不同藥物治療多囊卵巢綜合征患者代謝紊亂的臨床體會

張麗娜黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江　哈爾濱　150040

不同藥物治療多囊卵巢綜合征患者代謝紊亂的臨床體會

張麗娜
黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150040

【摘要】多囊卵巢綜合癥與胰島素抵抗、全身炎癥、內(nèi)皮功能紊亂等代謝異常有關(guān).通過藥物治療可以改善PCOS患者的代謝功能紊亂，二甲雙胍、噻唑烷二酮類、阿卡波糖、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、奧利斯特、維他命D、他丁類藥物已經(jīng)在PCOS患者上進行了實驗.這些藥物在胰島素敏感性、血脂異常、全身炎癥等方面的影響存在較大差異.本文就各藥物在PCOS患者代謝異常方面的不同影響進行了深入探討.

【關(guān)鍵詞】多囊卵巢綜合征;二甲雙胍;噻唑烷二酮類;阿卡波糖;環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮

Drugs in the treatment of polycystic ovary synolrome of metabolic disorder

ZHANG Li-na
The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese，Ha＇erbin 150040，China

Abstract:PCOS is associated with metabolic derangements including insulin resistance，dyslipidemia，systemic inflammation and endothelial dysfunction．There is a growing need to develop pharmacologic interventions to improve metabolic function in women with PCOS．Medications that have been tested in patients with PCOS include metformin，thiazolidinediones，acarbose，naltrexone，orlistat，vitamin D and statins．

Key words:PCOS; Metformin; Thiazolidinediones; Acarbose; Naltrexone

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的內(nèi)分泌和代謝紊亂疾病，影響6%～10%的育齡期婦女[1].PCOS的代謝異常表現(xiàn)為胰島素抵抗所致的代償性高胰島素血癥、血脂異常、全身性炎癥等.PCOS患者一般都會合并2型糖尿病、高血壓、動脈硬化、心腦血管疾病[2－3].通常情況下可以通過改變生活方式如飲食習(xí)慣和運動強度來改善代謝的異常，但預(yù)期效果較差，因此需要通過藥物治療來達到改善PCOS患者代謝功能紊亂的目的，現(xiàn)就當(dāng)前常見的幾種相關(guān)治療藥物作一綜述.

1　二甲雙胍

二甲雙胍應(yīng)用于PCOS治療的主要作用機制是抑制肝臟的糖異生[4].二甲雙胍能夠促進葡萄糖攝取，減少脂肪酸合成，提高脂肪酸氧化.通過改善骨骼肌的葡萄糖敏感性，控制食欲.研究表明二甲雙胍通過減少卵泡膜細(xì)胞雄激素的產(chǎn)生而對卵巢水平起作用.

二甲雙胍的效用包括控制血糖、增強胰島素敏感性、改善血脂、抑制脂肪分解、減少全身炎癥、減少2型糖尿病的發(fā)病率.此外，還能提高多種代謝功能，例如，二甲雙胍可以提高高密度脂蛋白膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇等[5－6].二甲雙胍的主要作用方式是抑制肝臟葡萄糖輸出和降低胰島素水平.二甲雙胍可以降低體重指數(shù)和腰臀比.然而，二甲雙胍的這些效用在很多實驗中不能得到論證.達因－35與二甲雙胍聯(lián)合運用能有效降低多數(shù)PCOS患者血清中高水平的雄激素、LH及瘦素水平，改善月經(jīng)稀發(fā)、肥胖、不孕等狀況.

測定二甲雙胍對PCOS患者代謝功能的影響有不同的結(jié)論，這與研究對象的選擇有關(guān).早期的研究只針對雄激素過量和排卵稀發(fā)，而現(xiàn)階段的研究在此基礎(chǔ)上還包括無雄激素過量和正常排卵.對于PCOS患者來說，異質(zhì)性遺傳是一個更為相關(guān)的問題，因為并不是所有的PCOS患者都有胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥[7].

二甲雙胍的規(guī)定劑量是500～850mg/d，每日三次.如

服用不當(dāng)會導(dǎo)致代謝性酸中毒、心腎功能損傷、脫水、酒精中毒等.服用二甲雙胍期間應(yīng)監(jiān)測腎功能，若發(fā)燒者應(yīng)停止服藥.二甲雙胍的胃腸道副作用有食欲減退、惡心嘔吐、胃腸脹氣、腹瀉、乳汁酸中毒等，藥食同服時可以減輕副作用.二甲雙胍會與藥物(ACE抑制劑、甲氰咪胺等)相互作用.被列為懷孕B類藥.

