水蛭素劑型研究進展

毛全高

(如皋市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 如皋　226500)

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水蛭素劑型研究進展

毛全高

(如皋市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 如皋226500)

摘要：水蛭素是水蛭的活性成分，具有良好的抗凝血和抗血栓作用。但由于臨床應用中存在半衰期短、出血危險等不足，實際應用效果并不理想，因此一些水蛭素新劑型的研究也在不斷進行?，F結合水蛭素的不同藥理作用和臨床應用對其給藥途徑及給藥劑型進行綜述，以期為水蛭素以后的研究和應用提供參考依據。

關鍵詞：水蛭素；藥理作用；臨床應用；給藥途徑；給藥劑型

水蛭是我國傳統(tǒng)中藥中常用的活血化瘀通經的良藥，始載于東漢時期的藥物學專著《神農本草經》。水蛭素(hirudin)是存在于水蛭唾液腺里的一種重要活性成分，是由65～66個氨基酸殘基組成的小分子單鏈環(huán)肽化合物，相對分子質量為7 000。水蛭素具有抗凝血和抗血栓的作用，其抗凝作用專一且抗凝活性強于肝素，是一種特異性最強的天然凝血酶抑制劑[1]。水蛭素最開始應用于一些血栓性疾病，隨著近年來人們對水蛭素研究的不斷進展，其在抗凝、抗栓、抗炎、調脂、改善循環(huán)等方面的作用機制不斷得到揭示，臨床應用得到廣泛擴展。但由于受到地理位置、氣候條件等因素的影響，天然水蛭素的產量不足、成本較高，臨床研究及應用比較受限。隨著基因工程技術的發(fā)展，現已制得多種重組水蛭素，克服了天然水蛭素來源困難等問題[2]。水蛭素和重組水蛭素有多種給藥途徑，其中口服給藥途徑，藥物容易在胃腸道被蛋白水解酶降解，并具有首過效應，生物利用度較低；注射給藥途徑，藥物在體內半衰期短，消除速度快，而且容易引起組織壞死等并發(fā)癥，臨床應用也不方便。因此為改善水蛭素的臨床應用，我們需要尋找出給藥途徑方便、臨床療效確切、患者易于接受的水蛭素新劑型[3]。

目前新藥研究的熱點大都是對現有藥物進行分子改造、對藥物分子進行結構修飾等?，F針對水蛭素在臨床應用中所出現的問題，對其進行各種類型的結構改造和修飾，以減少不良反應，提高生物利用度。例如，多功能融合水蛭素、聚乙二醇(PEG)修飾水蛭素等水蛭素類似物；重組水蛭素融合蛋白、纖維蛋白抗體等水蛭素結構修飾物等。目前正在研究的一些給藥途徑主要有口服給藥、注射給藥、鼻腔給藥、肺部給藥、眼部給藥、口腔黏膜給藥等。本文結合水蛭素的不同藥理作用及臨床應用，對水蛭素的不同給藥途徑及藥物劑型的研究進展進行綜述，以期為以后的臨床研究和應用提供參考依據。

1水蛭素的藥理作用及臨床應用

1.1抗凝血作用凝血酶是一種在血栓形成過程中起非常關鍵作用的絲氨酸蛋白酶。水蛭素不僅可以與血漿中游離的凝血酶結合，還能中和與纖維蛋白結合的凝血酶，進而抑制凝血酶上凝血因子I的結合位點，使凝血酶不能和凝血因子I結合，從而抑制凝血酶的促凝作用，使凝血過程減慢，并且其過程中不需抗凝血酶Ⅲ或其它輔助因子的協(xié)助[4]。

1.2抗血栓作用凝血酶是作用最強的促進血小板激活的物質，水蛭素與凝血酶結合可以抑制凝血酶與血小板的結合，抑制血小板的釋放，使凝血酶與血小板解離，從而減弱凝血酶激活血小板的作用，降低血小板的表面活性，抑制血小板的聚集，降低血小板的黏附性[5]。

