玉米醇溶蛋白膜研究進(jìn)展

魏東偉，劉貴金，江燕斌

華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，廣東 廣州 510640

玉米醇溶蛋白膜研究進(jìn)展

魏東偉，劉貴金，江燕斌

華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，廣東 廣州 510640

介紹了玉米醇溶蛋白（Zein）的組成及結(jié)構(gòu)，總結(jié)了Zein膜的制備方法、性能及用途，詳述了為滿足Zein膜在各種用途中的性能而進(jìn)行的各種修飾改性，如提高機(jī)械性能、增強(qiáng)親/疏水性、增強(qiáng)隔氧阻水性、增大載藥量和載藥效率及增強(qiáng)藥物控緩釋等。今后的工作，將圍繞新的制備和復(fù)合改性方法、拓展Zein膜的應(yīng)用領(lǐng)域、復(fù)合改性機(jī)理的研究及改善Zein膜用于藥物控緩釋時(shí)初期的爆發(fā)性釋放等方面展開。

玉米醇溶蛋白膜 性能 用途 修飾改性 載藥效率 藥物控緩釋

近年來，石油衍生品塑料包裝膜的環(huán)境污染問題引起越來越多的關(guān)注，研究者開始重視研究由可再生的、生物可降解的和來自農(nóng)業(yè)的天然植物大分子制備的功能膜，主要包括多糖、脂類和蛋白質(zhì)或多肽功能膜[1,2]。玉米醇溶蛋白（Zein）是濕式玉米淀粉加工的副產(chǎn)物，是主要的谷物儲(chǔ)存蛋白，1897年首次被人們所認(rèn)識(shí)[3]，并被美國(guó)食品及藥物管理局定義為無過敏性及安全食品。Zein分子富含硫氨基酸，這些氨基酸可以形成很強(qiáng)的分子二硫鍵，并和分子之間的疏水鍵一起構(gòu)成 Zein成膜特性的分子基礎(chǔ)[4]。Zein以其優(yōu)良的成膜特性，生物可降解性，高溫、高濕條件下的良好穩(wěn)定性及安全性而引起人們的重視[5]。在眾多的可食性薄膜中，唯有Zein可在無需添加劑和鞣制劑的條件下制成薄膜，并且具有良好抗菌性[6]、抗氧氣和水蒸氣透過[7,8]、良好的生物相容性[9]及顯著的藥物控緩釋[10]等特性，因此可用于食品保鮮[11]、包裝[12]、制藥[13]及組織工程[6]等行業(yè)。然而，Zein膜易脆以及較差的表面特性使其應(yīng)用受到一定程度的限制[4]。近年來，Zein膜的復(fù)合改性研究備受關(guān)注，如利用小分子有機(jī)物[14]、合成聚合物[15]、糖類[16]、脂類[17]和蛋白類[18]等對(duì)Zein膜進(jìn)行修飾改性，成功制備各種性能不同的復(fù)合膜，Zein膜的制備方法和復(fù)合改性正在成為研究熱點(diǎn)[19-21]。本工作簡(jiǎn)述了Zein的組成、結(jié)構(gòu)及成膜機(jī)理，對(duì) Zein膜的制備方法如流延成膜法、擠壓成膜法、靜電紡絲成膜法和浸出成膜等進(jìn)行了分析和比較，介紹了Zein膜在包裝、組織工程及藥物載體方面的用途，總結(jié)了Zein膜在制備方法、復(fù)合改性及應(yīng)用方面存在的不足，并從提高機(jī)械性能、增強(qiáng)親/疏水性、增強(qiáng)隔氧阻水性、增大載藥量和載藥效率及增強(qiáng)藥物控緩釋等方面介紹了對(duì)Zein膜的修飾改性，并對(duì)其發(fā)展方向進(jìn)行展望。

1 Zein膜的制備

1.1 Zein的組成及結(jié)構(gòu)

Zein是玉米的主要存儲(chǔ)蛋白，是一種天然的生物大分子，通常以粉末狀存在。乙醇是公認(rèn)的一種Zein的優(yōu)良溶劑，根據(jù)Zein在不同乙醇濃度中的溶解情況，可將Zein分為α-Zein和β-Zein。α-Zein可溶于體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇，在玉米醇溶蛋白中占約80%的比例，且α-Zein含有兩種分子量，分別為24 000和22 000；β-Zein溶于體積分?jǐn)?shù)為60%的乙醇而不溶于95%的乙醇，相對(duì)不穩(wěn)定，常發(fā)生沉淀和團(tuán)聚，故市售Zein主要成分是α-Zein。Zein之所以溶于乙醇而不溶于水，主要是由于Zein分子中存在大量的亮氨酸、谷氨酸、丙氨酸和脯氨酸[22,23]，即 Zein分子中存在著大量的疏水性氨基酸和較多的含硫氨基酸，但缺乏能帶電的酸性、堿性和極性基團(tuán)氨基酸。

Zein的可能結(jié)構(gòu)模型如圖1所示，Argos等[24]通過圓二色性光譜發(fā)現(xiàn)Zein在體積分?jǐn)?shù)為70%乙醇溶液中的分子結(jié)構(gòu)可能是由9個(gè)重復(fù)單位反平行排列而成，之間形成氫鍵以保持穩(wěn)定，具有扭曲圓筒狀結(jié)構(gòu)。Matsushima等[25]通過小角X射線散射指出Zein在體積分?jǐn)?shù)為70%乙醇溶液中的結(jié)構(gòu)為細(xì)長(zhǎng)的棱柱狀。該棱柱的側(cè)面具有疏水性，而上下表面則由于富有谷氨酸而具有親水性[26,27]。可見，Zein具有兩親性，可通過揮發(fā)誘導(dǎo)自組裝方法自組裝形成膜[28,29]。

圖1 Argos等[24]和Matsushima等[25]提出的Zein可能結(jié)構(gòu)模型Fig.1 Zein structural models as proposed by Argos[24]and Matsushima[25]