2　噻唑烷二酮類(TZD)

TZD藥物作用的靶點是核過氧化物酶－增生體活化受體，它是核受體之一.TZD通過外圍組織(骨骼肌和脂肪)增加胰島素的敏感性.TZD(包括羅格列酮和匹格列酮)能夠提高心臟收縮壓、減少全身炎癥、改善內(nèi)皮功能，但是對血脂的作用卻不盡相同，許多實驗不能證明TZD對改善血脂異常的作用.TZD能提高高半胱氨酸的水平，所以存在心臟血管惡化的危險.TZD的使用與體重增加有關(guān).噻唑烷二酮類藥物匹格列酮和羅格列酮，也被越來越多的研究證明可改善PCOS患者的胰島素敏感性，降低胰島素濃度，增加胰島素清除率，改善月經(jīng)和排卵，提高妊娠率，成為治療PCOS的新藥物.羅格列酮規(guī)定的起始劑量是4mg/d，匹格列酮的起始劑量是15mg/d.禁忌癥包括過敏、心肌損傷、妊娠、哺乳、肝功能障礙等.副作用包括體重增加、疲勞、水腫、腹瀉、貧血等，尤其是匹格列酮增加膀胱癌的危險.羅格列酮能增加心肌梗死的危險，因此它將不會在PCOS患者中使用.TZD會與其它藥物發(fā)生相互作用.與NSAIDS、磺胺類藥物、氯康唑、二甲苯氧庚酸等同用增強療效;與苯妥英、立痛定、苯巴比妥米那等同用降低療效.TZD被列為懷孕C類藥.

3　阿卡波糖

阿卡波糖是合成低聚糖，是對小腸有抑制作用的葡萄

糖苷霉，它通過減少葡萄糖在腸中的吸收而降低餐后血糖.極少研究證明了阿卡波糖對PCOS患者的作用，阿卡波糖能夠降低胰島素水平和胰島素抵抗參數(shù)，關(guān)于阿卡波糖對血脂的作用的報導(dǎo)很少.阿卡波糖能夠降血壓，改善內(nèi)皮功能.在個別研究中發(fā)現(xiàn)阿卡波糖可引起B(yǎng)MI的減少.

阿卡波糖規(guī)定起始劑量是25mg/d，可增加至50mg，每日三次.禁忌癥是酮癥酸中毒、肝硬化、胃腸功能紊亂等.副作用包括胃腸脹氣、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐和肝中毒.建議肝功能測試第一年每三個月一次，之后定期隨訪.阿卡波糖會與很多藥物發(fā)生相互作用，例如噻嗪類、類固醇、氯丙嗪等.它被列為懷孕B類藥.

4　環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮

環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮是一種類鴉片的競爭性受體，PCOS患者口服環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮可以降低空腹胰島素水平，會降低胰島素范圍在葡萄糖負(fù)荷曲線之下，環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮會使葡萄糖水平過高的PCOS患者胰島素水平低于曲線，而對胰島素水平無不利影響.它對PCOS合并胰島素血癥的患者在空腹血糖或胰島素水平方面有所改善[8].研究表明環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮可引起B(yǎng)MI的減少，而對血脂、全身炎癥、內(nèi)皮功能的影響未得到證明[9－10].

環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮起始劑量為25～50mg/d，口服.藥食同服或餐后服可減少副作用.肝炎、肝腎其功能損傷者禁用.其副作用包括腹痛、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、頭痛、胸部和肌肉疼痛、血小板減少癥.環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮與其它藥物(類鴉片類除外)的相互作用尚不明確.因其存在肝毒性的風(fēng)險，尚被列為懷孕C類藥.

5　奧利斯特

奧利斯特是一種胃和胰臟脂肪分解酵素抗化劑，通過抑制甘油三酯的水解而減少脂肪的吸收.在不同的實驗中，奧利斯特對胰島素敏感性、血脂、BMI的影響不同[11].奧利斯特用于治療PCOS，尤其是在肥胖和PCOS同時存在的情況下，更應(yīng)該使用奧利斯特治療.