1.3臨床應用血栓是一種血液在流變狀態(tài)下止血機制過度激活而造成的病理性結局。血栓分為動脈血栓和靜脈血栓。動脈血栓主要因素是血小板相互聚集所引起，次要因素是血流速度和血液黏稠度。靜脈血栓主要因素是由于凝血因子聚集或血流淤滯導致的血液凝固，凝血酶的激活也是主要因素之一。血小板的黏附聚集功能直接影響形成的血栓質量[6]。

水蛭素不受熱或乙醇破壞，可以與凝血酶特異性結合，能阻礙血液凝固，降低血液黏稠度，擴張血管，促進血液循環(huán)，產生強有力地抗血栓、抗凝血作用，在心、腦血管系統(tǒng)疾病等方面臨床應用廣泛，藥物開發(fā)前景廣闊[7]。水蛭素在臨床上可用于治療彌散性血管內凝血，治療各種心腦血管疾病如急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、腦血栓和腦出血等，治療肝素相關性血小板減少癥等，還可以用于預防深靜脈血栓、預防溶栓或血管再造后血栓的形成。在抗腫瘤方面，有關研究表明，水蛭素通過其抗凝作用，可有效的抑制纖維蛋白的形成，防止腫瘤細胞與纖維蛋白或血小板凝集[8]。水蛭素能有效減少滑液增生及關節(jié)纖維蛋白沉積，可以用于治療纖維沉淀性關節(jié)炎，對關節(jié)炎具有預防和治療作用[9]。此外，水蛭素還能夠降低血脂，改善腎功能，降低蛋白尿，具有抗炎、抗纖維化等多種藥理作用[10]。鑒于水蛭素的高效抗凝血、抗血栓功效，張士斌等[11]已經進行了大量的研究，臨床應用效果良好。

2水蛭素給藥途徑及給藥劑型

2.1口服給藥 水蛭素屬于蛋白多肽類藥物，口服給藥，藥物容易在胃腸道被降解，生物利用度低。但是由于口服給藥方便，易于被患者接受，是經典的給藥途徑，因此對口服給藥新劑型的研究仍具有重要意義。為了保持水蛭素的活性，口服水蛭素需經過結構修飾或重組并結合新劑型來制成口服制劑。近年來，也有一些文獻報道了水蛭素口服給藥新劑型的研究情況。

王征等[12]利用高分子包衣材料羥丙甲基纖維素酞酸酯制備水蛭素包衣微丸，由于羥丙甲基纖維素酞酸酯只在pH值高于5.5的腸液中溶解，避免了藥物在胃中的降解，這樣可以使藥物只在小腸中釋放。試驗結果表明：該包衣微丸在人工腸液(pH值為5.8)中，0.5 h的釋放度為82.13%，1 h的釋放度為95.47 %，而在人工胃液中的釋放度僅為4.89%，這為進一步研究水蛭素口服給藥新劑型提供了實驗依據。

湯沛霈等[13]采用逆相蒸發(fā)法，將重組水蛭素-Ⅲ(rHV3)包封于乳糜微粒中，通過口服給藥，延緩藥物釋放，減少藥物在胃腸道中的降解，達到預防血栓形成的目的。藥效學實驗證實，口服重組水蛭素-Ⅲ乳糜微粒能明顯延長凝血時間(CT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)，具有良好的抗凝抗栓作用。他們通過正交實驗，確定了重組水蛭素-Ⅲ乳糜微粒的包封率為(65.08±1.96)%，該劑型在低溫冷藏條件下能夠較長時間保存。此實驗結果顯示了重組水蛭素-Ⅲ乳糜微粒這一劑型的廣闊前景。

關世俠等[14]針對水蛭素在腸道內停留時間短的缺陷，研究設計出水蛭抗凝活性組分黏附微丸，可有效提高藥物的生物利用度，延長藥物在體內的停留時間。研究采用目前應用較為廣泛的微丸制備方法擠出—滾圓法制備含藥黏附微丸，先制備含藥微丸，再用10%的羥丙甲纖維素和微晶纖維素的混合物作為黏附材料包裹在外層。該方法制備的水蛭抗凝組分黏附微丸，外觀、釋放度等指標均比較穩(wěn)定，該劑型可有效的延長藥物在體內的停留時間，顯著提高水蛭素的生物利用度及療效，為以后的劑型研究奠定了基礎。

