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    HPLC手性固定相法拆分YNC光學異構體

    2015-12-03 10:19:53尹文龍郝英魁全紅娜潘雁濤蔣慶峰
    現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2015年2期
    關鍵詞:異構體高效液相色譜

    尹文龍 郝英魁 全紅娜 潘雁濤 蔣慶峰

    [摘 要] 目的:建立YNC 3個異構體的HPLC拆分法。方法:采用CHIRALPAK AD-H柱(4.6×250 mm,5 μm),以正己烷-異丙醇(82:18)為流動相,檢測波長232 nm。結果與結論:在選定色譜條件下YNC與其3個異構體完全分離,可用于本品的質(zhì)量控制。

    [關鍵詞] YNC;異構體;高效液相色譜;手性固定相

    中圖分類號:R917 文獻標識碼:A 文章編號:2095-5200(2015)02-061-03

    YNC是一種新型選擇性膽固醇吸收抑制劑,有調(diào)節(jié)血脂功效,目前國內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)。YNC結構中有3個手性中心,理論存在多個光學異構體,然而臨床以單一構型給藥。為了確保用藥安全,控制YNC異構體雜質(zhì)限度具有重要意義。

    本文建立了對YNC其中3個異構體HPLC拆分法,此方法靈敏度高,重復性好,為YNC進一步質(zhì)量研究提供可靠分析方法及理論依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Waters E2695高效液相色譜儀(2489型檢測器,美國Waters公司);Empower3色譜軟件(美國Waters公司)。

    1.2 試劑

    正己烷、異丙醇、乙醇(色譜級,F(xiàn)isher Scientific);Milli-Q超純水;YNC供試品(天津藥物研究院,批號:1401,1402,1403);YNC1、YNC2、YNC3異構體對照品(天津藥物研究院)。

    2 方法與結果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:CHIRALPAK AD-H (4.6×250 mm,

    5 μm);流動相:正己烷-異丙醇(80:20);檢測波長232 nm;流速:1 mL/min;柱溫30 ℃;進樣量

    20 μL。

    2.2 溶液配制

    精密稱取YNC 20 mg于10 mL容量瓶中,加2 mL異丙醇溶解,用正己烷-異丙醇(80:20)定容,各取1 mL至100 mL容量瓶中,用正己烷-異丙醇(80:20)稀釋至刻度,濃度為 20.00μg/mL,作為YNC儲備液,同法分別配置YNC1、YNC2、YNC3異構體儲備液,各異構體儲備液最終濃度依次為YNC1 20.3 μg/mL、YNC2為21.0 μg/mL、YNC3為 22.0 μg/mL。

    2.3 專屬性

    2.3.1 精密稱YNC供試品20 mg至10 mL容量瓶中,加2 mL異丙醇溶解,用正己烷-異丙醇(80:20)定容。按“2.1”項下色譜條件,進樣分析,記錄色譜圖。同法進樣YNC1、YNC2、YNC3異構體儲備液,各樣品保留時間為YNC:20.001min;YNC1:14.332min;YNC2:21.830min;YNC3:25.695min。

    2.3.2 加熱破壞 精密稱取YNC供試品100 mg至50 mL燒瓶中,加10 mL異丙醇溶解,正己烷-異丙醇(80:20)定容至刻度,于80 ℃水浴回流加熱0.5 h,放至室溫。按“2.1”項下色譜條件,分別進樣分析,記錄色譜圖,同法以異丙醇作為加熱試驗空白對照。

    2.3.3 光照破壞 精密稱取YNC供試品20 mg至10 mL容量瓶中,加2 mL異丙醇溶解,用正己烷-異丙醇(80:20)定容,于光照室(光照強度4500xl)放置一天,按“2.1”項下色譜條件,分別進樣分析,記錄色譜圖,同法以正己烷-異丙醇(80:20)作為光照試驗空白對照。