1.2 Zein膜的制備

Zein分子中含有疏水性氨基酸，在適當(dāng)?shù)娜軇┲锌赏ㄟ^自組裝形成微球、顆?；蚰?，因此 Zein膜的制備較易。根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮湍さ挠猛?，制備Zein膜的方法可分為流延法成膜、擠壓成膜、靜電紡絲成膜和浸出成膜等。

流延成膜，是將Zein溶解于某種溶劑，然后倒入成膜的容器中，將溶劑蒸發(fā)后制得Zein膜。流延法成膜是根據(jù)Zein分子自組裝成膜的特點(diǎn)形成的方法，該方法制備的Zein膜內(nèi)部沒有特殊結(jié)構(gòu)，表面無特殊性能要求，是最常用、最簡(jiǎn)單的制膜方法，但是對(duì)Zein膜的性能和要求也是最低的。

擠壓成膜，一般是指將 Zein和另外一種很難共溶的物質(zhì)通過加熱熔融方法或直接混合，然后倒入擠壓機(jī)中，在一定的擠壓和操作條件下，擠出成膜的過程。擠壓成膜是針對(duì)與 Zein難共溶的物質(zhì)采用的一種方法，可將難溶物質(zhì)對(duì) Zein進(jìn)行改性并成膜，但是該方法要求各組分處于熔融狀態(tài)，較高的溫度很可能破壞各組分的分子結(jié)構(gòu)而使其變性；同時(shí)，該方法制備的 Zein膜與添加劑很難達(dá)到分子水平的混合，成膜結(jié)構(gòu)不均勻，與其他成膜方法相比，成膜性能可能會(huì)有所降低。因此，擠壓成膜法一般是在難以找到共溶劑的情況下所采用的技術(shù)。

靜電紡絲成膜，是指在一定的電壓和填料速率的條件下，利用靜電紡絲裝置將事先準(zhǔn)備的 Zein溶液通過電壓的作用制備成纖維絲，然后將這些纖維絲放置在一定裝置上形成纖維膜的過程。靜電紡絲成膜是一種新興成膜技術(shù)，其特點(diǎn)是操作和裝置相對(duì)簡(jiǎn)單，成膜的性能好，孔隙率高，且可針對(duì)不同的要求（膜的厚度和纖維的粗細(xì)等）進(jìn)行有效改性，用途較廣，特別是醫(yī)藥行業(yè)用于制備藥物載體。但是一般對(duì)要制備膜材料有一定的限制，如帶電，是否可旋轉(zhuǎn)等；同時(shí)，由于靜電紡絲制備的膜微結(jié)構(gòu)是纖維絲，因此作為藥物載體時(shí)，很難避免藥物在初期的爆發(fā)性釋放，針對(duì)此缺點(diǎn)可從改性材料，以及與其他方法合用等方面考慮解決此問題。

浸出成膜，是指將 Zein和親水性的固體物質(zhì)混合均勻，置于一定形狀的模具中壓實(shí)，用水淋洗的方法將混合物中的親水物質(zhì)溶解，之后冷凍干燥成膜的過程。浸出成膜法是一種制備多孔膜的方法，其孔結(jié)構(gòu)和大小可根據(jù)要求加入不同大小和形狀的致孔劑進(jìn)行調(diào)整，靈活性強(qiáng)，可有效制備多孔微結(jié)構(gòu)用于藥物載體系統(tǒng)和組織工程領(lǐng)域，但是該方法成膜的內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)可能不規(guī)整，且需要專門的壓實(shí)裝置進(jìn)行壓實(shí)和穩(wěn)固，現(xiàn)有的研究材料單一，可根據(jù)不同的膜性能要求，考慮同時(shí)采用多種不同性能的材料，以拓寬該方法的應(yīng)用領(lǐng)域，提高其在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用性能。

2 Zein膜的性能及應(yīng)用

Zein作為天然生物大分子，具有可再生性、生物降解性和無污染等優(yōu)良性能，除了可用于食品添加劑、增色劑、化妝品、創(chuàng)傷貼[30]和傳感器[31]等領(lǐng)域，Zein膜主要用于包裝、生物醫(yī)藥和組織工程等領(lǐng)域。Zein制備的包裝膜，具有明顯的隔氧阻水性[32]。用作組織工程支架時(shí)，Zein膜表現(xiàn)出良好的生物相容性[33]。Zein膜用作藥物控緩釋中的載體時(shí)，除可保護(hù)藥物不受外界環(huán)境的影響、防止藥物降解以提高藥物的吸收度和穩(wěn)定性以及減少毒副反應(yīng)外，可很好地延緩藥物釋放，降低藥物在局部組織的濃度，從而有效地提高藥物療效，滿足長(zhǎng)效和低毒等要求。

2.1 包裝膜

在包裝行業(yè)，石油副產(chǎn)品制成的塑料因不可生物降解而導(dǎo)致嚴(yán)重的環(huán)境污染，因此，將天然可降解的生物材料應(yīng)用于包裝膜具有很好的應(yīng)用前景。有研究者將Zein膜對(duì)榛子仁[34]、蘋果[35]、核桃仁[36]、草莓[7]和黃金梨[37]等的保鮮作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，Zein膜有良好的隔氧阻水性，從而起到很好的保鮮作用。Park等[38]將抗氧化劑加入到Zein膜和線性聚乙烯層壓膜中，發(fā)現(xiàn)抗氧化劑的釋放速率和該膜的機(jī)械強(qiáng)度和阻水性能有關(guān)，該層壓膜能明顯抑制脂肪氧化。

2.2 組織工程

圖2 Zein膜多孔支架在兔子皮下移植模型分析[39]Fig.2 Gross analysis of scaffolds after subcutaneous implantation in rabbits[39]

