重癥急性胰腺炎并發(fā)腸黏膜屏障損傷的研究進展

程鞏 武華

[摘要] 重癥急性胰腺炎在其發(fā)展過程中，腸黏膜屏障功能損傷是其嚴重的并發(fā)癥之一，會導致腸道內細菌及內毒素穿過屏障，進入血液及淋巴循環(huán)，造成腸源性感染，對重癥急性胰腺炎的病情發(fā)展起到推動作用，最終導致患者死亡率呈現(xiàn)出增高的趨勢，目前在臨床上保護腸黏膜屏障已經成為治療急性重癥胰腺炎的一種重要的治療方法和手段。

[關鍵詞] 重癥急性胰腺炎；腸黏膜屏障；損傷；缺血/再灌注

[中圖分類號] R657.51 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）33-0156-05

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種外科比較常見的、嚴重的急腹癥，發(fā)病急、病情危重，可以合并全身炎癥反應綜合征和多器官功能障礙綜合征，造成患者早期死亡[1]。SAP總體病死率為20%～30%[2]，一旦并發(fā)多器官功能障礙時，患者的死亡率明顯呈增高趨勢[3]。腸黏膜屏障是一種機械性、化學性、免疫學以及生物學屏障（即由機械屏障、化學屏障、免疫屏障、生物屏障共4部分組成），其穩(wěn)定性及完整性不僅對胃腸道發(fā)揮正常生理功能有很大的意義，也與各種疾病的發(fā)生及發(fā)展有重大關系。SAP常伴有腸黏膜屏障損傷，這使得腸道細菌和內毒素移位并大量進入血液和淋巴循環(huán)，最終導致全身器官的感染[4]，對患者預后造成不良影響。如何在治療胰腺炎的同時盡量保護腸黏膜屏障的完整性，已經成為治療重癥急性胰腺炎和改善患者預后的重要思路。

1 腸黏膜屏障的構成

1.1 機械屏障

腸上皮細胞（由柱狀細胞、杯狀細胞及內分泌細胞等組成）、上皮細胞間的緊密連接、腸道黏液層等結構共同構成了機械屏障。腸黏膜上皮細胞不僅可以吸收營養(yǎng)物質，同時提供一個物理屏障，阻止病原體、毒素、抗原等促炎因子從管腔環(huán)境進入黏膜組織和循環(huán)系統(tǒng)。腸黏膜上皮細胞層完成上述過程是通過兩種途徑完成的，即跨細胞途徑和細胞旁途徑。跨細胞途徑參與糖、氨基酸、脂肪酸、電解質及維生素等營養(yǎng)物質的吸收。由于細胞膜對水不具有通透性，這一過程主要由存在于腸上皮細胞頂端及基底膜的特定通道和載體完成[5，6]。細胞旁途徑是通過上皮細胞之間的與運輸有關的間隙完成的。調節(jié)細胞旁途徑的結構是緊密連接 junctions（TJs）和粘附連接adherence junctions （AJs）兩個頂端連接復合體[7，8]。AJs存在于細胞橋粒之間，它把相鄰細胞緊密聯(lián)系在一起。TJs是多蛋白復合體，存在于頂端腸上皮細胞細胞膜旁邊，主要由occludin蛋白[9]、claudins蛋白[10]和連接粘附分子（junction adhesion moleucule，JAMs）[11]、tricellulin蛋白[12]4種完整的跨膜蛋白和閉合小環(huán)蛋白（zonula occludens，ZO）等外周胞漿蛋白組成。這些跨膜蛋白的細胞外結構域與腸上皮細胞之間形成具有選擇通透性的屏障，而細胞內結構域與細胞內閉合小環(huán)蛋白ZO等相互作用連接，通過ZO蛋白錨定于肌動球蛋白環(huán)上。緊密連接蛋白與細胞內肌球蛋白環(huán)的連接及相互作用對維持TJ的結構和功能至關重要。肌球蛋白的收縮和緊張是由肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）的磷酸化來調節(jié)和完成的[13]。而MLC的磷酸化則是由肌球蛋白輕鏈激酶和Pho相關激酶（Rho-associated kinase，ROCK）來誘導。MLC的磷酸化后引起肌球蛋白的收縮，使細胞旁緊密連接間的空隙增大、通透性增加。完整的機械屏障通透性低，不允許病原菌、內毒素等大分子通過，從而維護和保持機體內環(huán)境穩(wěn)定[14]。腸上皮細胞及杯狀細胞分泌黏蛋白（mucin，MUC），它是一種附著在腸上皮表面的糖蛋白，在腸上皮表面形成一個疏水的黏液層。MUC可以分為兩種，一種是杯狀細胞分泌的、形成凝膠的MUCs（MUC2、5AC、5B、6），另一種是由杯狀細胞和吸收細胞分泌的膜相關性MUCs（MUC1、3、4、13、14），其中MUC2是黏液的主要組成成分，是形成黏液層的關鍵[15]。MUC的結構及其帶有負電荷的特性，使其能夠更好地包裹和粘附細菌，并與細菌競爭腸上皮細胞粘附受體，防止細菌在腸上皮細胞上定植[16，17]，腸道蠕動時這些被限制于腸道黏液層的細菌及有毒物質更容易排出體外[18，19]。

