替吉奧聯(lián)合同步放療治療鼻咽癌的Meta分析

楊健筌郭文吳敬波李光明(.四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,四川瀘州 646000; 2.南充市中心醫(yī)院腫瘤中心,四川南充 67000; .四川省南充衛(wèi)生學(xué)校,四川南充 67000)

替吉奧聯(lián)合同步放療治療鼻咽癌的Meta分析

楊健筌1,2郭文3吳敬波1李光明2△
(1.四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,四川瀘州 646000; 2.南充市中心醫(yī)院腫瘤中心,四川南充 637000; 3.四川省南充衛(wèi)生學(xué)校,四川南充 637000)

摘要目的:評(píng)價(jià)替吉奧聯(lián)合同步放療對(duì)比單純放療治療鼻咽癌有效性和安全性。方法:計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、Pubmed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),采用Rev Man5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共納入8個(gè)研究589名患者,結(jié)果顯示,替吉奧聯(lián)合同步放療在完全緩解率[OR=4.26,95%CI(2.71,6.71),P<0.00001]、有效率[OR=5.18,95%CI(3.51, 5.56),P<0.00001]優(yōu)于單純放療,骨髓抑制和消化道反應(yīng)發(fā)生率,替吉奧聯(lián)合同步放療高于單純放療,而口腔黏膜反應(yīng)及放射性皮炎,兩組無(wú)差別(P>0.05)。治療后2年生存率,替吉奧聯(lián)合同步放療優(yōu)于單純放療。結(jié)論:現(xiàn)有證據(jù)表明,替吉奧聯(lián)合同步放療治療鼻咽癌臨床療效優(yōu)于單純放療。

關(guān)鍵詞:鼻咽癌;替吉奧;放療;Meta分析

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是發(fā)生在鼻咽部的惡性腫瘤,在我國(guó)的南方及東南亞地區(qū)多見(jiàn)。病理類型多是低分化鱗狀細(xì)胞癌,對(duì)放療敏感,放射治療是首選治療方法[1],近期療效好,但是易復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。因此,臨床上常根據(jù)鼻咽癌的不同TMN分期,選用不同的綜合治療方法[3],同步放化療是常用方法之一,但因其副反應(yīng)較大,影響患者的生活質(zhì)量,臨床應(yīng)用常受到一定的限制[4]。替吉奧(S-1)為抗代謝的化療藥,適用于頭頸部腫瘤和晚期胃癌,主要副反應(yīng)為食欲不振、惡心、嘔吐等消化道反應(yīng),多數(shù)患者能耐受[5]。本研究擬將國(guó)內(nèi)外關(guān)于鼻咽癌放療同步替吉奧藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析,旨在評(píng)價(jià)替吉奧聯(lián)合放療對(duì)鼻咽癌的療效及不良反應(yīng),期望對(duì)臨床用藥提供參考。

1 臨床資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

納入已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),語(yǔ)種為中文和英文,無(wú)論是否采用盲法均納入。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有的病例為經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為NPC初治的患者;②患者卡式評(píng)分>70分,預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于>6個(gè)月,無(wú)嚴(yán)重的心肺疾病,肝腎功能無(wú)明顯異常。③實(shí)驗(yàn)組為放療聯(lián)合替吉奧聯(lián)合同步放療組(CCRT組),對(duì)照組為單純放療組(RT組);④試驗(yàn)組和對(duì)照組之間的差別僅試驗(yàn)干預(yù)措施的不同;⑤同一臨床試驗(yàn)發(fā)表的多篇文獻(xiàn)作一項(xiàng)處理;⑥由多組病例構(gòu)成的臨床試驗(yàn),只選擇所需的兩組。