Zein具有可降解、良好的生物相容性和生物穩(wěn)定性，可開發(fā)作為生物材料，特別是可用于組織工程，而用于組織工程材料必需具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度、良好的生物相容性、較強(qiáng)的親水性和多孔結(jié)構(gòu)等。Wang等[39]通過加入添加劑和致孔劑制備出機(jī)械性能良好的Zein膜多孔支架，并進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以兔子皮下移植為模型檢測(cè)了該膜的生物相容性。如圖2所示，組織學(xué)分析結(jié)果表明，該膜表現(xiàn)出很好的組織回應(yīng)，該膜可在 8個(gè)月內(nèi)完全降解，且血管可在支架內(nèi)形成，顯示出良好的機(jī)械性能和生物相容性。借助Zein膜優(yōu)異的生物相容性，Wu等[13]利用溶劑浸出法制備出Zein和聚己內(nèi)酯（PCL）的多孔復(fù)合支架用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，其中NaCl作為致孔劑，如圖3所示。圖3A和3B為Zein/PCL-40未浸入磷酸緩沖溶液中進(jìn)行體外降解的SEM圖，圖3C和3D為浸入PBS溶液中28 d降解之后的SEM圖?？梢?，體外降解對(duì)支架的表面形態(tài)影響很大，且由于 Zein的降解，在其表面可觀察到更加不規(guī)整的大孔結(jié)構(gòu)（如圖3C）；而在圖3D中可觀察到在支架的微孔壁上有細(xì)小的裂紋和小孔出現(xiàn)。結(jié)果表明，Zein/PCL支架的降解比PCL支架快，因此Zein/PCL生物支架可應(yīng)用于骨生物工程領(lǐng)域。Zein膜應(yīng)用于組織工程，要求其具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度、良好的生物相容性、較強(qiáng)的親水性和多孔結(jié)構(gòu)等，而純Zein膜機(jī)械強(qiáng)度差、親水性弱，因此需對(duì)Zein膜進(jìn)行相應(yīng)的修飾改性，以滿足其組織工程上的應(yīng)用。

2.3 藥物載體

醫(yī)學(xué)理療有效的前提是負(fù)載的活性組分能從載體上可控釋放，目前已有 Zein作為多種藥物載體進(jìn)行藥物控制釋放的報(bào)道，如團(tuán)聚體、微球（中空或?qū)嵡颍⒓{米顆粒和膜等[40]，見圖 4。由于Zein富含非極性氨基酸，因此可形成團(tuán)聚體或通過形成穩(wěn)定的蛋白-藥物復(fù)合體的形式網(wǎng)捕藥物，進(jìn)而可減緩藥物釋放。同時(shí)，若將 Zein膜進(jìn)一步處理，如利用超臨界反溶劑法和靜電紡絲法制備載藥膜，則其緩釋效果會(huì)更加明顯。Li等[9]采用共軸靜電紡絲法制備Zein膜（圖5），用于藥物控緩釋特性研究，在共軸靜電紡絲過程中，隨著外部填料速率比的增大，纖維絲直徑發(fā)生變化，同時(shí)影響載藥效率（由圖5A中載藥率的15.7%增加到圖5D中的94.5%）?？梢?，共軸靜電紡絲的內(nèi)、外填料速率比會(huì)影響藥物的封裝，進(jìn)而影響膜的緩釋效應(yīng)，結(jié)果表明該靜電紡絲膜可明顯抑制藥物的初始爆發(fā)釋放。

圖4 藥物傳遞和組織工程中用Zein制備常見載體原理[40]Fig.4 Schematic presentation of common carriers developed from Zein in drug delivery and tissue engineering[40]

圖5 不同的內(nèi)外填料速率比制備的靜電紡絲纖維的SEM[9]Fig.5 SEM images of coaxial fiber prepared with different inner/outer ratio of feeding rate[9]

Zein膜在藥物傳遞中有諸多優(yōu)點(diǎn)，如較大的負(fù)載面積、易制備、表面改性較易、較好的組織粘性、活性組分較易儲(chǔ)藏和控緩釋效果好等，但Zein膜機(jī)械性能較差[41]、載藥量和載藥效率較低及藥物釋放初期的爆發(fā)性釋放等問題并未解決，因此Zein膜在藥物載體系統(tǒng)中的應(yīng)用還需深入研究。

3 Zein膜的修飾改性

Zein分子中含有大量疏水性氨基酸，在一定的溶劑中可通過自組裝成膜，但是，形成的膜脆且硬，載藥量低，控緩釋及穩(wěn)定性不好，不能滿足包裝、組織工程和藥物載體系統(tǒng)等的應(yīng)用要求，因此，有必要按不同應(yīng)用領(lǐng)域，針對(duì)Zein膜在應(yīng)用過程中性能方面的不足，進(jìn)行修飾改性。本工作總結(jié)Zein膜的復(fù)合改性的思路見圖6。對(duì)Zein膜的復(fù)合改性按照性能提高的方向進(jìn)行了分類，包括提高機(jī)械性能、增強(qiáng)親/疏水性、隔氧阻水性、載藥量及載藥效率和控緩釋及穩(wěn)定性等。

圖6 Zein膜的復(fù)合改性Fig.6 Composite modification of Zein films

3.1 提高機(jī)械性能

Zein膜在包裝、載藥和組織工程等方面的應(yīng)用，都需要Zein膜具有一定的機(jī)械性能，如抗拉強(qiáng)度、伸長(zhǎng)率和可塑性等，但是 Zein分子在成膜的過程中，分子之間通過疏水鏈糾纏在一起，形成的膜硬且脆，因此在制備Zein膜的過程中，多采用共混改性的方法加入各種塑化劑以提高其機(jī)械性能。塑化劑一般是小分子有機(jī)物，可通過氫鍵或其他鍵作用力影響Zein分子鏈之間的相互作用和動(dòng)力學(xué)，降低膜分子間作用力，增加分子鏈的移動(dòng)性，從而使 Zein的玻璃化溫度降低，柔韌性增加。常見的共混改性塑化劑有丙三醇、油酸、聚乙烯醇[42]、糖類[43-45]、脂肪酸[46]和三乙二醇[47]等。也有研究者采用戊二醛[48]、二苯基甲烷二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯[49]和檸檬酸等對(duì)Zein分子中的-OH，-NH2和-COOH等基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)改性，生成酯類或酰胺類等，都不同程度地提高了其機(jī)械性能。