1.2化學屏障

腸道內存在著胃壁細胞分泌的胃酸、肝臟分泌的膽汁及胃、小腸、胰腺等分泌的各種消化酶、溶菌酶，這些物質共同組成了腸黏膜屏障的化學屏障。胃酸呈強酸性、pH值很低，可以使細菌的蛋白質在強酸的環(huán)境下發(fā)生變性，從而殺死進入胃腸道的部分對酸性環(huán)境不耐受的細菌。溶菌酶是由腸腺上皮底部的潘氏細胞（Paneth Cell）分泌的，它可以破壞細菌最外層的細胞壁，使細胞壁水解，從而殺死細菌。此外，腸道每天都會分泌大量的消化液，這些消化液充當溶質，不僅可以使腸道內產生的毒素的濃度降低，而且還具有清潔作用。這些物質共同作用形成化學屏障，防止和減少病原菌在腸道內的定植及毒素的存留。

1.3免疫屏障

腸黏膜免疫屏障分為細胞免疫屏障、體液免疫屏障。細胞免疫屏障包括腸上皮細胞、腸上皮內淋巴細胞、固有層淋巴細胞、Peyers斑以及腸系膜淋巴結。這些組織共同形成了腸道淋巴組織，保護腸黏膜屏障，對抗腸道內細菌以及潛在的病原菌。體液免疫主要由分泌型免疫球蛋白（secretory immunoglobulin A，sIgA）組成。sIgA是由肝臟和腸黏膜B細胞分泌的。sIgA可以特異性地與抗原抗體結合，防止它們的粘附，便于腸道清除[20]。

1.4 生物屏障

生物屏障即是寄生并定植于人體腸道內的正常菌群。人類的腸道中寄生著數(shù)量巨大的微生物，這些微生物的數(shù)量和菌群的組成成分沿著小腸-大腸的方向發(fā)生著變化。人出生前腸道內是無菌的。腸道在人出生后不久便被多種微生物定植，這個過程受分娩方式、飲食、環(huán)境的影響[21，22]。細菌的定植有利于腸黏膜屏障功能的成熟，而抗生素的使用會延遲這一過程[23]。這些細菌隨著人體腸道的發(fā)育逐漸成為寄生于腸道內的正常菌群。在過去的幾十年中，正常菌群在人類健康中的重要作用越來越被人們所認知。腸道菌群數(shù)量眾大，約由1014個細菌組成，相當于10倍于人體所有的細胞數(shù)量[24]。腸道內的正常菌群與宿主之間的關系是互利互助的[25]。正常的腸道菌群為腸道提供了抵抗外來病原菌入侵、增強腸道免疫系統(tǒng)的能力，并有助于營養(yǎng)物質與能量的消化與吸收。

