《2015美國甲狀腺學會成人甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》外科治療更新解讀

蘭霞斌 張浩

《2015美國甲狀腺學會成人甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》外科治療更新解讀

蘭霞斌 張浩

甲狀腺結節(jié)為臨床常見疾病，觸診和高分辨率超聲檢查發(fā)現(xiàn)的人群甲狀腺結節(jié)患病率分別為3%～7%和20%～76%[1]。甲狀腺結節(jié)中甲狀腺癌的患病率為7%～15%[2-3]，而其中絕大多數(shù)（＞90%）為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），包括乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）[4]。近年來，甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)病率均呈逐年上升趨勢，為此美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）于2006年發(fā)布了《甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》[5]，并于2009年發(fā)布該指南的修訂版[6]，對臨床醫(yī)師診治甲狀腺腫瘤有重要的指導作用。隨著臨床研究和相關文獻的積累，ATA于2015年再次更新了該指南[7]。外科治療在甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的治療中占重要地位，我們對2015版ATA成人甲狀腺結節(jié)與DTC診治指南（以下簡稱“新版指南”）相對于2009版指南（以下簡稱“舊版指南”）外科治療部分的更新作一解讀。

1 細胞學性質未確定的甲狀腺結節(jié)的手術方式

性質未定的甲狀腺結節(jié)確定手術范圍時應考慮的因素包括術前評估為惡性可能的臨床危險因素（結節(jié)最大徑＞4cm、家族史、射線暴露史）、超聲學類型、細胞學分類和輔助檢查結果等。除這些危險因素外，患者的意愿、對側結節(jié)的情況及是否合并甲狀腺功能亢進、醫(yī)學合并癥等，都可影響手術方式的選擇。同時還要考慮是行甲狀腺腺葉切除術（以后存在補充甲狀腺全切除術可能），還是初次手術就行甲狀腺全切除術。

對細胞學檢查無法確定性質的單發(fā)結節(jié)的初次手術方式，新舊版指南都建議行腺葉切除術，不同的是新版指南指出“手術方式可基于臨床和超聲特征，患者意愿和（或）分子檢測結果進行調整”，同時推薦級別由C級上升為“強烈推薦，中等質量證據(jù)”。對性質未定的甲狀腺結節(jié)行甲狀腺全切除術的指征，除細胞學檢查結果示可疑惡變、最大徑較大（＞4cm）、有甲狀腺癌家族史或有放射線暴露史等提示結節(jié)惡變率很高的情況外，新版指南還加入了超聲學示可疑惡變、存在已知腫瘤的特異基因突變等內容，同時證據(jù)等級由A級變?yōu)橹械荣|量證據(jù)。性質未定的甲狀腺結節(jié)患者，如果雙側腺葉均存在結節(jié)或希望行雙側葉切除以避免將來對側葉的手術，新舊版指南都輕度推薦甲狀腺全切除術或近全切除術，新版指南還增加了“存在嚴重的醫(yī)學合并癥”作為初次手術即行甲狀腺全切除術或近全切除術的指征。同時，新版指南強調如果腺葉切除術后才確診為惡性的患者，應行補充甲狀腺全切除術。

2 甲狀腺良性結節(jié)的手術治療

對細針穿刺細胞學檢查證實為良性的有增長趨勢的結節(jié)，新版指南推薦進行定期監(jiān)測。大多數(shù)無癥狀結節(jié)表現(xiàn)為溫和生長，應隨訪而非干預治療（強烈推薦，低質量證據(jù)）。重復細胞學檢查證實為良性的有增長趨勢的結節(jié)，如果結節(jié)較大（最大徑＞4cm）引起壓迫，或基于臨床擔憂，可行手術治療（輕度推薦，低質量證據(jù)）。新版指南較舊版指南僅增加了結節(jié)較大（最大徑＞4cm）這一手術指征。