采用單一的塑化劑很難達(dá)到滿意的效果，實(shí)驗(yàn)證明，可綜合考慮不同塑化劑自身的特點(diǎn)，同時(shí)采用兩或三種塑化劑進(jìn)行復(fù)合改性。Xu等[50]采用油酸和丙三醇復(fù)合改性的方法以提升Zein膜的機(jī)械性能，研究了不同的油酸和丙三醇比例對(duì)Zein膜的抗拉強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率等的影響。可見，Zein膜的抗拉強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率隨著油酸/丙三醇含量的增加而增大，直至其含量達(dá)到Zein質(zhì)量的20%。當(dāng)油酸和丙三醇復(fù)合使用，油酸和丙三醇的質(zhì)量比為3:1時(shí)，Zein膜的抗拉強(qiáng)度達(dá)到最大值。對(duì)于化學(xué)改性提高機(jī)械性能的文獻(xiàn)不多，因?yàn)檫M(jìn)行化學(xué)改性時(shí)難免要加入一些有毒或者毒性較小的溶劑，而這些溶劑在成膜后很難完全除去，阻礙了Zein膜在食品包裝和醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用。Shi等[51]采用月桂酰氯對(duì)Zein進(jìn)行?；男裕浠瘜W(xué)反應(yīng)式見式（1）。結(jié)果表明，Zein和月桂酰氯之間無微相分離產(chǎn)生，其玻璃化溫度降低了25.8 ℃，且在月桂酰氯濃度較高時(shí)，Zein膜的斷裂伸長(zhǎng)率達(dá)到空白Zein膜的7倍以上，但是機(jī)械強(qiáng)度稍微有所下降。Wu等[52]采用聚己酸內(nèi)酯和環(huán)己烷-二異氰酸酯的預(yù)聚物改性 Zein膜，結(jié)果顯示，當(dāng)該預(yù)聚物的質(zhì)量比達(dá)到20%～50%時(shí)，Zein膜的機(jī)械性能較好。Zein和預(yù)聚物進(jìn)行化學(xué)改性的反應(yīng)式如式（2）所示。

3.2 增強(qiáng)親/疏水性

Zein分子含有少量的親水性基團(tuán)，但含有大量的疏水性氨基酸，因此表現(xiàn)出較強(qiáng)的疏水性特點(diǎn)。根據(jù)改性目的的不同，通過不同的物質(zhì)復(fù)合改性，可提高其親水性或疏水性能。例如，在 Zein膜用于藥物載體時(shí)，若藥物的親水性比較強(qiáng)，為了增大載藥量和載藥效率，提升 Zein膜的控緩釋效果，需增大Zein膜的親水性，提高Zein分子和藥物的作用力；反之，應(yīng)增大Zein膜的疏水性，提高Zein分子和藥物的結(jié)合力。較常見的親水性復(fù)合物包括丙三醇、聚乙二醇[53]、水蒸氣[54]、亞油酸[55]、糖類[56-60]、聚乳酸[61]、親水性蛋白質(zhì)和酯類等，疏水性復(fù)合物包括油脂類、聚己內(nèi)酯[62]、二異氰酸酯、疏水性蛋白質(zhì)和酯類[63]等。也有研究者采用聚己酸內(nèi)酯和環(huán)己烷-二異氰酸酯對(duì)Zein進(jìn)行化學(xué)改性，生成酯類，從而提高其疏水性能。Ghanbarzadeh等[64]研究了果糖、半乳糖和葡萄糖等糖類對(duì)Zein膜接觸角的影響，結(jié)果表明，上述所有樣品用乙醇測(cè)得的接觸角最小，用水測(cè)得的接觸角最大，并且在含有糖類的所有樣品中，含有半乳糖的Zein膜有最大的水接觸角。和含有半乳糖和葡萄糖的Zein膜相比，純Zein膜和含有果糖的Zein膜有更高的表面張力，因此糖類可使Zein膜的親水性增加。

3.3 增強(qiáng)隔氧阻水性

影響 Zein膜的隔氧阻水性的因素很多，如物理狀態(tài)、塑化劑分子量、塑化劑和氧氣的化學(xué)反應(yīng)以及膜結(jié)構(gòu)的類型（聚合物的結(jié)晶度、密度和分子連接情況）等。純 Zein膜的隔氧性能優(yōu)良，但是阻水性能較差。Zein膜優(yōu)良的隔氧性能可能是由于Zein分子排列緊密、且有規(guī)律，氧氣通過Zein的螺旋形結(jié)構(gòu)阻力較大，而Zein分子中的谷氨酸使其具有一定的親水性，從而降低其阻水性能。此外，Zein膜作為包裝膜使用時(shí)，純Zein膜硬且脆，可塑性差。Ghanbarzadeh等[65]將山梨醇、甘露醇和丙三醇作為塑化劑對(duì)Zein膜改性，并和純Zein膜進(jìn)行對(duì)比，研究3種塑化劑對(duì)Zein膜的隔氧效果。結(jié)果表明Zein膜的透氧率明顯增大，且隨著塑化劑的加入而發(fā)生變化。

