非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移者應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的隨機(jī)對(duì)照研究

谷田露

[摘要]目的：探討非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）腦轉(zhuǎn)移者應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的臨床療效。方法：選擇2011年1月～2012年6月間102例NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組（52例）與對(duì)照組（50例），對(duì)照組對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶采用全腦放療方案，觀察組在此基礎(chǔ)上加服替莫唑胺膠囊，28d為1個(gè)化療周期，連服4個(gè)周期，治療結(jié)束后隨訪18個(gè)月，對(duì)比治療期間毒性反應(yīng)、治療1個(gè)月后兩組臨床療效及中位生存時(shí)間。結(jié)果：治療結(jié)束后，觀察組生存質(zhì)量評(píng)分（75.2±6.4）高于對(duì)照組（72.8±5.3），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.018 P=0.046）；兩組近期療效構(gòu)成不同，觀察組總有效率（80.8%）高于對(duì)照組（66.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=2.857 P=0.091）。治療期間兩組毒性反應(yīng)以Ⅰ-Ⅱ?yàn)橹?，各類型毒性反?yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組中位隨訪時(shí)間（13.7個(gè)月）、中位生存時(shí)間（8.4個(gè)月）均長(zhǎng)于對(duì)照組（12.6個(gè)月、7.8個(gè)月）；觀察組1年生存率（34.6%）高于對(duì)照組（26.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=0.894 P=0.344）。結(jié)論：替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移者能一定程度提高腦腫瘤近期控制率與患者生存質(zhì)量，并有延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生存率的趨勢(shì)，毒性反應(yīng)較輕可控。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移癌；替莫唑胺；全腦放療；腫瘤控制率

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2015）01-036-03

40%-50%的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC）會(huì)發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，肺癌就進(jìn)入TNM分期Ⅳ期，30%-50%患者死于顱內(nèi)病變，預(yù)后極差。由于血腦屏障的存在，以鉑類藥物為代表的常規(guī)化療藥物難以透過(guò)血腦屏障，故放療是腦轉(zhuǎn)移癌的主要治療手段，治療主要目的是延長(zhǎng)患者生存期，提高存活質(zhì)量。近些年研發(fā)的新型口服烷化劑-替莫唑胺（TMZ）能有效通過(guò)血腦屏障，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血藥濃度與生物利用度，在治療惡性膠質(zhì)瘤方面療效肯定。筆者近年來(lái)在對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移病例實(shí)施全腦放療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用TMZ，并對(duì)臨床療效進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1臨床資料

資料來(lái)自本院2011年1月-2012年6月間收治的102例NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者。其中，男女各51例，年齡46-65歲，平均（58.9±5.9）歲。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：NSCLC經(jīng)病理檢查明確診斷，腦轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)CT或MRI證實(shí)且可測(cè)量，Karnofsky（KPS）評(píng)分65分以上，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)氨酶>60U/L、血肌酐>2.5mg/dl、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L、5個(gè)及以上腦轉(zhuǎn)移灶病例，伴其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。102例患者中鱗癌轉(zhuǎn)移47例，腺癌轉(zhuǎn)移55例。所有患者據(jù)人院次序按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組（52例）、對(duì)照組（50例），兩組患者入組基礎(chǔ)臨床特征對(duì)比情況見(jiàn)表1。

1.2治療方案

治療方案均獲得本人知情同意并通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者均通過(guò)美國(guó)瓦里安三維適形放療系統(tǒng)給予6MV-X全腦照射放療，處方劑量40Gy/20f，常規(guī)分割2Gy/f，5f/w，共計(jì)4周。觀察組在放療當(dāng)天加服替莫唑胺膠囊（100mg/粒，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060880），200mg/m2/次，每d1次，連服5d，間隔23d，28d為1化療周期，連續(xù)服用4個(gè)周期。治療期間監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)與肝。腎功能，記錄藥物毒性反應(yīng)。對(duì)白細(xì)胞低于3.0×109/L者，給予皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持，Ⅱ度以上胃腸道反應(yīng)給予格拉司瓊支持，肝功損害予水飛薊賓支持，放射性損傷酌情使用胸腺肽等免疫制劑。

1.3觀察指標(biāo)

療效判定：治療結(jié)束后1個(gè)月行MRI顱腦平掃，據(jù)WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)判定近期療效，完全緩解（CR）：檢查腫瘤完全消失并持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小50%以上并持續(xù)4周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小50%以下或未增大超過(guò)25%并持續(xù)4周；進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增大超過(guò)25%以上或出現(xiàn)新病灶；臨床總有效例數(shù)=CR數(shù)+PR數(shù)。

毒副反應(yīng)：藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）2006年制定的藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC-3.0版進(jìn)行評(píng)判。

生存分析：自治療后進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪，記錄腫瘤中位生存時(shí)間與生存率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均由ACCESS軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)并用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間KPS評(píng)分的比較采用u檢驗(yàn)，療效構(gòu)成比較采用Wilcoxon-W秩和檢驗(yàn)，總體有效率的比較采用x2檢驗(yàn)或fisher精確概率法，治療后生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05視為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1近期療效

治療結(jié)束后，兩組患者生活質(zhì)量不同程度改善，觀察組KPS得分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組近期療效構(gòu)成不同，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2毒副反應(yīng)