此外，還有一些文獻報道[15]了水蛭素的口服傳遞系統(tǒng)，如采用殼聚糖或海藻酸鈣微包封方式對水蛭素進行包封，或者將包封有水蛭素的藻酸鹽小球通過戊二醛作用進行PEG(聚乙二醇)包衣。實驗推斷殼聚糖—藻酸鹽或PEG—藻酸鹽系統(tǒng)可能是蛋白藥物緩釋的載體，并且有望成為新型的抗凝血、抗血栓的口服傳遞系統(tǒng)。

2.2注射給藥 有關研究表明水蛭素的抗凝作用主要取決于血漿水平，而且靜脈注射優(yōu)于皮下注射，因此對注射新劑型的研究仍具有一定意義。

通過將水蛭素與某些大分子載體如葡聚糖等通過共價鍵結合，得到具有緩釋功能的水蛭素復合物，再將其制成注射微球溶液，形成水蛭素大分子結合物注射給藥緩釋系統(tǒng)。例如將水蛭素與PEG以共價鍵形式合，形成一種穩(wěn)定的水蛭素復合物。然后按照1 mg·kg-1的劑量對家兔進行靜脈注射，研究其體內的誘發(fā)彌漫性血管內凝血(DIC)模型。試驗結果表明水蛭素的消除半衰期有所增長，大約在5～9 h范圍內，水蛭素對凝血酶的阻滯效力也相應延長了大約6 h，并且有效抑制了纖維蛋白和血小板的聚集[16]。

張玉娟等[17]對注射用水蛭低肽凍干粉針劑進行了藥效學研究，他們利用毛細管法測定小鼠凝血時間的差別，并通過注射鹽酸腎上腺素以及冰水刺激等途徑制造出大鼠的血瘀模型，然后比較空白組、對照組、模型組及高中低劑量組的血沉、紅細胞壓積以及血栓濕重、濕長、干重等。結果表明，20、40、80 μg·kg-1注射用水蛭低肽凍干粉針劑能顯著延長小鼠的凝血時間，并能顯著降低血瘀大鼠的血沉、紅細胞壓積以及血栓濕重、濕長和干重。其中40、80 μg·kg-1注射用水蛭低肽凍干粉針劑能降低血瘀大鼠的全血黏度，具有明顯的抗凝、降黏和降脂的作用。

2.3鼻腔給藥 鼻腔給藥可以有效的提高水蛭素的生物利用度，減少水蛭素在體內的代謝滅活，提高藥效。而且鼻黏膜給藥具有給藥方便、無首過效應、吸收迅速等獨特優(yōu)勢，近年來在蛋白質多肽類藥物的給藥研究方面被日益關注。

葛衛(wèi)紅等[18]考察了鼻腔給藥的影響因素，通過SD大鼠的鼻腔灌流實驗和Valia-Chien水平擴散池實驗顯示，水蛭素能夠透過鼻黏膜被較好的吸收，水蛭素藥物濃度在0.6 g·L-1時吸收較好，藥物濃度、介質pH值等可以影響水蛭素的吸收。

張玉杰等[19]將重組水蛭素-Ⅱ(rHV2)制成噴霧劑進行鼻腔給藥，測定水蛭素在大鼠體內的藥代動力學過程和水蛭素對彌散性血管內凝血(DIC)模型家兔凝血時間的影響。結果顯示，重組水蛭素-Ⅱ鼻腔噴霧劑可以使DIC模型家兔的凝血酶凝血時間明顯縮短，使正常大鼠活化部分凝血酶時間(APTT)和凝血時間(TT)明顯延長。

張玉杰等[20]采用逆相蒸發(fā)法制備重組水蛭素-Ⅱ脂質體，對大鼠進行鼻腔給藥，通過呈色肽法測定不同時間血漿中重組水蛭素-Ⅱ的濃度。結果顯示，重組水蛭素-Ⅱ脂質體粒徑分布均勻，包封率高，穩(wěn)定性較好，生物利用度顯著增加。

張玉杰等[21]考察了重組水蛭素鼻腔噴霧劑及其輔料的鼻黏膜毒性，研究表明長期和頻繁使用水蛭素鼻腔噴霧劑，會對鼻黏膜造成一定的損傷，停止給藥后，鼻黏膜會較快恢復。他們還證實了殼聚糖能夠有效地促進鼻腔對重組水蛭素的吸收，另外，十二烷基硫酸鈉、薄荷醇、Azone等一些促滲劑也可以促進水蛭素的吸收。因此水蛭素鼻腔噴霧劑有望成為鼻腔給藥的有效制劑。