3.4 增大載藥量和載藥效率

Zein膜在藥物載體方面的研究和應(yīng)用不斷深入，作為評(píng)價(jià)藥物載體性能好壞的重要標(biāo)準(zhǔn)—載藥量和載藥效率，對(duì)其深入研究具有重要意義。Zein膜的載藥量和載藥效率，與很多因素有關(guān)，如 Zein分子和藥物之間的吸附作用力與氫鍵作用、Zein膜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、Zein膜的制備方法、載藥方式、操作溫度、溶液pH值、藥物分子大小、藥物和溶劑的作用力以及藥物分子之間吸附力等。Xu等[66]在50和90 ℃下，將小麥谷蛋白粗纖維浸入pH值為3、濃度為1 mg/mL的雙氯芬酸溶液中得到的Zein膜，其載藥效率要高。引起藥物吸附的主要推動(dòng)力是靜電作用力，在pH值為3的酸性條件下，在Zein纖維表面形成很多正的藥物吸附點(diǎn)，對(duì)雙氯芬酸上處于去質(zhì)子化的羧基形成吸引，因此 Zein纖維可能比小麥谷物蛋白的正電位點(diǎn)多。Yang等[67]采用共軸靜電紡絲的方法制備出 Zein/阿魏酸的復(fù)合纖維膜，該膜和單流體靜電紡絲膜相比，纖維更圓且在粒徑和分布方面質(zhì)量更高，其紅外光譜數(shù)據(jù)表明，阿魏酸和Zein纖維作用力來自于兩者的氫鍵作用。

3.5 藥物控緩釋

藥物控緩釋是指負(fù)載在 Zein膜中的藥物，從膜內(nèi)部逐漸擴(kuò)散到膜表面，從而完成釋放的過程。一般來說，藥物在 Zein膜中的釋放過程，包括兩個(gè)階段：一是釋放初期的爆發(fā)性釋放，二是平穩(wěn)釋放。藥物釋放初期的爆發(fā)性釋放是指藥物在 Zein膜中釋放初期，藥物突發(fā)性的釋放，在較短時(shí)間內(nèi)釋放較多藥物。爆發(fā)性釋放既浪費(fèi)藥物，藥物的大量釋放又可能對(duì)治療部位造成傷害，因此，如何減少藥物的初期爆發(fā)性釋放量，成為藥物控緩釋的關(guān)鍵部分?，F(xiàn)有提高藥物控緩釋效率的方法主要是從制備方法上改進(jìn)，如共軸靜電紡絲法、復(fù)合膜結(jié)構(gòu)及加入和藥物作用力較強(qiáng)的塑化劑等。

Li等[9]以烯丙基三苯基溴化膦（ATTPB）為模型藥物，采用共軸靜電紡絲法制備出Zein膜，并測(cè)試其藥物控緩釋。結(jié)果表明，藥物在 Zein膜上的控緩釋，與內(nèi)、外填料的速率有很大的關(guān)系，也影響Zein膜纖維的直徑。當(dāng)內(nèi)、外填料速率比為1∶2時(shí)，Zein膜上的藥物在溶劑中第1個(gè)小時(shí)的釋放量為其總質(zhì)量的15%，該值明顯小于采用單一流體靜電紡絲法制備的載藥Zein膜的藥物釋放量（約為45%）。共軸靜電紡絲法制備的載藥Zein膜，不僅在藥物釋放初期的爆發(fā)釋放量較少，而且在接下來的24 h內(nèi)釋放速度也更慢。

綜上所述，由于 Zein膜作為生物材料的諸多優(yōu)點(diǎn)，其在生物醫(yī)藥和組織工程方面的應(yīng)用及修飾改性已成為研究熱點(diǎn)，Zein膜具體的修飾改性可用圖7來總結(jié)。先通過修飾改性，然后確定改性后的各種性能，再通過性能的好壞改善修飾改性方法。Zein的修飾改性總結(jié)起來有兩種，一種是化學(xué)改性，另一種是共混改性。通過化學(xué)改性后殘留的化學(xué)試劑很難全部去除，殘留的毒性影響了 Zein纖維的生物相容性，而共混改性需要考慮共混物質(zhì)的各種性質(zhì)，且紡絲條件相對(duì)比較復(fù)雜，對(duì)紡絲液的要求也比較高。目前，對(duì) Zein的修飾改性并用于藥物控緩釋的研究還處于初步階段，對(duì)其修飾改性結(jié)果還不是很理想，藥物的初期爆發(fā)性釋放問題還沒有得到根本的解決，藥物的釋放周期仍舊較短，因此，以后的發(fā)展方向應(yīng)從膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改造（如內(nèi)部成孔狀結(jié)構(gòu)且孔口很小和比表面積大的結(jié)構(gòu)等）、添加劑的選?。ㄈ缣砑觿?duì)藥物有較強(qiáng)的吸附作用等）及膜表面的結(jié)構(gòu)改性（如膜表面孔較少且有較多阻礙藥物輸出的材料等）等方面進(jìn)行。

圖7 Zein膜的修飾改性-微結(jié)構(gòu)-性能關(guān)系Fig.7 Relationship of modification-microstructure-characteristic in Zein films

4 結(jié)束語

Zein作為一種天然可食性植物大分子，除具有天然可降解性、無毒性和優(yōu)良的生物相容性外，還有很強(qiáng)的疏水性、耐高熱性、可修飾性和高硬度等特點(diǎn)，因此 Zein膜可用于包裝及藥物載體、組織工程支架等生物醫(yī)藥和工程領(lǐng)域。但是，純Zein膜硬且易碎，可塑性差，因此對(duì)Zein膜需進(jìn)行修飾改性。對(duì)Zein膜的復(fù)合改性，可提高其機(jī)械性能、親/疏水性、載藥量和載藥效率及控緩釋等性能，從而滿足其在生物醫(yī)藥和工程中的應(yīng)用，目前已經(jīng)取得一定的進(jìn)展。