對于囊性結節(jié)的處理建議，新版指南無明顯變化：細胞學檢查證實為良性的復發(fā)性甲狀腺囊性結節(jié)，基于壓迫癥狀和美容原因，應考慮手術切除或經皮無水乙醇注射。指南還明確提出無癥狀性囊性結節(jié)可保守隨訪，但推薦級別由B級降為“輕度推薦，低質量證據(jù)”。

3 妊娠期PTC的手術處理

對于妊娠期間發(fā)現(xiàn)的細胞學檢查證實的PTC通常建議手術治療，但手術應在妊娠期間還是分娩后施行，尚無一致意見。研究結果顯示，妊娠期間發(fā)現(xiàn)的DTC與同年齡組未妊娠女性DTC的惡性程度相似，且妊娠期間手術和分娩后手術患者的復發(fā)率、生存率并沒有區(qū)別[8-9]。因此，為了降低流產風險及手術并發(fā)癥發(fā)生率，舊版指南建議“妊娠早期發(fā)現(xiàn)的細胞學檢查結果提示PTC的結節(jié)應行超聲密切觀察，如果妊娠24周時結節(jié)明顯增大，應考慮立即手術治療。但是，如果到妊娠中期仍無明顯變化或在妊娠晚期才診斷的甲狀腺癌患者，可將手術延遲至分娩后。對處于更進展期的患者，在妊娠中期可以行手術治療”。新版指南在此基礎之上，將妊娠期間考慮手術的指征修改為“妊娠早期發(fā)現(xiàn)的細胞學檢查結果提示PTC的結節(jié)，于妊娠24～26周前明顯增大或超聲提示頸部淋巴結轉移（輕度推薦，低質量證據(jù)）”，刪除了“對處于更進展期患者”的表述。

4 活檢證實為DTC的手術方式

舊版指南支持將甲狀腺全切除術作為幾乎所有最大徑＞1cm伴或不伴局部或遠處轉移的DTC的初始手術方式。新版指南的一個明顯變化是將最大徑＞4cm和≤4 cm的腫瘤區(qū)別對待：對腫瘤最大徑＞4cm，或肉眼可見腺體外侵犯（cT4），或臨床有明顯的淋巴結轉移（cN1）或遠處轉移（cM1），除非有禁忌證，初始手術應行甲狀腺近全切除術或全切除術，并切除所有肉眼可見原發(fā)腫瘤；對于腫瘤最大徑為1～4cm，無腺體外侵犯，無明顯臨床淋巴結轉移（cN0），初始手術可采取雙側手術（甲狀腺近全切除術或全切除術），也可采取單側手術（甲狀腺腺葉切除術）。僅行甲狀腺腺葉切除術對低危PTC和FTC也許已足夠，但也可選擇甲狀腺全切除術以利于術后131I治療及加強隨訪。對于腫瘤最大徑＜1cm，無腺體外侵犯且為cN0的患者選擇手術治療時應考慮甲狀腺腺葉切除術，除非有明確的指征才切除對側腺葉。腺葉切除術對小的、單發(fā)的、局限于腺體內，且無既往頭頸部射線暴露史、甲狀腺癌家族史或臨床淋巴結轉移的甲狀腺癌患者是足夠的。同時，推薦級別由A級變?yōu)椤皬娏彝扑]，中等質量證據(jù)”。

舊版指南基于回顧性研究結果，認為雙側手術能改善生存率，降低復發(fā)率；但最近的研究結果顯示，在合理選擇的病例中，單側還是雙側甲狀腺手術的臨床結局相似[10]。以往某些文獻報道的甲狀腺全切除術和腺葉切除術患者生存和復發(fā)率的差異很大程度上源于混雜因素的影響。對部分患者，保留部分甲狀腺腺葉可避免終身使用外源性甲狀腺素。盡管長期的隨訪結果顯示，甲狀腺全切除術后患者復發(fā)率最低；但由于挽救治療對那些腺葉切除術后復發(fā)的病例亦具有良好效果，因此先采用具有稍高的局部復發(fā)風險的保守治療，也是一種可行的處理策略。最后，更精確地選擇接受131I治療的患者，依靠頸部超聲和連續(xù)血清甲狀腺球蛋白測定來監(jiān)測復發(fā)，可以避免為了方便行131I治療和隨訪而選擇甲狀腺全切除術，避免低中危組患者接受過度治療。