2.4肺部給藥 由于肺部吸收面積大、對藥物的清除率低，對蛋白質多肽類藥物的吸收具有良好的效果，引起廣泛關注。覃亮等[22]通過測定大鼠凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化血漿纖維蛋白原(FIB)含量等，觀察水蛭素氣霧劑的抗凝血作用。并利用動—靜脈旁路結扎模型和腔靜脈結扎模型，來測定大鼠靜脈、動脈血栓的濕重和干重。結果表明，水蛭素氣霧給藥能顯著延長PT、TT，并能有效抑制大鼠靜脈血栓和動脈血小板血栓的形成，而對FIB無明顯影響。說明水蛭素氣霧劑能夠較好的發(fā)揮抗凝血作用，值得進行更深入有效的研究。

2.5眼部給藥 水蛭素可以用于治療眼內增生性疾病。鄭燕林等[23]通過制造穿孔性眼外傷的動物模型，將0.1 mL(10單位)水蛭素注入兔玻璃體腔內，并在相應的對照組注入0.1 mL的生理鹽水，用放射免疫法對兔玻璃體腔內的層黏連蛋白和Ⅳ型膠原的含量進行測定。實驗結果表明，水蛭素對外傷性增生性玻璃體視網膜病以及實驗性眼內增生性病變均具有一定的抑制作用，對于保護視網膜組織和抑制玻璃體視網膜增生具有良好的作用。

崔莉等[24]對水蛭素滴眼液進行了研究，他們通過溶紅細胞試驗篩選出促吸收劑：0.5%乙二胺四乙酸(EDTA)和0.5%殼聚糖，用正交試驗確定了水蛭素滴眼液的處方組成。實驗結果表明：水蛭素滴眼液對眼無刺激，可以有效減輕晶狀體的渾濁程度，水蛭素滴眼液還可以增加γ蛋白的含量，降低丙二醛(MDA)的含量，對白內障有顯著的防治作用。研究表明，該制劑在4℃和室溫條件下放置12個月，其抗凝活性、外觀、pH值等均未發(fā)生改變，表明水蛭素滴眼液性質穩(wěn)定。

王娜等[25]以透明質酸鈉(SH)為滴眼液增稠劑，制備出性質更加穩(wěn)定、使用效果更好且無毒副作用的重組水蛭素-Ⅲ(rHV3)滴眼液新劑型。方法是先對透明質酸鈉的穩(wěn)定性、刺激性有效性等進行考察，同時選取大鼠D-半乳糖性白內障動物模型，測試其防治作用。實驗結果表明，以透明質酸鈉為增稠劑的重組水蛭素-Ⅲ滴眼液新劑型對眼無刺激，可以顯著增加藥物在眼部的滯留時間。動物藥效學實驗表明重組水蛭素-Ⅲ滴眼液新劑型可有效降低動物模型晶狀體中的MDA含量和醛糖還原酶(AR)活性，增大血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，減輕動物模型晶狀體的混濁度，性質穩(wěn)定，對眼無刺激性，可以有效防治大鼠糖性白內障。為未來新劑型的研究開發(fā)提供有效的實驗依據。

2.6外用制劑 水蛭素可用于淺表皮瓣淤血、微循環(huán)抗凝等情況，將水蛭素改制成外用制劑形式，可以有效降低藥物的毒性和致敏性，使給藥方式也更為方便、直接和安全。

一次性水蛭素化瘀熱敷貼是將水蛭素與熱敷袋聯合應用，使水蛭素皮下吸收的效果顯著增強。這種藥物治療和物理療法相結合的方式，能夠更好的達到方便、安全、快速的清除瘀血的作用，值得廣泛推廣和使用[26]。

韋淑怡等[27-28]研究表明天然水蛭素凝膠可滲透進入完整的皮膚組織，對Wistar大鼠完整皮膚和破損皮膚均無刺激性，短期內大劑量使用對皮膚也無毒性。并且天然水蛭素水凝膠可有效減輕大鼠隨意皮瓣的瘀血，促進血管生成，提高皮瓣存活率，為水蛭素外用新劑型的研究打下良好的基礎。