但迄今為止，Zein膜從制備方法、復(fù)合改性到應(yīng)用都存在不足。Zein膜的制備方法一般包括鋪膜、擠壓成膜、靜電紡絲成膜和浸出成膜等，每個(gè)方法各有其優(yōu)勢(shì)，如何從 Zein膜的具體應(yīng)用出發(fā)，開發(fā)出更加先進(jìn)和有成效的制膜方法，或者將兩、三種方法復(fù)合使用，成為研究者思考的一個(gè)問題。對(duì)Zein膜的復(fù)合改性研究已經(jīng)很多，但是對(duì)其原理或者達(dá)到分子水平的理論研究還較少，對(duì)其理論的深入研究可從根本上指導(dǎo) Zein膜的復(fù)合改性方法，更快、更準(zhǔn)確地提高其性能。近年來，生物改性方法正在逐步興起，酶法改性是一種很好的生物改性方法。酶促反應(yīng)速率快，條件溫和，專一性強(qiáng)，更重要的是一些低廉微生物酶的出現(xiàn)為研究提供了條件。作為藥物載體，Zein膜的應(yīng)用劑型過少，目前有微膠囊膜、噴霧膜和直接貼膜等，有待進(jìn)一步開發(fā)新的劑型。同時(shí)，藥物在 Zein膜中控緩釋初期的爆發(fā)性釋放、載藥量少和載藥效率低的問題，一直未能有效解決。因此，未來 Zein膜在生物醫(yī)藥和工程方面的研究，主要針對(duì)以上問題展開。

總的來說，Zein膜修飾改性的方法、性能和用途等方面的研究還有待深入，修飾改性的原理還不是很透徹，這都有待進(jìn)一步的研究。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究者的不斷努力，Zein膜的開發(fā)與應(yīng)用將得到進(jìn)一步提升和拓展。

[1]Kaplan D L, Mayer J M, Ball D, et al. Fundamentals of biodegradable polymers[J]. Biodegradable Polymers and Packaging, 1993, 8(5): 1-42.

[2]Pol H, Dawson P, Acton J, et al. Soy protein isolate/corn-zein laminated films: transport and mechanical properties[J]. Journal of Food Science, 2002, 67(1): 212-217.

[3]Shukla R, Cheryan M. Zein: the industrial protein from corn[J]. Industrial Crops and Products, 2001, 13(3): 171-192.

[4]Lawton J W. Zein: a history of processing and use[J]. Cereal Chemistry, 2002, 79(1): 1-18.

[5]Kang Y J, Lee S D, Lee G H, et al. Antibacterial activity of Zein hydrolysate with pepsin[J]. Journal of the Korean Society of Food Science and Nutrition, 2006, 35(2): 127-131.

[6]Paramawati R, Yoshino T, Isobe S. Properties of plasticized-Zein film as affected by plasticizer treatments[J]. Food Science and Technology Research, 2001, 7(3): 191-194.

[7]李云捷, 陳列勤, 張雪蓮, 等. 玉米醇溶蛋白復(fù)合膜在草莓保鮮中的應(yīng)用研究[J]. 食品研究與開發(fā), 2009, 30 (12): 157-159. Li Yunjie, Chen Lieqin, Zhang Xuelian, et al. The applied research of zein composite membrane in strawberry preservation[J]. Food Research and Development, 2009, 30(12): 157-159.

[8]Qu Z H, Wang H J, Tang T T, et al. Evaluation of the zein/inorganics composite on biocompatibility and osteoblastic differentiation[J]. Acta Biomaterialia, 2008, 4(5): 1360-1368.

[9]Li J, Feng H, He J, et al. Coaxial electrospun zein nanofibrous membrane for sustained release[J]. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2013, 24(17): 1923-1934.

[10]陳義勇, 鄧克權(quán), 王 偉, 等. 玉米醇溶蛋白膜的制備及其在保鮮中的應(yīng)用[J]. 常熟理工學(xué)院學(xué)報(bào), 2007, 21(10): 75-77. Chen Yiyong, Deng Kequan, Wang Wei, et al. Preparation of zein film and its application in preserving freshness[J]. Journal of Changshu Institute of Technology(Natural Sciences), 2007, 21(10): 75-77.

[11]Beck M I, Tomka I, Waysek E. Physico-chemical characterization of zein as a film coating polymer: a direct comparison with ethyl cellulose[J]. International Journal of Pharmaceutics, 1996, 141(1): 137-150.

[12]Katayama H, Kanke M. Drug release from directly compressed tablets containing zein[J]. Drug Development and Industrial Pharmacy, 1992, 18(20): 2173-2184.

[13]Wu F, Wei J, Liu C, et al. Fabrication and properties of porous scaffold of zein/PCL biocomposite for bone tissue engineering[J]. Composites Part B: Engineering, 2012, 43(5): 2192-2197.

[14]Bromberg L. Blends and semiinterpenetrating networks of zein and poly(N,N-dimethylacrylamide)[J]. The Journal of Physical Chemistry, 1996, 100(32): 13811-13814.

[15]Wongsasulak S, Puttipaiboon N, Yoovidhya T. Fabrication, gastromucoadhesivity, swelling, and degradation of zein-chitosan composite ultrafine fibers[J]. Journal of Food Science, 2013, 78(6): N926-N935.

[16]Gontard N, Duchez C, Cuq J L, et al. Edible composite films of wheat gluten and lipids: water vapor permeability and other physical properties[J]. International Journal of Food Science & technology, 1994, 29(1): 39-50.

[17]Cho S Y, Lee S Y, Rhee C. Edible oxygen barrier bilayer film pouches from corn zein and soy protein isolate for olive oil packaging[J]. LWT-Food Science and Technology, 2010, 43(8): 1234-1239.

[18]Huang W, Zou T, Li S, et al. Drug-loaded zein nanofibers prepared using a modified coaxial electrospinning process[J]. AAPS Pharm Sci Tech, 2013, 14(2): 675-681.

[19]Izzo M T, Ho C T. Protein-lipid interaction during single-screw extrusion of zein and corn oil[J]. Cereal Chemistry, 1989, 66(1): 47-51.