新版指南認為，對擬接受131I治療的患者，甲狀腺近全切除術或全切除術是必要的，因此，對原發(fā)甲狀腺癌腫瘤＞4cm、肉眼可見甲狀腺外侵犯、局部或遠處存在轉移的患者仍推薦甲狀腺近全切除術或全切除術。對于腫瘤最大徑為1～4cm的患者，可選擇雙側甲狀腺切除（甲狀腺近全切除術或全切除術）或單側甲狀腺切除（腺葉切除術）。對于年齡＞45歲、對側腺葉存在結節(jié)、有頭頸部放療史或DTC家族史的患者，從便于接受131I治療、便于進行隨訪和同時處理雙側可疑疾病的角度出發(fā)，均推薦雙側甲狀腺切除術。

5 淋巴結清掃

新版指南推薦，對臨床發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結轉移證據(jù)的患者，應行全甲狀腺切除術加治療性頸中央?yún)^(qū)淋巴結清掃（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。對臨床無中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（cN0）的PTC患者，如原發(fā)腫瘤處于進展期（T3-4）、伴臨床側頸部淋巴結轉移（cN1b）或需要了解淋巴結轉移情況以制定下一步治療方案，應考慮行預防性頸中央?yún)^(qū)（單側或雙側）淋巴結清掃術（輕度推薦，低質量證據(jù)）?？梢钥闯?，新版指南不再以側頸淋巴結轉移作為治療性中央?yún)^(qū)清掃的指征，而將其作為預防性中央?yún)^(qū)清掃的指征，這樣的表述更加科學合理。同時，新版指南也指出了中央?yún)^(qū)淋巴結轉移情況對制定下一步治療方案的重要參考價值。

對于腫瘤較?。═1-2）、非侵襲性、臨床無淋巴結轉移（cN0）的PTC及大部分FTC，新版指南認為，可以只行甲狀腺切除而不行預防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結清掃，這與舊版指南相比無明顯改變，只不過將“甲狀腺全切除或近全切除”改為“甲狀腺切除”，即還包括腺葉切除術，與前述甲狀腺切除范圍的更新一致。推薦級別也從C級改為“強烈推薦，中等質量證據(jù)”。

活檢證實有側頸部淋巴結轉移的患者應行治療性頸側方淋巴結清掃術（強烈推薦，中等質量證據(jù)），新舊版指南一致。

新版指南指出，淋巴結出現(xiàn)轉移與否對總體生存期的影響很小，而且與年齡相關、年齡較大的患者這一影響更明顯。臨床普遍對cN1期甲狀腺癌患者行治療性淋巴結清掃術，但對cN0患者常規(guī)行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的價值尚不清楚?；栌邢薜难芯拷Y果，我們可以認為預防性淋巴結清掃可以延長患者的生存期，減少局部復發(fā)，降低術后甲狀腺球蛋白水平。清掃后得到的淋巴結病理結果有助于更科學地進行TNM分期，進而決定是否需要進行131I治療，提高復發(fā)風險分層的準確性。但也有一些研究結果顯示，預防性淋巴結清掃并不改善患者的長期預后，卻會增加短期并發(fā)癥如低鈣血癥的發(fā)生率。相當一部分cN0患者通過中央?yún)^(qū)淋巴結清掃證實為pN1，但對長期預后的影響很小。對具有較好預后特征的患者，如果擬行雙側甲狀腺切除術，或淋巴結分期信息將會用于制定輔助治療方案，臨床醫(yī)師可能會選擇行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術。當然，也可以僅對基于術前體格檢查、放射學檢查或術中探及中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的患者（cN1），有選擇地在初次手術時行中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術。