1.1.3 干預(yù)措施

實(shí)驗(yàn)組采用在口服替吉奧的同時(shí),行放射治療;對(duì)照組采用單純放療;放射治療的劑量為根治性劑放射治療的劑量為根治性劑DT60-78Gy,預(yù)防劑量DT50-65Gy[6],放射治療的方式為常規(guī)放療、三維適形放療(3-DRCT)、調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為疾病的完全緩解率、部分緩解率及有效率,有效率有效率=(完全緩解+部分緩解)/組別總例數(shù)× 100%[7];治療的副反應(yīng)(包括放射性皮炎、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、口腔黏膜反應(yīng));2年生存率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)驗(yàn)總結(jié);②理論探討;③綜述;④研究對(duì)象不符合納入標(biāo)準(zhǔn);⑤放療前后接受新輔助化療和(或)輔助化療,予以排除。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢Pubmed,Embase,The Cochrane Library(2015年第4期),中國(guó)刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2015年4月。如遇資料不全,通過(guò)郵件等方式聯(lián)系原作者獲得。

采用主題詞、關(guān)鍵詞檢索。中文檢索詞包括鼻咽癌、鼻咽腫瘤、替吉奧、S-1、化療、放療、放射治療、放射療法、調(diào)強(qiáng)放療、三維適形放療、根治性放療、放射療法;英文檢索詞包括nasopharyngeal carcinoma、NPC、nasopharyngeal cancer、radiotherapy、radiation therapy、radiotherapy、radiotherapeutics、radiation treatment、three-dimensional conformal radiotherapy、3D-CRT、IMRT、intensity modulated radiotherapy、intensity modulated radiation therapy、S-1、tegafur gimeracil oteracil potassium capsule、gimeraciland oteracil porassium capsules、TS-1。以Pubmed為例,其具體檢索策略見(jiàn)框1。

框1 Pubmed檢索策略

1.3 數(shù)據(jù)提取與資料提取

由2名研究者(楊健筌和郭文)按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)提取同時(shí)交互核對(duì)。如有分歧,則通過(guò)第三方(李光明)解決。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容:第一作者、發(fā)表日期、病例數(shù)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版[8]進(jìn)行,評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3版軟件完成。各納入的各研究之間的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)定α=0.1[9]。當(dāng)P>0.10且I2<50%時(shí),說(shuō)明各研究之間存在同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析;當(dāng)P<0.10且,I2>50%時(shí),各研究之間有較大異質(zhì)性,則應(yīng)分析異質(zhì)性來(lái)源,如臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性等,若去除后異質(zhì)性仍然存在,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)確定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,共檢出文獻(xiàn)96篇,排除研究對(duì)象不符合、干預(yù)措施不符、排除綜述、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等,最終篩選出可能符合制定的納入標(biāo)準(zhǔn)的文章8篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的基本特征見(jiàn)表1,方法學(xué)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率

7個(gè)研究[10-14,16-17]共計(jì)534名患者報(bào)道了完全緩解率,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.20,I2=30%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在完全緩解率方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.26,95%CI(2.71,6.71),P<0.00001](圖2)。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.2 部分緩解率

8個(gè)研究[10-17]共計(jì)589名患者報(bào)道了部分緩解率,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.006,I2=64%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在部分緩解率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR =0.84,95%CI(0.56,1.28),P=0.43](圖2)。

2.3.3 有效率

8個(gè)研究[10-17]共計(jì)589名患者報(bào)道了有效率,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.56,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.18, 95%CI(3.51,5.56),P<0.00001](圖2)。

2.3.4 骨髓抑制發(fā)生率

6個(gè)研究[12-14,17]共計(jì)433名患者報(bào)道了骨髓抑制發(fā)生率,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.38,I2=4%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在骨髓抑制發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.70,95%CI(1.69,4.33),P<0.00001](圖3)。

圖2　替吉奧聯(lián)合同步放療對(duì)比單純放療治療鼻咽癌的近期療效率

2.3.5 消化道反應(yīng)發(fā)生率

5個(gè)研究[,10,12-14,,17]共計(jì)370名患者報(bào)道了消化道反應(yīng)發(fā)生率,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.10,I2=49%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在消化道反應(yīng)發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.11,95%CI(1.87,5.16),P<0.0001](圖3)。

2.3.6 口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率

4個(gè)研究[12-14,17]共計(jì)258名患者報(bào)道了腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08,I2=65%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.03,95%CI(0.53,7.73),P=0.30](圖3)。