[20]O'Donnell P B, Wu C, Wang J, et al. Aqueous pseudolatex of zein for film coating of solid dosage forms[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1997, 43(1): 83-89.

[21]McKinney L L, Clarke G L. The encyclopedia of chemistry[M]. Reinhold: New York, 1958: 319-320.

[22]Athamneh A I, Griffin M, Whaley M, et al. Conformational changes and molecular mobility in plasticized proteins[J]. Biomacromolecules, 2008, 9(11): 3181-3187.

[23]Shukla R, Cheryan M. Zein: the industrial protein from corn[J]. Industrial Crops and Products, 2001, 13(3): 171-192.

[24]Argos P, Pedersen K, Marks M D, et al. A structural model for maize zein proteins[J]. Journal of Biological Chemistry, 1982, 257(17): 9984-9990.

[25]Matsushima N, Danno G, Takezawa H, et al. Three-dimensional structure of maize α-zein proteins studied by small-angle X-ray scattering[J]. Biochim Biophys Acta, Protein Struct Mol Enzymol, 1997, 1339(1): 14-22.

[26]Wang Q, Wang J F, Geil P H, et al. Zein adsorption to hydrophilic and hydrophobic surfaces investigated by surface plasmon resonance[J]. Biomacromolecules, 2004, 5(4): 1356-1361.

[27]Wang Q, Yin L L, Padua G W. Effect of hydrophilic and lipophilic compounds on zein microstructures[J]. Food Biophys, 2008, 3(2): 174-181.

[28]Wang Y, Padua G W. Formation of zein microphases in ethanol-water[J]. Langmuir, 2010, 26(15): 12897-12901.

[29]Li Y, Li J, Xia Q, et al. Understanding the dissolution of α-zein in aqueous ethanol and acetic acid solutions[J]. The Journal of Physical Chemistry B, 2012, 116(39): 12057-12064.

[30]Selling G W. The effect of extrusion processing on zein[J]. Polymer Degradation and Stability, 2010, 95(12): 2241-2249.

[31]Saithongdee A, Praphairaksit N, Imyim A. Electrospun curcumin-loaded zein membrane for iron(III) ions sensing[J]. Sensors and Actuators B: Chemical, 2014, 202: 935-940.

[32]Dong J, Sun Q, Wang J Y. Basic study of corn protein, zein, as a biomaterial in tissue engineering, surface morphology and biocompatibility[J]. Biomaterials, 2004, 25(19): 4691-4697.

[33]Zhong Q, Jin M. Nanoscalar structures of spray-dried zein microcapsules and in vitro release kinetics of the encapsulated lysozyme as affected by formulations[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009, 57(9): 3886-3894.

[34]張春紅, 常 南, 高慧楠. 谷朊粉與玉米醇溶蛋白復(fù)合膜的制備及其在榛子仁保鮮中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)油脂, 2010, 35(4): 21-24. Zhang Chunhong, Chang Nan, Gao Huinan. Preparation of edible com posite film with wheat gluten and zein and its application in hazelnut kernels preservation[J]. China Oil and Fats, 2010, 35(4): 21-24.

[35]劉志國(guó), 趙 巖, 韓世柳. 玉米醇溶蛋白的涂膜保鮮作用研究[J]. 武漢工業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào), 2007, 26(3): 1-3. Liu Zhiguo, Zhao Yan, Han Shiliu. Fresh preservation study on zein film coatings[J]. Journal of Wuhan Polytechnic University, 2007, 26(3): 1-3.

[36]周柏玲, 李 蕾, 孫秋雁, 等. 玉米醇溶蛋白復(fù)合膜包衣對(duì)核桃仁酸敗抑制效果的研究[J]. 農(nóng)業(yè)工程學(xué)報(bào), 2004, 20(3): 180-183. Zhou Bailing, Li Lei, Sun Qiuyan, et al. Inhibiting effect of zein film-coating to rancidification of walnut meat[J]. Transactions of the CSAE, 2004, 20(3): 180-183.

[37]王海粟, 趙 婷, 于佳弘, 等. 玉米醇溶蛋白膜的制備及其對(duì)黃金梨保鮮效果的研究[J]. 糧油食品科技, 2012, 19(6): 43-46. Wang Haisu, Zhao Ting, Yu Jiahong, et al. Preparation of zein film and study of the effect on hwangkumbae preservation[J]. Science and Technology of Cereals, Oils and Foods, 2011, 19 (6): 43-46.

[38]Park H Y, Kim S J, Kim K M, et al. Development of antioxidant packaging material by applying corn-zein to LLDPE film in combination with phenolic compounds[J]. Journal of Food Science, 2012, 77(10): E273-E279.

[39]Wang H J, Gong S J, Lin Z X, et al. In vivo biocompatibility and mechanical properties of porous zein scaffolds[J]. Biomaterials, 2007, 28(27): 3952-3964.

[40]Paliwal R, Palakurthi S. Zein in controlled drug delivery and tissue engineering[J]. Journal of Controlled Release, 2014, 189: 108-122.

[41]Zelikin A N. Drug releasing polymer thin films: new era of surface-mediated drug delivery[J]. ACS Nano, 2010, 4(5): 2494-2509.

[42]Zhang M, Liu Y, Yi H, et al. Electrospun zein/PVA fibrous mats as three-dimensional surface for embryonic stem cell culture[J]. The Journal of the Textile Institute, 2014, 105(3): 246-255.

[43]Parris N, Dickey L C, Kurantz M J, et al. Water vapor permeability and solubility of zein/starch hydrophilic films prepared from dry milled corn extract[J]. Journal of Food Engineering, 1997, 32(2): 199-207.

[44]Siuraki T, Isbihara T, Nemoto N. Mechanical properties of cellulose derivative/zein blend films[J]. Japanese Journal of Polymer Science and Technology, 2001, 58(11): 598-605.