6 補充甲狀腺全切除術

術前活檢不能明確診斷而在腺葉切除術后才明確診斷為惡性腫瘤的患者，可以采取補充甲狀腺全切除術。對于部分患者，補充甲狀腺全切除術可以確保完全切除多中心癌灶，并使131I治療更有效。但局限于甲狀腺內的PTC，可以選擇腺葉切除術也可行甲狀腺全切除術，而非補充甲狀腺全切除術。二期甲狀腺切除術（先行腺葉切除，后行補充全切）與一期甲狀腺全切除術或近全切除術的手術風險相似。

因此，新版指南對補充甲狀腺全切除術的建議無明顯變化：對那些未能在初次手術術前明確診斷而術后證實為甲狀腺癌，本應建議行雙側甲狀腺切除術而未行這些手術的患者，均應行補充甲狀腺全切除術；如果已有臨床淋巴結轉移，則應同時行治療性頸中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術；單純甲狀腺腺葉切除術對低危組PTC和FTC已經足夠（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。

7 發(fā)音和甲狀旁腺的圍手術期處理

神經和甲狀旁腺損傷為甲狀腺手術中常見的并發(fā)癥，新版指南新增了發(fā)音和甲狀旁腺圍手術期的處理內容，主要包括術前護理溝通及發(fā)音評估、術中發(fā)音和甲狀旁腺處理、術后發(fā)音護理等幾個部分。

新版指南建議，術前手術醫(yī)師應與患者在知情同意的過程中就手術風險包括神經和甲狀旁腺損傷等進行交流，并與相關醫(yī)師包括麻醉師就術前檢查的重要發(fā)現(xiàn)進行交流溝通（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。作為術前體格檢查的一部分，所有行甲狀腺手術的患者都應行術前發(fā)音評估，包括患者對發(fā)音改變的描述和醫(yī)師對發(fā)音的評估（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。對下列患者術前應行喉部檢查：（1）有術前發(fā)音異常（強烈建議，中等質量證據(jù)）；（2）有致喉返神經或迷走神經損傷風險的頸部或上胸部手術史（強烈建議，中等質量證據(jù)）；（3）已知甲狀腺癌超出腺體向后方浸潤或中央?yún)^(qū)淋巴結廣泛轉移（強烈建議，低質量證據(jù)）。

手術切除過程中均需肉眼暴露鑒別喉返神經，在切除甲狀腺上極時也要采取步驟保護喉上神經外側支（強烈建議，中等質量證據(jù)）。可以考慮術中神經刺激（用或不用神經監(jiān)測）以利于神經鑒別和證實神經功能（輕度建議，低質量證據(jù)）。甲狀腺手術過程中應保護甲狀旁腺及其血供（強烈建議，高質量證據(jù)）。

患者術后應行發(fā)音評估，如果發(fā)音異常則應行正規(guī)的喉部檢查（強烈建議，中等質量證據(jù)）。手術醫(yī)師應與患者及其他參與患者術后管理的醫(yī)師就術中重要發(fā)現(xiàn)和術后管理的細節(jié)進行溝通（強烈建議，低質量證據(jù)）。

8 懷疑有頸部結構復發(fā)的處理方法

新版指南建議，患者隨訪過程中，若影像學檢查在手術區(qū)域發(fā)現(xiàn)最小徑≥8mm的中央?yún)^(qū)淋巴結，或最小徑≥10mm頸側方淋巴結，并通過活檢證實腫瘤復發(fā)，應行治療性頸中央?yún)^(qū)和（或）頸側方淋巴結清掃術，并保留未受累的重要結構。新版指南較舊版指南的明顯變化是對淋巴結大小提出了限制，而且需經活檢證實，進一步明確了手術指征，同時刪除了舊版“對于曾接受過廣泛切除術和（或）外放療的區(qū)域復發(fā)者，行限制性頸側和（或）中央?yún)^(qū)淋巴結清掃較更廣泛的切除術更為合理”的內容。