    結果表明,在上述條件下均有不同程度降解,并且各破壞條件下降解產(chǎn)物均與主峰達到良好分離,說明本法專屬性較強。

    2.4 系統(tǒng)適應性實驗

    分別稱取YNC、YNC1、YNC2、YNC3適量,用正己烷-異丙醇(80:20)溶解并稀釋制成每mL約含YNC為2μg,YNC1、YNC2、YNC3約為0.5μg溶液,即為系統(tǒng)適應性溶液。按“2.1”項下色譜條件,連續(xù)進樣5針系統(tǒng)適應性溶液,記錄色譜圖,見圖1。

    1.YNC1;2.YNC;3.YNC2;4.YNC3

    上述色譜條件下分析,理論板數(shù)以YNC和其異構體計均大于3000,YNC峰及其異構體與相鄰色譜峰間分離度大于1.5,拖尾因子符合要求,如表1所示。

    2.5 檢測限與定量限

    按“2.1”項下色譜條件,分別將YNC、YNC1、YNC2、YNC3儲備液適當稀釋至信噪比(S/N)10倍作為定量限,測得YNC定量限濃度為0.320 μg/mL、YNC1為0.324 μg/mL、YNC2為0.210 μg/mL、YNC3為0.308 μg/mL;稀釋至信噪比(S/N)3倍作為檢測限,測得YNC為0.0960μg/mL檢測限濃度為YNC1為 0.0972μg/mL、YNC2為0.0630 μg/mL、YNC3為0.0924 μg/mL。

    2.6 線性

    精密量取YNC儲備液各0.5 mL、0.8 mL、1.0 mL、1.2 mL、2.0 mL至10 mL容量瓶中,用正己烷-異丙醇(80:20)定容,并取其定量限溶液,即為各濃度線性溶液。同法配置YNC1、YNC2、YNC3各線性溶液。按“2.1”項下色譜條件,每濃度進樣3針,記錄色譜圖。

    以濃度(μg/mL)為橫坐標,以3針峰面積平均值為縱坐標,進行線性回歸,結果見表2。

    結果表明YNC1、YNC2、YNC3對照品在各自測定濃度范圍內(nèi)線性關系良好。

    2.7 重復性

    精密稱6份YNC供試品20 mg至10 mL容量瓶中,加2 mL異丙醇溶解,用正己烷-異丙醇(80:20)定容。按“2.1”項下色譜條件,分別進樣分析,記錄色譜圖。按“2.1.”項下:總雜質(zhì)峰面積和YNC主峰面積計算得主峰峰面積RSD為1.49% 總雜質(zhì)RSD為1.44%,表明該方法重復性良好。

    2.8 穩(wěn)定性

    精密稱取YNC供試品20 mg至10 mL容量瓶中,加2 mL異丙醇溶解,用正己烷-異丙醇(80:20)定容,室溫放置,在1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h按“2. 1”項下色譜條件,分別進樣分析,記錄色譜圖。按總雜質(zhì)峰面積和YNC主峰面積計算得主峰峰面積RSD為1.20% 總雜質(zhì)RSD為3.25%,表明本品在24h內(nèi)基本穩(wěn)定。

    2.9 回收率

    精密稱9份批YNC 20 mg至10 mL容量瓶中,每份加2 mL異丙醇溶解,然后每3份為1組,依次加入YNC1、YNC2、YNC3儲備液各0.8 mL、1.0 mL、1. 2 mL至3組容量瓶中,用正己烷-異丙醇(80:20)定容,即得9份回收液,按“2.1”項下色譜條件,分別進樣分析,記錄色譜圖。

    上述色譜條件下分析,計算回收率,結果見表3。

    結果顯示YNC1、YNC2、YNC3回收率均在90%~110%之間,符合要求。

    2.10 耐用性實驗

    分別考察了流速變化±0.1 mL/min、柱溫變化±3 ℃、檢測波長變化±3 nm、流動相比例變化±3%條件下系統(tǒng)適用性和有關物質(zhì)含量變化,表明系統(tǒng)適用性均符合要求,異構體含量無明顯變化,表明方法耐用性良好。