[45]Lakshmana R S. Development of novel zein-cellulose nanocomposite films[D]. New Brunswick: Rutgers University, 2013.

[46]Lai H M, Padua G W, Wei L S. Properties and microstructure of zein sheets plasticized with palmitic and stearic acids[J]. Cereal Chemistry, 1997, 74(1): 83-90.

[47]Selling G W, Sessa D J, Palmquist D E. Effect of water and tri (ethylene) glycol on the rheological properties of zein[J]. Polymer, 2004, 45(12): 4249-4255.

[48]Selling G W, Woods K K, Sessa D, et al. Electrospun zein fibers using glutaraldehyde as the crosslinking reagent: effect of time and temperature[J]. Macromolecular Chemistry and Physics, 2008, 209(10): 1003-1011.

[49]李新松, 姚 琛, 浦躍樸, 等. 玉米蛋白納米纖維多孔膜及其制備方法: 中國(guó), 200510094401.9[P]. 2005-10-09.

[50]Xu Weijie, Karst D, Yang Wen, et al. Novel zein-based eletrospun fibers with the water stability and strength necessary for variousapplications[J]. Polymer International, 2008, (57): 1110-1117.

[51]Shi K, Huang Y, Yu H, et al. Reducing the brittleness of zein films through chemical modification[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2010, 59(1): 56-61.

[52]Wu Q, Sakabe H, Isobe S. Studies on the toughness and water resistance of zein-based polymers by modification[J]. Polymer, 2003, 44(14): 3901-3908.

[53]Senna M M, Salmieri S, El-Naggar A W, et al. Improving the compatibility of zein/poly (vinyl alcohol) blends by gamma irradiation and graft copolymerization of acrylic acid[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2010, 58(7): 4470-4476.

[54]Wang H J, Fu J X, Wang J Y. Effect of water vapor on the surface characteristics and cell compatibility of zein films[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2009, 69(1): 109-115.

[55]Budi S F X, Padua G W. Tensile properties and water absorption of zein sheets plasticized with oleic and linoleic acids[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 1999, 47(5): 2070-2074.

[56]Koh H Y, Chinnan M S. Characteristics of corn zein and methyl cellulose bilayer edible films according to preparation protocol[J]. Food Science and Biotechnology, 2002, 11(3): 310-315.

[57]Torres G S, Ocio M J, Lagaron J M. Novel antimicrobial ultrathin structures of zein/chitosan blends obtained by electrospinning[J]. Carbohydrate Polymers, 2009, 77(2): 261-266.

[58]Song T, Yao C. Electrospinning of zein/chitosan composite fibrous membranes[J]. Chinese Journal of Polymer Science, 2010, 28(2): 171-179.

[59]Müller V, Piai J F, Fajardo A R, et al. Preparation and characterization of zein and zein-chitosan microspheres with great prospective of application in controlled drug release[J]. Journal of Nanomaterials, 2011, 2011: 10.

[60]Takahashi K, Ogata A, Yang W H, et al. Increased hydrophobicity of carboxymethyl starch film by conjugation with zein[J]. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2002, 66(6): 1276-1280.

[61]Zhang H, Xiong J, Li N, et al. Morphology and properties of zein ultrafine fibrous membranes adjusted and controlled by PLA[J]. Polymer Materials Science & Engineering, 2011, 27(8): 57-60.

[62]Corradini E, Mattoso L H C, Guedes C G F, et al. Mechanical, thermal and morphological properties of poly (ε-caprolactone)/zein blends[J]. Polymers for Advanced Technologies, 2004, 15(6): 340-345.

[63]Chen Y, Ye R, Li X, et al. Preparation and characterization of extruded thermoplastic zein-poly(propylene carbonate) film[J]. Industrial Crops and Products, 2013, 49: 81-87.

[64]Ghanbarzadeh B, Musavi M, Oromiehie A R, et al. Effect of plasticizing sugars on water vapor permeability, surface energy and microstructure properties of zein films[J]. LWT-Food Science and Technology, 2007, 40(7): 1191-1197.

[65]Ghanbarzadeh B, Oromiehie A R, Musavi M, et al. Study of mechanical properties, oxygen permeability and AFM topography of zein films plasticized by polyols[J]. Packaging Technology and Science, 2007, 20(3): 155-163.

[66]Xu W, Yang Y. Drug loading onto and release from wheat gluten fibers[J]. Journal of Applied Polymer Science, 2010, 116(2): 708-717.

[67]Yang J M, Zha L, Yu D G, et al. Coaxial electrospinning with acetic acid for preparing ferulic acid/zein composite fibers with improved drug release profiles[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2013, 102: 737-743.

Recent Developments in Functional Zein Films

Wei Dongwei, Liu Guijin, Jiang Yanbin
School of Chemistry and Chemical Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510640, China

In this review, the structure and composition of zein films were introduced briefly. Then, preparation methods, properties and applications of zein films were reviewed. And recent developments in modifications for zein films to satisfy performance requirements in application, such as strengthening the mechanical properties, enhancing the hydrophilic/hydrophobic properties, improving the oxygen/water vapor barrier, increasing the drug-loaded mass and efficiency, heightening the drug-loaded control and release, were introduced and discussed in detail respectively. In summary, the future orientations of zein films focus on new methods for preparation and modification, further investigation of the modification mechanism, new application fields and elimination of the initial burst release for the drug-loaded control and release.

Zein film; performance; application; modification; drug-loaded efficiency; drug controlled release

TS201.2； TS206.4

A

1001—7631 ( 2015 ) 06—0538—10

2015-05-11；

2015-11-23。

魏東偉（1984—），男，博士研究生；江燕斌（1970—），男，教授，通訊聯(lián)系人。E-mail: cebjiang@scut.edu.cn。

國(guó)家自然科學(xué)基金（21276091，21476086）；教育部博士點(diǎn)基金（20120172110010）。