慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期口服阿德福韋酯致范可尼綜合征1例

鄧大同，孫　莉， 王佑民， 代　芳， 章　秋

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥　230022)

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慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期口服阿德福韋酯致范可尼綜合征1例

鄧大同，孫莉， 王佑民， 代芳， 章秋

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥230022)

關(guān)鍵詞：阿德福韋酯；范可尼綜合征；腎損害

阿德福韋酯具有廣譜抗病毒活性，目前已廣泛用于抗乙肝病毒治療?？诜筠D(zhuǎn)化為阿德福韋，其對(duì)腎臟的主要不良反應(yīng)為引起腎小管上皮細(xì)胞功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡。本文報(bào)道1例因長(zhǎng)期服用阿德福韋酯常規(guī)治療劑量抗乙肝病毒治療導(dǎo)致的范可尼綜合征。

患者 男，36歲，因“漸進(jìn)性全身疼痛2.5年”于2014年12月26日入院，患者約2.5年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)肋骨疼痛，深呼吸、咳嗽時(shí)加重，后逐漸發(fā)展至腰椎、胸椎、雙下肢疼痛不適，平躺及行走時(shí)均疼痛，先后就診多家醫(yī)院，查胸片，腰椎、胸椎磁共振等檢查未見(jiàn)明顯骨折，風(fēng)濕指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，我院門診，查骨密度提示：腰椎L1～4骨質(zhì)疏松，股骨近端Neck、Ward三角骨質(zhì)疏松。病程中無(wú)明顯頭痛頭暈、無(wú)惡心嘔吐、無(wú)呼吸困難、無(wú)腹痛腹瀉、無(wú)尿急尿痛，上肢活動(dòng)自如，深呼吸、咳嗽時(shí)有胸痛，近2年體重下降5 kg?；颊?007年被診斷有乙肝，一直服用抗病毒藥物阿德福韋酯10 mg·d-1(adefovirdipivoxil,ADV)；此次住院前5 d已停用，并改用恩替卡韋(Entecavir)0.5 mg·d-1。