2 SAP時造成腸黏膜屏障損傷的機制

2.1腸道缺血缺氧

在腸黏膜上皮細胞的頂端，小腸絨毛內的微動、靜脈供血較差，缺血缺氧時更容易損傷。SAP時，由于頻繁嘔吐及無法進食，加之組織水腫，大量組織液與體液丟失于第三間隙，使得循環(huán)血容量減低，機體為保持大腦、心臟等重要臟器的血供將會收縮其他內臟血管包括腸系膜血管，導致腸道微循環(huán)灌注不足，使腸道缺血缺氧。缺乏充足的氧氣供應又會加重組織缺血，這反過來又會導致細胞功能障礙和細胞死亡，從而破壞腸黏膜屏障[26]。

2.2缺血再灌注損傷

SAP時腸黏膜屏障完整性破壞與缺血再灌注損傷有很大關系。當組織缺血達到一定的時間后恢復血流，組織局部的缺血相對能得到緩解，但是組織損傷會有加重的情況，人們將這種現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury）。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，3 h的缺血再加1 h的再灌注所引起的小腸的損傷要比缺血4 h對小腸的損傷嚴重。缺血再灌注損傷引起的一個重要的反應是氧化應激，這會導致大量的有毒的活性氧代謝產物（reactive oxygen species，ROS）的產生。在腸道缺血再灌注損傷中，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）途徑是產生ROS的主要途徑[28]。腸黏膜細胞內含有豐富的XO，因此，當缺血再灌注損傷發(fā)生時，腸黏膜細胞表現(xiàn)出來的氧化應激更為強烈，損傷也更為嚴重。

2.3 炎癥和細胞因子

SAP的早期，胰腺內以及腸黏膜白細胞過度激活，會引起腫瘤壞死因子α、白介素等細胞因子的瀑布樣釋放，導致嚴重的腸黏膜炎癥反應，而腸黏膜屏障破壞后通透性增大，細菌與內毒素的移位又加重這一過程，從而造成全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[29-31]發(fā)生而危及患者生命。核因子-κB（NF-κB）是一種核轉錄因子，它廣泛存在于機體多種有核細胞內，具有基因轉錄調節(jié)作用。它可以特異性地結合在免疫球蛋白κ輕鏈啟動子κB上，參與機體的炎癥反應和免疫反應等過程。Wang等[32]通過對SAP大鼠的研究后發(fā)現(xiàn)，NF-κB在SAP模型大鼠腸黏膜上皮細胞中的表達增高，在對其使用PDTC（NF-κB抑制劑/抗氧化劑）后，減輕了大鼠腸黏膜屏障損傷，表明NF-κB的激活和過度表達很可能與SAP大鼠腸黏膜屏障損傷有關。研究發(fā)現(xiàn)[33]，SAP時細胞膜上Toll 樣受體-4（toll-like receptor 4，TLR4）被細菌崩解產生的內毒素（主要成分是脂多糖）激活，使NF-κB進入到細胞核內，參與基因轉錄調節(jié)，誘導多種細胞因子的合成，造成腸黏膜屏障損傷。

2.4 腸道菌群失調

SAP時易出現(xiàn)腸道菌群的紊亂，這主要與長期的禁飲食、腸外營養(yǎng)、腸蠕動功能減退以及大量廣譜抗生素的使用有關[34，35]。李燕等[36]研究發(fā)現(xiàn)，SAP模型大鼠的腸道內大腸埃希菌屬的數(shù)量明顯升高，而乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量卻減少，腸道菌群比例失調。腸道菌群紊亂后，大量的致病菌在腸腔內增殖。細菌崩解和代謝均會產生大量的毒素，細菌和毒素這些有害物質在腸黏膜屏障損傷時進入血液循環(huán)，導致腸道炎癥反應、SIRS和MODS。腸道的炎癥反應又會進一步加重腸黏膜屏障的損傷，這樣就會形成惡性循環(huán)，嚴重破壞腸黏膜屏障的完整性。

3 SAP腸黏膜屏障損傷的治療

3.1解除腸道微循環(huán)障礙，防治缺血再灌注損傷

盡早地解除腸道微循環(huán)障礙，不僅能改善腸黏膜上皮細胞缺血、缺氧的狀態(tài)，且還可以縮短再灌注的時間，減輕缺血缺氧以及缺血再灌注時對腸黏膜屏障的損傷。體液復蘇可以增加SAP患者血容量，很好地改善腸道微循環(huán)灌注不足的情況，但目前具體的液體復蘇方案（主要是控制性液體復蘇和充分性液體復蘇）還有待進一步實驗驗證。有研究發(fā)現(xiàn)[37]，川穹嗪能調節(jié)缺血再灌注損傷中脂質的過氧化反應，降低缺血再灌注對腸道損傷的病理分級，從而保護腸黏膜屏障。