2.7其他新劑型 隨著對水蛭素研究的深入，一些關于水蛭素的緩控釋制劑也在不斷研究開發(fā)中，例如利用水蛭素定位控釋系統(tǒng)防治冠狀動脈再栓塞，包括：可進行水蛭素溶液、脂質體微球、水蛭素乳劑定位灌注的雙囊式藥物控釋系統(tǒng)、血管外圍的通過外科手術植入的水蛭素—聚合物基質控釋系統(tǒng)、膨脹式氣囊水蛭素—聚合物涂復支架控釋系統(tǒng)等。這些水蛭素定位控釋系統(tǒng)設計的目的都是為了最大限度地發(fā)揮抗凝血和抗血栓的作用。其中水蛭素stent控釋系統(tǒng)，能進行靶向定位、長期穩(wěn)定的藥物輸送，能有效保證病變部位的血藥濃度，使水蛭素的生物利用度大幅度提高，是一種更為有效的防治心血管紊亂病變的方法[29]。

3水蛭素的不良反應及防治

水蛭素具有很強的抗凝血、抗血栓、抗炎等藥理活性，是一種高效、特異的凝血酶抑制劑，具有治療劑量小、療效高、不引起過敏反應等優(yōu)點。水蛭素具有抗原性，但其抗體并沒有害處，反而會延長消除半衰期，是一種少見的正效果抗體[30]。水蛭素在臨床應用中存在的主要問題是出血并發(fā)癥，臨床應用水蛭素需進行 APTT監(jiān)測[31-32]，與水蛭療法相關感染的發(fā)生率2.4%～20.0%[33]，因此要嚴格選擇適應證，注意控制劑量，適時監(jiān)測，減少水蛭素的出血發(fā)生率。同時對水蛭素進行分子結構修飾，以延長半衰期、降低出血風險，并不斷研究尋找合適的給藥劑型，使水蛭素的臨床應用更加安全有效。

綜上所述，通過現代制藥技術改進的水蛭素口服給藥制劑、肺部給藥制劑、鼻腔噴霧劑、眼部滴眼劑等劑型可以解決水蛭素和重組水蛭素在臨床應用中半衰期短、給藥不方便等問題，而水蛭素的緩控釋微丸、微球以及其他新型緩控釋制劑的研究也為以后的臨床應用打下良好的基礎。水蛭素口服制劑能夠在人的消化系統(tǒng)下發(fā)揮其作用；注射給藥的水蛭素消除半衰期有所增長，對凝血酶的阻滯效力也相應延長；水蛭素鼻腔噴霧劑的效果良好；水蛭素氣霧劑的肺部給藥能夠較好的發(fā)揮抗凝血作用；水蛭素滴眼液性質穩(wěn)定無刺激；水蛭素的外用制劑有效、方便、直接和安全。隨著科學技術的不斷發(fā)展，水蛭素的應用已不再局限于抗凝、防栓，其在鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤等方面也有著廣闊的前景。同時，近年來，很多國家也在對水蛭進行重組水蛭素活性測定、酶的提取、水蛭肽基因克隆等生物工程研究，水蛭素也將會發(fā)揮更大的醫(yī)用價值。相信隨著對水蛭素研究的不斷進展，對水蛭素新劑型的研究和開發(fā)也會越來越深入，水蛭素的臨床應用會更加安全有效。

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.002

(收稿日期：2015-06-29，修回日期：2015-07-27)

Research progress of hirudin dosage forms

MAO Quan-gao

(DepartmentofPharmacy,RuhaoPeople'sHospital,Jiangsu226500,China)

Abstract:Hirudin is the active ingredient of leeches，which has good anticoagulant and antithrombotic function. But because of its short half-life and bleeding risk in clinics， its application effect is not ideal， so some researches in new dosage forms of hirudin have been made. This article reviewed the ways of drug delivery and dosage forms of hirudin based on its pharmacological effects and clinical application，so as to provide a reference for further research and clinical application.

Key words:hirudin；pharmacological effect;clinical application;way of delivery;dosage form