入院查體：T 36.7 ℃; P 每分鐘80 次；R每分鐘20 次；BP 120/78 mmHg；查體：身高176 cm 體重 55 kg BMI 17.7 kg·m-2，神清、精神可，心肺聽(tīng)診(-)，腹軟，無(wú)明顯觸痛，雙下肢不腫，足底叩擊痛(-),雙膝反射可引出，雙側(cè)巴氏征(-)。雙髖部無(wú)腫脹，雙髖部壓痛(+),叩痛(+)，雙下肢“4”字試驗(yàn)(+)，雙髖關(guān)節(jié)過(guò)屈試驗(yàn)(+)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：2014年12月26日尿常規(guī)示：隱血1+，葡萄糖3+，尿pH值7.5；止凝血系列示：D-二聚體 3.66 mg·L-1(0.00～1.00)，F(xiàn)DP2 11.13 mg·L-1，PT-SEC 14.4 s(10.0～14.0)余正常；急診電解質(zhì)示： 鉀 4.18 mmol·L-1(3.50～5.10)，鈉 149.6 mmol·L-1(137.0～145.0)，氯 115.7 mmol·L-1(98.0～107.0)，鈣 1.99 mmol·L-1(2.10～2.56)，磷 0.34 mmol·L-1(0.81～1.45)，鎂 1.01 mmol·L-1(0.70～1.00)，碳酸氫根21.0 mmol·L-1(20.0～30.0)；磷酸肌酸激酶(CPK) 47 U·L-1(55～170),肌酸激酶同功酶(CKMB) 8 U·L-1(0～24)；腎功能示：尿素氮 2.21 mmol·L-1(3.20～7.10)，肌酐 120 μmol·L-1(58～110)，尿酸 86 μmol·L-1(208～506)；空腹血糖4.86 mmol·L-1(3.89～6.11)；肝功能：堿性磷酸酶 210 U·L-1(45～125),余正常；血常規(guī)、大便常規(guī)、心肌酶譜、ESR、CRP、性激素六項(xiàng)、腫瘤十二項(xiàng)、ACTH、皮質(zhì)醇、尿本周蛋白未見(jiàn)異常；2014年12月26日24 h尿電解質(zhì)：鈣 4.77 mmol/24 h (2.50～7.50),氯 41 mmol/24 h(170～250),鉀 40.91 mmol/24 h(25.00～100.00),鎂 2.11 mmol/24 h(2.10～8.20),鈉 24 mmol/24 h(130～260),磷 12.53 mmol/24 h(22.00～48.00)；尿微量白蛋白 >150 mg·L-1；血清蛋白電泳：白蛋白72.3%(60.00%～71.00%),α1-球蛋白1.7%(1.4%～2.9%)，α-2球蛋白6.60%(7.00%～11.00%)，β球蛋白6.10%(8.00%～13.00%)，γ-球蛋白13.30%(9.11%～16.00%)；尿系列蛋白： β2-MG 410 μg·L-1(10～154)，Alb 200 mg·L-1(0～10)，IgG 24.50 mg·L-1(2.37～5.37)，α1-MG 8.40 mg·L-1(0.88～2.88)，THP 5.10 mg·L-1(5.00～14.00)；2015年1月5日清晨空腹復(fù)查電解質(zhì)：鉀 3.37 mmol·L-13.50～5.30)，鈉 138.8 mmol·L-1(137.0～147.0)，氯 110.6 mmol·L-1(99.0～110.0)，鈣 2.01 mmol·L-1(2.03～2.67)，磷 0.25 mmol·L-1(0.97～1.61)，鎂 0.82 mmol·L-1(0.67～1.04)，碳酸氫根21.7 mmol·L-1(22.0～34.0)；2015年1月1日腎小管酸化功能：pH 5.99(5.32～6.16),HCO3-2.0 mmol·L-1(0.84～3.54),TA 20 mmol·L-1(13.59～27.93),NH4+29.00 mmol·L-1(17.66～42.54)；2015年1月5日骨代謝指標(biāo)：25羥維生素D 11.1 μg·L-1(>20),骨鈣素氨基端片段 27.46 μg·L-1(14.00～46.00)，I型前膠原氨基末端肽 101.50 μg·L-1(9.06～76.24)，I型前膠原羧基端異構(gòu)肽 0.20 μg·L-1(0.043～0.783)，甲狀旁腺激素(PTH) 17.80 ng·L-1(14.90～56.90), 超敏肌鈣蛋白T 0.0137 μg·L-1(0.000 0～0.014 0)。見(jiàn)表1。

全身骨掃描：雙側(cè)肋骨、胸骨、右側(cè)股骨頸骨鹽代謝增高灶， 見(jiàn)圖1；骨穿：增生性骨髓象，漿細(xì)胞比例偏高；骨髓活檢：骨髓增生活躍，粒紅比值大致正常，粒系以中晚幼及成熟階段為主，紅系多為中晚幼，巨核細(xì)胞多見(jiàn)，以分葉核為主，漿細(xì)胞偏多，其形態(tài)未見(jiàn)明顯異常，纖維組織增生不明顯，可見(jiàn)含鐵血黃素沉著，網(wǎng)狀纖維染色：(±)，鐵染色(++)。肌電圖：雙側(cè)三角肌、肱二頭肌時(shí)限短。腰椎MR平掃：腰椎退變，L4/5椎間盤突出，椎體骨質(zhì)下降 ，見(jiàn)圖2,3。

結(jié)合檢查，患者低磷血癥、低鈣血癥、低尿酸血癥、尿糖陽(yáng)性(血糖水平正常)，少量蛋白尿，由于條件限制尿氨基酸未能檢測(cè)，上述檢查均提示腎小管近端受損，排除血液系統(tǒng)疾病和其他惡性腫瘤所導(dǎo)致的腎損害。且該患者無(wú)遺傳病相關(guān)家族史，故考慮診斷范可尼綜合征。給予骨化三醇、磷酸鹽和鈣片口服治療。出院前(住院25 d)復(fù)查電解質(zhì)、腎功能： 磷0.79 mmol·L-1(0.97～1.61)，氯 113.9 mmol·L-1(99.0～110.0)，肌酐 90 μmol·L-1(58～110)，尿素氮1.79 mmol·L-1(3.20～7.10)， 尿酸 57 μmol·L-1(208～506)， 余電解質(zhì)正常。