    2.11 校正因子測定

    按線性測定方法計算得YNC對照品線性方程為Y=53515X-4851.9 R=0.9994。則YNC1、YNC2、YNC3校正因子分別為0.93、0.97、1.07。各異構體校正因子均在0.9~1.1之間,可按不加校正因子主成分自身對照法測定各異構體含量。

    2.12 樣品異構體檢查

    精密稱取YNC原料藥20 mg于10 mL容量瓶中,加2 mL異丙醇溶解,用正己烷-異丙醇(80:20)定容,配置成2 mg/mL YNC供試品溶液。精密量取供試品溶液1 mL,置100 mL量瓶中,用正己烷-異丙醇(80:20)定容,作為對照溶液。取對照溶液按“2.1”項下色譜條件,分別進樣分析,調(diào)節(jié)檢測靈敏度,使主成分色譜峰峰高為滿量程10%~20%。再按“2.1”項下色譜條件,取供試品溶液進樣分析,結果只檢出YNC2異構體,按不加校正因子主成分自身對照法計算,YNC1401、1402、1403批原料藥中異構體YNC2含量分別為0.07%、0.06%、0.07%;各批結果均小于0.1%,即小于對照溶液峰面積1/10,結果見表4。

    3 討論

    3.1 色譜柱選擇

    我們初步嘗試CHIRALPAK IA、AS-3、AD-H柱(規(guī)格均為4.6×250 mm,5 μm)對樣品進行分離考察,結果顯示,各異構體在IA柱下保留時間接近,分離度差;在AS-3柱中各異構體峰理論塔板數(shù)較低;AD-H柱能對其3個異構體實現(xiàn)分離,且分離效果良好,因此選擇AD-H。

    3.2 流動相優(yōu)化

    考察了正己烷-乙醇、正己烷-異丙醇2個流動相體系,異構體定位試驗顯示,2個體系中各異構體出峰時間和出峰次序區(qū)別很大,由于正己烷-異丙醇體系中各峰理論塔板數(shù)明顯高于正己烷-乙醇體系,見表5。因此選用正己烷-異丙醇作為本試驗流動相體系。

    4 結論

    用HPLC法對手性藥物拆分主要有手性衍生化法,手性流動相添加劑法,手性固定相法,其中手性固定相法應用最為普遍。CHIRALPAK AD-H柱固定相為表面涂敷了手性多聚物[直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯氨基甲酸酯)]球形硅膠,對大多數(shù)異構體有極高手性能力。

    本文采用CHIRALPAK AD-H柱成功拆分了YNC3個光學異構體,分離度良好。所建立靈敏度高,分析方法快速,適用于YNC原料藥中異構體雜質(zhì)檢查。

    參 考 文 獻

    [1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:61.

    [2] 手性藥物質(zhì)量控制研究技術指導原則,國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心[S].北京,2006.

    [3] 化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原則,國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心[S].北京,2005.

    [4] 鄒巧根,孫莉莉,韋 萍.HPLC 手性固定相法拆分恩替卡韋光學異構體[J].中國藥科大學學報,2012,43(1):51-54.

    [5] 潘端錦,沈衛(wèi)陽,陳蓉. HPLC法檢測鹽酸度洛西汀中有關物質(zhì)及對映異構體[J].海峽藥學,2010,22(5):67-69.

    [6] 李益振,李臣貴,胡育筑.HPLC法測定鹽酸吉西他濱含量及有關物質(zhì)[J].海峽藥學,2010,22(6):67-70.

    [7] 謝安云,徐燕,蔣銀妹.高效液相色譜法測定恩替卡韋分散片全反式異構體[J].醫(yī)藥導報,2010,29 (5):653-654.

    [8] 李丹,李曉寧,李春紅.手性拆分左乙拉西坦原料藥中異構體[J].安徽醫(yī)藥, 2008, 12(12): 1134-1135.

    [9] 章璐幸,殷婷婕,沈衛(wèi)陽,等.手性固定相HPLC法分離測定匹多莫德對映異構體[J].中國藥科大學學報,2011,42(3):238-241.

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