因為“摘草莓樣”淋巴結清掃的復發(fā)風險較高，所以新版指南仍推薦復發(fā)患者行區(qū)域淋巴結整體切除。前次手術和術后放療可造成局部瘢痕，解剖結構不清，術者應對操作的安全性和可能的并發(fā)癥有所預計，并以此調整清掃區(qū)域，使其更為局限。調整后的頸側方淋巴結清掃范圍一般包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)，調整后的中央?yún)^(qū)淋巴結清掃范圍包括至少一個氣管旁區(qū)和喉前、氣管前亞區(qū)。雙側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃存在雙側神經損傷和永久性甲狀旁腺功能減退的風險，只在探查到該區(qū)域確有病灶時才建議實施。

9 腫瘤侵犯呼吸消化道時的手術方案

對腫瘤侵犯呼吸消化道的患者，決定手術方案時必須平衡腫瘤的完整切除和上呼吸道和消化道功能的保存。新版指南推薦，如果技術條件允許，對有呼吸道消化道侵犯的患者應行手術聯(lián)合131I治療和（或）外放射治療，與舊版指南相比無變化。

從以上更新情況我們可以看出，新版指南基于循證醫(yī)學證據(jù)增刪了部分內容，推薦級別有相應改變，表述上也更科學合理。但需要指出的是，ATA指南許多建議只是基于專家意見或證據(jù)等級較低，部分內容結合我國國情也未必完全適用，需要我們具體問題具體分析。他山之石，可以攻玉；我們在利用國外指南指導臨床工作的同時，也應積極策劃制定基于我國臨床實際情況的指南，規(guī)范甲狀腺癌的診治，使更多患者從中獲益。

10 參考文獻

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（本文轉載自《中華外科雜志》2016年第54卷第3期）

本刊可直接用縮寫的常用詞匯

白細胞介素（IL）

變異系數(shù)（CV）

丙氨酸轉氨酶（ALT）

丙型肝炎病毒（HCV）

磁共振成像（MRI）

蛋白質印跡（Western blot）

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）

動脈血氧二氧化碳分壓（PaCO2）

動脈血氧分壓（PaO2）

輔助性T淋巴細胞（Th）

干擾素（IFN）

甘油三酯（TG）

高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）

核因子-κ（NF-κB）

紅細胞沉降率（ESR）

活化部分凝血活酶時間（APTT）

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）

甲型肝炎病毒（HAV）

接受者操作特征曲線（ROC曲線）

精制結核菌素試驗（PPD）

磷酸鹽緩沖液（PBS）

酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）

逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）

凝血酶時間（TT）

凝血酶原時間（PT）

曲線下面積（AUC）

人類免疫缺陷病毒（HIV）

腎小球濾過率（GFR）

食品藥品管理局（FDA）

世界衛(wèi)生組織（WHO）

隨機對照試驗（RCT）

胎牛血清（FBS）

體重指數(shù)（BMI）

天冬氨酸轉氨酶（AST）

纖維蛋白原（Fb）

血管性血友病因子（vWF）

血紅蛋白（Hb）

嚴重急性呼吸綜合征（SARS）

乙型肝炎病毒（HBV）

乙型肝炎病毒表面抗體（抗-HBs）

乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）

乙型肝炎病毒e抗體（抗-HBe）

乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）

乙型肝炎病毒核心抗體（抗-HBc）

直接膽紅素（DBil）

腫瘤壞死因子（TNF）

重癥監(jiān)護病房（ICU）

自然殺傷細胞（NK細胞）

總膽固醇（TC）

總膽紅素（TBil）

最小抑菌濃度（MIC）

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科

張浩，E-mail：haozhang@mail.cmu.edu.cn