3.2 腸內營養(yǎng)

長期的腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）會導致腸道蠕動功能減弱，腸黏膜上皮細胞萎縮，損害了腸黏膜屏障的完整性，增加SAP患者細菌移位和腸源性感染的風險。腸內營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）提供的營養(yǎng)液經腸道吸收，更符合機體的正常生理功能。研究發(fā)現(xiàn)[38]SAP時早期經空腸營養(yǎng)管進行腸內營養(yǎng)不僅安全，而且有利于腸黏膜屏障功能的恢復。目前國內外對給予SAP患者早期腸內營養(yǎng)具體的時間還沒有一個共同的標準。申蘇建等[39]將78例重癥急性胰腺炎患者隨機分為兩組，即超早期腸內營養(yǎng)組和早期腸內營養(yǎng)組。超早期腸內營養(yǎng)組在患者入院后禁食24 h時開始給予腸內營養(yǎng)，而早期腸內營養(yǎng)組在患者入院后禁食72 h時開始給予腸內營養(yǎng)，兩組患者治療后發(fā)現(xiàn)，超早期腸內營養(yǎng)組在感染發(fā)生率方面明顯低于早期腸內營養(yǎng)組（P<0.05）。林浩等[40]研究發(fā)現(xiàn)SAP模型大鼠，在造模后6 h進行EN，可以減輕SAP大鼠腸源性內毒素血癥，并使SAP大鼠腸道屏障功能得到改善。谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是血液中各種氨基酸含量最為豐富的，小腸是谷氨酰胺利用的最主要的器官，它吸收血液循環(huán)中谷氨酰胺總量的20%～30%左右[41]。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，Gln不僅是小腸的主要供能物質，也是維持腸黏膜屏障的結構和功能的重要物質[42]。HAN等[43]研究發(fā)現(xiàn)，SAP模型大鼠在進行腸內與腸外營養(yǎng)中加入Gln，可以有效地減少腸上皮細胞的凋亡，保護腸黏膜屏障功能的完整性。

3.3 中藥治療

近些年隨著我國傳統(tǒng)醫(yī)學的發(fā)展，中藥治療也越來越多地應用在SAP的治療中。大黃是一種具有導瀉作用的中藥，目前已經用于SAP的治療中并收到了一些良好的治療效果。崔旻等[44]將24只大鼠隨機分為假手術組、模型組、大黃治療組，SAP大鼠造模成功后大黃治療組每8 h予以大黃湯劑（1 mL/200 g）灌胃一次，24 h后處死大鼠檢驗后發(fā)現(xiàn)大黃治療組大鼠腸黏膜TLR2 mRNA、TLR4 mRNA表達水平及小腸損傷評分與模型組相比顯著降低（P<0.05）。Zhang等[45]研究發(fā)現(xiàn)，清胰湯能通過降低SAP模型大鼠腸黏膜細胞的分泌型磷脂酶A2（secreted phospholipaseA2，sPLA2）的mRNA和蛋白表達水平，使腸黏膜上皮細胞的炎癥反應減輕，保護腸黏膜屏障。

4 結論

目前腸黏膜屏障的組成、功能、損傷機制以及腸黏膜屏障損傷與各種疾病的關系成為基礎和臨床科研工作者研究的熱點。腸黏膜屏障的損傷和重癥急性胰腺炎的發(fā)展及預后有著十分密切的關系。如何在治療胰腺炎的同時盡量保護腸黏膜屏障的完整性，已經成為治療重癥急性胰腺炎和改善患者預后的重要思路。但急性重癥胰腺炎時，腸黏膜屏障的損傷的原因復雜，加之很多保護腸黏膜屏障的治療還處于動物實驗和早期臨床實驗階段，因此還需進一步研究。

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（收稿日期：2015-09-29）