2.3.7 放射性皮炎發(fā)生率

4個(gè)研究[12-14,17]共計(jì)258名患者報(bào)道了放射性皮炎發(fā)生率,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0002,I2=88%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在放射性皮炎發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.52,95%CI(0.04,6.06),P=0.60](圖3)。

2.3.9 在早期病例中的有效率

2個(gè)研究[10,16]共計(jì)166名患者報(bào)道了早期病例中的有效率,兩組在早期病例中的有效率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR= 3.09,95%CI(0.12,78.55),P=0.49](圖4)。

2.3.9 在局部中晚期的有效率

6個(gè)研究[10,12-15,17]共計(jì)433名患者報(bào)道了局部中晚期的有效率,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.41,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在局部中晚期的有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.52,95%CI(2.21,5.60),P< 0.00001](圖4)。

2.3.10 2年生存率

2個(gè)研究[11-12]共計(jì)155名患者報(bào)道了2年生存率,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.62,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,兩組在2年生存率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR =3.67,95%CI(1.23,10.99),P=0.02](圖9)。

圖3　替吉奧聯(lián)合同步放療對(duì)比單純放療治療鼻咽癌的副反應(yīng)發(fā)生率

圖4　替吉奧聯(lián)合同步放療對(duì)比單純放療治療鼻咽癌的在早期、局部中晚期病人中的有效率

圖5　替吉奧聯(lián)合同步放療對(duì)比單純放療治療鼻咽癌的患者2年生存率

2.4 敏感性分析

通過(guò)逐一剔除單項(xiàng)研究的方法觀察該研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響。發(fā)現(xiàn)剔除某項(xiàng)研究后的合并效應(yīng)量和未剔除該研究的效應(yīng)量接近,且結(jié)論一致,說(shuō)明合并的研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏移

用8項(xiàng)研究的有效率繪制漏斗圖,結(jié)果顯示(圖6)漏斗圖對(duì)稱性差,提示研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

鼻咽部位于頭部正中央,毗鄰重要神經(jīng)組織、血管、器官等。因此,鼻咽部惡性腫瘤難以經(jīng)手術(shù)進(jìn)行根治。鼻咽癌的病理類型多為低分化鱗癌,對(duì)放射線有較高的敏感性,故放射治療是鼻咽癌的主要治療方式[18]。鼻咽癌單純放療的5年生存率約50%,其中中晚期患者生存率在20%-40%,單純放療的局部復(fù)發(fā)率高達(dá)17%-42%[19]?；熓轻槍?duì)全身作用,有殺傷轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的作用,效果較好[19],而同步放化療被認(rèn)為是鼻咽癌最有生存獲益的治療方式[20]。同步放化療要求患者有較高的耐受性,一部分患者反而因?yàn)槟褪苄缘脑蚪档椭委煹男Ч鸞21]。替吉奧為抗代謝藥物,有替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按1:0.4:1摩爾比組成。吉美嘧啶和奧替拉西鉀通過(guò)對(duì)酶的抑制作用,使替加氟在體內(nèi)生成5-氟尿嘧啶(5-FU)的有效濃度持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間,同時(shí)減少5-FU胃腸道副反應(yīng)[22]。適用于頭頸部腫瘤及晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等患者[22-25]。臨床薈萃分析顯示[24,26],使用替吉奧可以在提高療效的同時(shí),還能降低患者的不良反應(yīng)的發(fā)生率。替吉奧聯(lián)合同步放療既能使腫瘤細(xì)胞的增殖周期發(fā)生改變,增加放療的敏感性[27],同時(shí)不增加患者嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率。

在本研究中,對(duì)國(guó)內(nèi)的8個(gè)研究進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示:替吉奧聯(lián)合同步放療組在完全緩解率、有效率方面高于單純放療組。行亞組分析,在早期病例中,兩組的有效率無(wú)差異,局部中晚期患者的有效率,同步放化療組高于單純放療組。在副反應(yīng)方面,骨髓抑制和消化道反應(yīng)發(fā)生率方面,同步放化療組高于單純放療組,而口腔黏膜反應(yīng)及放射性皮炎,兩組無(wú)差別。在遠(yuǎn)期療效方面,王中衛(wèi)[12]和李志義[13]分別報(bào)道了2年生存率,楊潔[16]報(bào)道了2年的局部控制率,尤傳文[10]報(bào)道了2年無(wú)進(jìn)展生存率,其他3篇文獻(xiàn)[10,14,17]均是近期療效和毒副反應(yīng)。治療后2年生存率,替吉奧聯(lián)合同步放療組優(yōu)于單純放療組。

