(shí)間增加有利于吲哚美辛的經(jīng)皮吸收,而且導(dǎo)入時(shí)間長(zhǎng)短影響超聲波導(dǎo)入的作用程度。

    3.5 藥物的理化性質(zhì)

    對(duì)于藥物來(lái)說(shuō),極性大小和分子量直接影響其透皮吸收率。實(shí)驗(yàn)和理論模型均顯示在1MHz的頻率下超聲波導(dǎo)入對(duì)被動(dòng)擴(kuò)散系數(shù)小的藥物影響較大,脂溶性較大的藥物,低頻超聲波導(dǎo)入的促滲作用較??;同樣在150kHz的超聲波導(dǎo)人中,對(duì)安替比林的促滲作用比硝酸異山梨酯大[9,12]。

    3.6 皮膚的屏障作用

    研究發(fā)現(xiàn),用于治療的超聲波(強(qiáng)度0~2W·cm-2,頻率1~3MHz)僅能促進(jìn)小分子藥物透皮吸收,對(duì)于大分子藥物透皮滲透幾乎沒(méi)有作用。這主要是由皮膚組織結(jié)構(gòu)的特異性造成的。正常人皮膚的通透性非常低,因此大分子藥物一般很難通過(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體,這就形成了皮膚的屏障作用。

    3.7 劑型因素

    藥物的劑型也會(huì)影響透皮作用,特別是一些添加了輔料的藥物。在擴(kuò)散體系中,由于藥物以粒子的形式存在,導(dǎo)致超聲波得不到有效的傳播。頻率為1MHz的超聲波對(duì)吡羅昔康水溶液的促滲作用比乳膏大[14]。

    4 安全性評(píng)價(jià)

    臨床上應(yīng)用低頻超聲介導(dǎo)藥物進(jìn)行治療的相關(guān)報(bào)道不多,主要原因就是低頻超聲透皮給藥的安全性沒(méi)有得到完全證實(shí)。雖然有不少的報(bào)道提出了安全性的評(píng)價(jià),但是尚未徹底清楚其安全性。由此可見(jiàn),低頻超聲透皮給藥的安全性依舊會(huì)是未來(lái)幾年的研究重點(diǎn)。

    5 結(jié)語(yǔ)

    雖然目前臨床上并沒(méi)有大規(guī)模使用低頻超聲促滲技術(shù),但是研究已經(jīng)證實(shí)其能促進(jìn)藥物的透皮吸收,能增加部分藥物的血藥濃度,提高治療率。我們相信隨著研究的不斷深入和超聲儀器的不斷完善,低頻超聲透皮給藥必將成為一種安全、快速、可控、有效、經(jīng)濟(jì)的新型給藥方式。

    【參考文獻(xiàn)】

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    [責(zé)任編輯:楊玉潔]

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