圖1全身骨掃描圖2腰椎MR圖3腰椎MR

表1　患者住院期間血清電解質(zhì)、腎功能的變化

范可尼綜合征是由于近端腎小管對(duì)多種物質(zhì)再吸收障礙，氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽及其他物質(zhì)自尿中大量丟失，導(dǎo)致近端腎小管酸中毒、低鉀血癥、佝僂病、骨質(zhì)疏松和生長(zhǎng)發(fā)育遲滯等表現(xiàn)的一個(gè)綜合征[1]，阿德福韋酯為一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)磷酸化核苷類似物，經(jīng)細(xì)胞酶磷酸化，形成具抗病毒活性的產(chǎn)物。其作用機(jī)制為與三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)，從而抑制人類免疫缺陷病毒及乙肝病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶、單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒的DNA聚合酶,該藥主要經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌排出體外，易對(duì)腎小管造成損害，引起近端腎小管病變被認(rèn)為是直接腎毒性和線粒體毒性所致[2]。20世紀(jì)90年代文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用ADV 60～120 mg·d-1的劑量治療時(shí)常引起腎毒性，可表現(xiàn)為血肌酐逐漸升高和范可尼綜合征[3]。有研究顯示，以ADV 10 mg·d-1的劑量治療慢性乙型肝炎時(shí)也可以引起腎毒性[4]，而且認(rèn)為這個(gè)劑量短期或長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起可逆性的近端腎小管毒性[5]。本例患者口服阿德福韋酯4年后出現(xiàn)全身疼痛，有低磷血癥、低尿酸血癥、低鈣血癥，尿糖陽(yáng)性，尿微量白蛋白增加，代表成骨細(xì)胞活性的血堿性磷酸酶及I型前膠原氨基末端肽升高，而破骨細(xì)胞指標(biāo)I型前膠原羧基端異構(gòu)肽正常，但該患者停藥10 d左右查腎小管酸化功能正常，入院查24 h尿氯、尿鈉、尿磷低于正常，24 h尿鈣、尿鉀、尿鎂正常，是否近端腎小管功能正在恢復(fù)之中，值得進(jìn)一步探討，本例患者停藥、治療后血磷及血肌酐濃度逐漸恢復(fù)正常，血氯、碳酸氫根濃度有所波動(dòng)，血尿酸濃度仍然偏低，說(shuō)明腎小管功能完全正?；謴?fù)可能需要較長(zhǎng)時(shí)間。

如何預(yù)防阿德福韋酯對(duì)腎臟的損害，研究發(fā)現(xiàn)非甾體類抗炎藥可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(OAT1)活性位點(diǎn)，抑制近曲小管對(duì)阿德福韋酯的攝取，從而減輕腎毒性[6]。當(dāng)然，長(zhǎng)期大劑量使用非甾體類抗炎藥可致腎功能不全，乳頭狀壞死及肝毒性。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[7]去氧膽酸及雄酮受體激動(dòng)劑可能通過(guò)增加阿德福韋酯腎臟排泄減少其腎毒性。

隨著ADV在中國(guó)上市并大量使用，其導(dǎo)致范可尼綜合征的報(bào)道也逐年增加，所以，對(duì)于臨床工作者來(lái)說(shuō)，應(yīng)定期隨訪患者的腎功能、尿常規(guī)、血電解質(zhì)，避免聯(lián)合使用有腎毒性藥物，如出現(xiàn)范可尼綜合征要立即停用阿德福韋酯，換用其他抗病毒藥物。

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.063

(收稿日期：2015-05-20，修稿日期：2015-07-10)