圖6　兩組有效率比較的漏斗圖分析

本研究的局限性:①所納入的文章質(zhì)量參差不齊,4篇文獻(xiàn)[10-13,15-16]提及具體的分組方式,吳宏林[17]僅提及“隨機(jī)”,并未對(duì)具體的隨機(jī)方式作進(jìn)一步的闡述王嵐[14]分組方式不清楚,可能存在選擇偏移;②納入的6篇文獻(xiàn)未提及是否對(duì)研究人員、受試者及結(jié)果測(cè)量人員設(shè)盲,可能存在實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn);③由于國(guó)外的文獻(xiàn)不符合文獻(xiàn)的納入條件,故缺乏國(guó)外的研究數(shù)據(jù),有可能會(huì)影響本研究結(jié)果的適用人群;④納入研究的具體放射治療方式不全相同,替吉奧的服用周期不全相同,這可能會(huì)影meta分析結(jié)果的可靠性。

綜上所述,放療聯(lián)合替吉奧同步放化療組在臨床療效優(yōu)于單純放療組。骨髓抑制和消化道反應(yīng)發(fā)生率方面,同步放化療組高于單純放療組,但多為Ⅰ°和Ⅱ°,患者能耐受。而口腔黏膜反應(yīng)及放射性皮炎,兩組無(wú)差別。治療后2年生存率,替吉奧聯(lián)合同步放療組優(yōu)于單純放療組。鑒于本Meta分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限,質(zhì)量參差不齊,需謹(jǐn)慎對(duì)待本研究結(jié)果,希望將來(lái)有更多經(jīng)科學(xué)設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)實(shí)施大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),為臨床用藥提供可靠的依據(jù)。

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S-1 combined with concurrent radiotherapy for treatment of nasopharyngeal carcinoma:a meta-analysis

Yang Jian-quan1,2,Guo Wen3,Wu Jing-bo1,Li Guang-ming2△
(1.Department of Oncology,TheFirst Affiliated Hospital of Sichuan Medical University,Sichuan Luzhou 646000; 2.Nanchong Central Hospital,Sichuan Nanchong 637000; 3.Oncology Center,Nanchong Medical School,Sichuan Nanchong 637000)

Abstract Objective:To evaluate the effectiveness and safety of S-1 combined with radiotherapy for treatment of nasopharyngeal carcinoma.Methods:Seven databases were searched,including The Cochrane Library,Pubmed,Embase,CBM,CNKI,VIP,Wanfang Database,and the methodological quality assessment of researches included was conducted according to the methods of Cochrane collaboration.The meta-analyses were performed by using the Revman 5.3 software.Result:Eight researches containing 589 patients were finally included.Results showed that the overall response rate and effective rate of S-1 combined with concurrent radiotherapy were significantly higher than that of radiotherapy alone[OR=4.26,95%CI(2.71,6.71),P<0.00001],and[OR=5.18,95%CI (3.51,5.56),P<0.00001],respectively.The rate of myelosuppression and gastrointestinal adverse reaction is higher in the group of S-1 combined with radiotherapy,while there were no significant differences in the occurrence of oral mucosa reaction and radioactive dermatitis between the two groups(P>0.05).The 2-year survival rate of S-1 combined with concurrent radiotherapy was higher than that of radiotherapy alone.Conclusion:S-1 combined with concurrent radiotherapy was more effective than radiotherapy alone for treatment of nasopharyngeal carcinoma.

Key Words:NPC;S-1;Radiotherapy;Meta analysis

(收稿日期：2015-6-29)

通訊作者:△李光明,男,教授,主要從事腫瘤綜合治療研究, Email:Ligm99999@163.com。

作者簡(jiǎn)介:楊健筌,男,碩士研究生,主要從事腫瘤綜合治療, Email:878095648@qq.com。