兩組患者治療期間毒性反應(yīng)發(fā)生率依次為胃腸道反應(yīng)（32.7%vs28.0%）、骨髓抑制（25.0%vs22.0%）、頭痛（23.1%vs18.0%）、頭皮潰瘍（9.6%vs6.0%）、肝功能損害（3.8%vs0），兩組毒性反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。毒性反應(yīng)主要以Ⅰ-Ⅱ?yàn)橹?，觀察組1例Ⅲ度骨髓抑制患者，白細(xì)胞計(jì)數(shù)低至2.2×109/L，給予升白細(xì)胞治療后好轉(zhuǎn)；對(duì)因放療引發(fā)的Ⅱ度頭痛患者予脫水降顱壓處理，排除顱內(nèi)壓增高引發(fā)的頭痛患者予鎮(zhèn)靜處理；觀察組2例輕度肝損害病例予水飛薊賓支持后，轉(zhuǎn)氨酶降至正常。

2.3生存分析

所有患者治療后均無(wú)失訪者，治療后最短生存時(shí)間4個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪18個(gè)月，觀察組中位隨訪時(shí)間、中位生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，觀察組1年生存率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。兩組生存曲線對(duì)比情況見(jiàn)圖1。

3.討論

腦轉(zhuǎn)移性腫瘤發(fā)病率是顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的10倍，其中原發(fā)病灶以肺癌轉(zhuǎn)移為主，且以多發(fā)病灶為主。傳統(tǒng)的化療藥物由于血腦屏障通過(guò)性障礙難以發(fā)揮殺滅腦轉(zhuǎn)移瘤作用，研究報(bào)道采用順鉑等藥物實(shí)施腦轉(zhuǎn)移瘤化學(xué)療法，腦脊液中的順鉑濃度僅占血藥濃度的2.5%，難以發(fā)揮有效藥物濃度。因此，聯(lián)合藥物化療方案治療腦轉(zhuǎn)移瘤受到一定限制，故一直以來(lái)放療成為治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌的主要手段，多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移癌全腦放療是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于受正常腦組織耐受劑量的限制，全腦放療難以將腫瘤徹底殺滅，治療后仍有1/3以上的患者局部腫瘤難以控制，有效率一直維持在50%左右，患者中位生存時(shí)間由不治的1個(gè)月上升為3-6個(gè)月。

TMZ是第一個(gè)口服有效的咪唑四嗪類抗腫瘤藥，可不經(jīng)肝臟代謝而廣泛分布全身，口服生物利用度可達(dá)98%-100%，具有脂溶性，能較好透過(guò)血腦屏障，腦及腦脊液濃度是血漿濃度的30%～40%，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)具備較高的抗腫瘤藥物濃度，臨床主要應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變星形細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤的治療。TMZ的抗腫瘤作用主要體現(xiàn)在該藥物口服后可非酶轉(zhuǎn)化快速轉(zhuǎn)化為甲基三氮烯咪哩酞胺（MTIC）活性化合物并水解為5-氨基-咪哩-4-酞胺（AIC）和甲基脅，對(duì)腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)發(fā)生作用，并主要對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA鳥(niǎo)嘌呤的06和N7位產(chǎn)生烷基化，導(dǎo)致DNA復(fù)制過(guò)程中子鏈DNA缺口的形成并隨細(xì)胞分裂而逐漸累積，阻礙復(fù)制啟動(dòng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期停滯在G2-M期，促使細(xì)胞凋亡。TMZ聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移癌理論上具備放療增敏作用。

國(guó)內(nèi)鄔德東等通過(guò)TMZ聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌，近期治療有效率、中位復(fù)發(fā)時(shí)間、中位生存期時(shí)間分別較單純放療組提高或延長(zhǎng)了35.7%、40%、11.1%。國(guó)外Addeo等通過(guò)TMZ同步WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌，總有效率為76.1%，中位生存期為8.8個(gè)月。本研究中，筆者在WBRT基礎(chǔ)上對(duì)52例NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌加服TMZ，治療結(jié)束后1個(gè)月，總有效率達(dá)80.8%，與上述結(jié)論相似。說(shuō)明TMZ改善腦轉(zhuǎn)移癌的近期療效較為明顯。治療后隨訪期間，觀察組中位隨訪時(shí)間、中位生存時(shí)間均較對(duì)照組有所延長(zhǎng)，兩組1年生存率差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組較對(duì)照組提高了8.6個(gè)百分點(diǎn)，也說(shuō)明TMZ聯(lián)合WBRT治療腦轉(zhuǎn)移癌有提高遠(yuǎn)期療效的趨勢(shì)。治療期間，兩組毒性反應(yīng)（肝功損害除外）類型、發(fā)生率相近，觀察組并未因加服TMZ后明顯增加毒性反應(yīng)，即便出現(xiàn)2例患者輕度肝損害患者，在服用保肝藥物后，肝功均轉(zhuǎn)為正常。

總之，本研究表明全腦放療基礎(chǔ)上同步服用TMZ化療較之單純?nèi)X放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌能較大程度上提高腫瘤近期控制率與生存質(zhì)量，并在一定程度延長(zhǎng)治療后存活時(shí)間，提高生存率。由于本研究系單中心、小樣本研究，至于TMZ在治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌的確切效果尤其是遠(yuǎn)期療效方面仍需要通過(guò)多中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)加以觀察確認(rèn)。