奧利斯特的用法是120mg/d，分三次口服，高熱量飲食1小時內(nèi)、慢性吸收障礙綜合征和膽汁淤積者禁用.副作用包括尿急尿失禁、胃腸脹氣、頭痛、腹背部痛、肝中毒.藥物相互作用包括減少胺碘酮吸收的危險，以及減少各種藥物(環(huán)苞霉素、左甲狀腺素、旁卡西醇等)的血清水平.它也能增加華法令阻凝劑的抗凝結(jié)作用.奧利斯特被列為懷孕的B類藥物.

6　維他命D

維他命D的作用主要與鈣的體內(nèi)平衡和骨的新陳代謝有關(guān)，可促進腸中來自飲食的鈣的吸收[12－13].維他命D的作用包括抑制細(xì)胞增殖，誘發(fā)細(xì)胞變異和免疫調(diào)節(jié)，能夠引起甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的變化.低水平維他命D會導(dǎo)致胰島素抵抗，維他命D的應(yīng)用會提高胰島素敏感性，但是其作用機制尚不明確[10－12].維他命D不會影響B(tài)MI的水平，其對血壓、全身炎癥、內(nèi)皮功能的影響還未得到確定.

維他命D以維他命D2或D3的存在形式，口服1000～2000單位/d或5000單位/周，這取決于需要量，目的是使血清中維他命D達到一定水平.血清水平測試建議在開始治療3個月內(nèi)進行.維他命D的禁忌癥包括維他命D過多、甲狀腺功能亢進、胰島素血癥、吸收障礙綜合征和神經(jīng)功能損傷等.副作用包括頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、食欲減退、口干等.維他命D被列為懷孕C類藥物.

7　他丁類藥物

他丁類藥物屬膽固醇生物合成途徑中限制酶的競爭性抗化劑，通過降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平而發(fā)生作用.其作用包括提高間接氧化物內(nèi)皮功能和抗炎、抗增生作用[13].他丁類藥物減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率.實驗表明，他丁類藥物對PCOS患者的臨床、代謝、內(nèi)分泌等方面有所改善[14].例如阿托伐他丁和斯伐他丁均能改善血脂異常[15－16].至今為止，治療時間和阿托伐他丁劑量不同所產(chǎn)生的不同影響還有待研究.

斯伐他丁的規(guī)定劑量是10～40mg/d，阿托伐他丁的劑量是10～80mg/d，飯前或飯后服用.他丁類藥物的禁忌癥包括酮癥酸中毒、代償失調(diào)肝硬化、腎功能損傷等[17－18].他丁類藥物與其它藥物(二甲苯庚酸等)的相互作用存在高度風(fēng)險(肝中毒等)，然而它也能增加其它藥物(伊馬替尼)的效用.用藥期間應(yīng)注意肝功能檢測[19－20].其副作用是導(dǎo)致肌肉減退和肌肉疼痛.他丁類藥物被列為懷孕X類藥，也可用于女性科學(xué)避孕.

8　結(jié)論

以上這些藥物對PCOS引起的代謝異常都具有一定的功效，但是長期有效的治療方法卻是有限的.二甲雙胍能減輕代謝功能障礙，但是其副作用很嚴(yán)重.噻唑烷二酮類長期服用會導(dǎo)致心臟并發(fā)癥和膀胱癌.迄今為止，幾乎沒有研究能證明阿卡波糖、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、奧利斯特、維他命D在代謝方面的影響.此外，阿卡波糖和奧利斯特都有嚴(yán)重的胃腸道副作用，他丁類藥物雖然能改善血脂異常和全身炎癥，但是它對PCOS患者胰島素敏感性的影響至今尚不明確.

目前，要在以上藥物治療方案中作出選擇實為困難，因為這些藥物都有一定的弊端.首先，沒有關(guān)于這些藥物的風(fēng)險性與安全性的統(tǒng)計數(shù)據(jù);其次，這些藥物雖然有效但都攜帶一定的副作用.因此，在采用單一療法治療PCOS時應(yīng)進一步探索有反應(yīng)者與無反應(yīng)者的具體情況，從而確定最佳的治療方案.

參考文獻

[1]Escobar－Morreale HF，Luque－Ramirez M，Gonzalez F．Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis [J]．Fertil Steril，2011，95: 1048–58．e1–2．

[2]Wild RA，Carmina E，Diamanti－Kandarakis E，Dokras A，et al．Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: aconsensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome(AE－PCOS)Society[J]．J Clin Endocrinol Metab，2010，95: 2038–49．

[3]De Groot PC，Dekkers OM，Romijn JA，et al．PCOS，coronary heart disease，stroke and the influence of obesity: a systematic review and meta－analysis [J]．Hum Reprod Update，2011，17: 495–500．

[4]Diamanti－Kandarakis E，Economou F，Palimeri S，et al．Metformin in polycystic ovary syndrome[J]．Ann N Y Acad Sci，2010，1205，192–8．

[5]Banaszewska B，Pawelczyk L，Spaczynski RZ，et al．Effects of simvastatin and metformin on polycystic ovary syndrome after six months of treatment[J]．JC-lin Endocrinol Metab，2011，96: 3493–501．

[6]Tang T，Lord JM，Norman RJ，et al．Insulin－sensitising drugs(metformin，rosiglitazone，pioglitazone，D－chiro－inositol)for women with polycystic ovary syndrome，oligo amenorrhoea and subfertility[J]．Cochrane Database Syst Rev．2010: CD003053．

[7]Hanjalic－Beck A，Gabriel B，Schaefer W，et al．Metformin versus acarbose therapy in patients with polycystic ovary syndrome(PCOS): a prospective randomised double－blind study[J]．Gynecol Endocrinol，2010，26: 690–7．

[8]Hadziomerovic－Pekic D，Wildt L，Weiss JM，et al．Metformin，naltrexone，or the combination of prednisolone and antiandrogenic oral contraceptives as first－line therapy in hyperinsulinemic women with polycystic ovary syndrome[J]．Fertil Steril，2010，94: 2385．

[9]Ahmed MI，Duleba AJ，El Shahat O，et al．Naltrexone treatment in clomiphene resistant women with polycystic ovary syndrome[J]．Hum Reprod，2008，23: 2564–9．

[10]Tugrul S，Kutlu T，Pekin O，et al．Clinical，endocrine，and metabolic effects of acarbose，a alpha－glucosidase inhibitor，in overweight and nonoverweight patients with polycystic ovarian syndrome[J]．Fertil Steril，2008，90: 1144–8．

[11]Cho LW，Kilpatrick ES，Keevil BG，et al．Effect of metformin orlistat and pioglitazone treatment on mean insulin resistance and its biological variability in polycystic ovary syndrome[J]．Clin Endocrinol(Oxf)，2009，70: 233–7．

[12]Kotsa K，Yavropoulou MP，Anastasiou O，et al．Role of vitamin D treatment in glucose metabolism in polycystic ovary syndrome[J]．Fertil Steril，2009，92: 1053–8．

[13]Wehr E，Pilz S，Schweighofer N，Pieber TR，et al．Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome[J]．Eur J Endocrinol，2009，161: 575–82．

[14]Selimoglu H，Duran C，Kiyici S，et al．The effect of vitamin D replacement therapy on insulin resistance and androgen levels in women with polycystic ovary syndrome[J]．J Endocrinol Invest，2010，33: 234–8．

[15]Wehr E，Pieber TR，Obermayer－Pietsch B．Effect of vitamin D3 treatment on glucose metabolism and menstrual frequency in PCOS women－a pilot study [J]．JEndocrinol Invest．2011[Epub ahead of print]．

[16]Teegarden D，Donkin SS．Vitamin D．emerging new roles in insulin sensitivity[J]．Nutr Res Rev，2009，22: 82–92．

[17]Kaya C，Cengiz SD，Berker B，et al．Comparative effects of atorvastatin and simvastatin on the plasma total homocysteine levels in women with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized study[J]．Fertil Steril，2009，92: 635–42．

[18]Kaya C，Pabuccu R，Cengiz SD，et al．Comparison of the effects of atorvastatin and simvastatin in women with polycystic ovary syndrome: A prospective，randomized study[J]．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2010，118: 161–6．

[19]Sathyapalan T，Kilpatrick ES，Coady AM，et al．The effect of atorvastatin in patients with polycystic ovary syndrome: a randomized double－blind placebocontrolled study[J]．J Clin Endocrinol Metab，2009，94: 103–8．

[20]Raja－Khan N，Kunselman AR，Hogeman CS，et al．Effects of atorvastatin on vascular function，inflammation，and androgens in women with polycystic ovary syndrome: a double－blind，randomized，placebo－controlled trial[J]．Fertil Steril，2010，95: 1849–52．

收稿日期:( 2014. 10. 16)

作者簡介:張麗娜(1988－)，女，研究方向:多囊卵巢綜合癥.

【文章編號】1007－8517(2015)02－0040－03

【文獻標(biāo)志碼】A

【中圖分類號】R711. 75