特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制及藥物治療的研究進(jìn)展

特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制及藥物治療的研究進(jìn)展

孫錦濤徐興祥

作者單位： 225001 揚(yáng)州，揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

【關(guān)鍵詞】特發(fā)性肺纖維化；發(fā)病機(jī)制；藥物治療

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種病因不明的慢性進(jìn)行性肺間質(zhì)疾病，好發(fā)于老年人。其特征主要為進(jìn)行性的呼吸困難及肺功能下降、高分辨率CT(high-resolution computed tomography, HRCT)顯示下肺組織呈進(jìn)行性纖維化[1-2]。IPF患者預(yù)后極差，一般生存期為確診后的2至3年，發(fā)病率約為每10萬(wàn)人中6.8～16.3人，在1991至2003年間IPF的發(fā)病率每年上升約11%[3]。IPF的病理學(xué)特點(diǎn)與普通間質(zhì)性肺炎相似并可以通過(guò)肺組織活檢或高分辨率CT準(zhǔn)確診斷，位于肺近胸膜側(cè)邊界增厚境界清晰的蜂窩狀組織是IPF在影像學(xué)上的一項(xiàng)典型表現(xiàn)[3]。IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下3條：①排除其他已知導(dǎo)致肺間質(zhì)疾病的病因；②未進(jìn)行肺組織活檢的患者HRCT成像特點(diǎn)與普通間質(zhì)性疾病相似；③HRCT及肺組織活檢特點(diǎn)均符合標(biāo)準(zhǔn)的患者[3]。IPF的發(fā)病機(jī)制到目前仍不清楚，雖然已有多種藥物開展了針對(duì)IPF的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)，但治療效果并不令人滿意，現(xiàn)就目前關(guān)于治療IPF的藥物臨床試驗(yàn)及發(fā)病機(jī)制的最新進(jìn)展作一綜述，旨在探討IPF發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為靶點(diǎn)藥物的研發(fā)及治療提供理論依據(jù)。

一、發(fā)病機(jī)制

1. 炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō):以往研究認(rèn)為，持續(xù)性的炎癥反應(yīng)是IPF發(fā)病的主要機(jī)制。研究人員對(duì)IPF患者肺組織標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)不管在疾病的早期還是晚期都不具有對(duì)疾病進(jìn)展明顯的促進(jìn)作用且與疾病預(yù)后無(wú)明顯聯(lián)系[4]。另外在肺纖維化模型中可觀察到，肺組織纖維化的形成可以不依賴于炎癥反應(yīng)[5]。依那西普是一款可溶性腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)受體拮抗劑，其通過(guò)拮抗TNF-α阻斷由其引發(fā)的炎癥反應(yīng)，故有很強(qiáng)的抗炎效果。一項(xiàng)對(duì)依那西普治療IPF效果的臨床試驗(yàn)顯示，依那西普干預(yù)下的IPF患者用力肺活量占預(yù)期值百分比(FVC% predicted)的下降程度等與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異[6]，這提示單一的抗炎治療對(duì)IPF病情的改善無(wú)顯著影響，炎癥反應(yīng)在IPF發(fā)病機(jī)制中可能僅是誘發(fā)因素。近期一項(xiàng)關(guān)于潑尼松、硫唑嘌呤、乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療IPF的臨床試驗(yàn)中，研究機(jī)構(gòu)選取155例平均年齡68歲，F(xiàn)VC% predicted為71%，一氧化碳彌散量預(yù)期百分比(carbon monoxide diffusing capacity DLCO%predicted)為44%的患者隨機(jī)編入聯(lián)合治療組及對(duì)照組，比較其60周后的FVC變化量、病死率及住院率等指標(biāo)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組及對(duì)照組FVC的變化量并無(wú)顯著差異，且在治療15周時(shí)聯(lián)合治療組患者死亡率及住院率就已經(jīng)明顯高于對(duì)照組，該研究證明對(duì)IPF進(jìn)行抗炎治療非但沒(méi)有明顯的效果，反而會(huì)增加患者死亡及住院的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2． 損傷修復(fù)異常學(xué)說(shuō)

現(xiàn)階段研究表明，IPF的發(fā)病機(jī)制可能是遺傳易感性患者持續(xù)肺泡上皮細(xì)胞損傷后的異常修復(fù)反應(yīng)。這種反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致不可控制的肌成纖維細(xì)胞增殖和分化，異常細(xì)胞外基質(zhì)沉積以及大量膠原纖維在間質(zhì)部位的積累，同時(shí)多種生長(zhǎng)因子及其胞內(nèi)的下游信號(hào)通路也參與促進(jìn)纖維化的進(jìn)展[8]。

(1)肺泡損傷及功能異常：肺泡上皮細(xì)胞損傷表現(xiàn)為受損細(xì)胞壞死或凋亡以及存活細(xì)胞表型的改變，后者可能會(huì)促使損傷后的修復(fù)異常[9]。存活的肺泡上皮細(xì)胞的增殖、自我更新、遷移及分化的能力都受到了限制，在纖維化疾病中，上述能力受到破壞，不能進(jìn)行正常的上皮化修復(fù)[10]。肺泡上皮細(xì)胞受損失還會(huì)分泌大量的致纖維化因子例如TGF-β、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derired gronth factor, PDGF)等，后者不僅可以促使肺泡上皮細(xì)胞凋亡，而且可以增強(qiáng)間充質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移及分泌胞外基質(zhì)的能力[10]。在成纖維細(xì)胞灶的周邊可以觀察到出現(xiàn)凋亡表型的上皮細(xì)胞[11]，其機(jī)制可能與TGF-β，氧化應(yīng)激，F(xiàn)as等通路有關(guān)[12-13]。肺泡上皮細(xì)胞表型的改變是IPF早期病理變化的特點(diǎn)，這提示肺泡上皮細(xì)胞的損傷及凋亡可能在IPF發(fā)病過(guò)程中起一定作用[12]。

(2)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化： 除此之外，存活的肺泡上皮細(xì)胞還會(huì)發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈哌w移能力、胞外基質(zhì)分泌能力及特殊形態(tài)的間充質(zhì)類細(xì)胞[14]，肺泡上皮細(xì)胞由上皮樣轉(zhuǎn)為類似成纖維細(xì)胞的梭狀形態(tài)，角蛋白(cytokeratin)等上皮細(xì)胞表型丟失轉(zhuǎn)而出現(xiàn)成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(fibroblast surface protein-1, FSP-1)、α-平滑肌蛋白(α-smooth muscle protein, α-SMA)和波形蛋白(vimentin)等間充質(zhì)細(xì)胞表性[15]。

組織缺氧及炎癥等損傷都可能誘發(fā)EMT[14]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指一些具有抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊功能的信號(hào)通路的激活[16]，由其引起的突變蛋白質(zhì)的過(guò)度堆積被認(rèn)為可能是引起細(xì)胞凋亡以及后期纖維化的基礎(chǔ)[17-18]，Src信號(hào)通路被證實(shí)可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生EMT的作用機(jī)制，研究顯示Src抑制劑PP2可減輕由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的EMT[19-20]。細(xì)胞外基質(zhì)可以促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生EMT，有研究顯示細(xì)胞在Ⅰ型膠原纖維中培養(yǎng)后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鬆罴?xì)胞形態(tài)并表達(dá)α-SMA[21]。除此之外，氧化應(yīng)激也具有誘發(fā)EMT的作用[22]。

TGF-β可通過(guò)Smad信號(hào)通路誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[23]，其中Smad3信號(hào)通路可通過(guò)與心肌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(myocardin-related transcription factor, MRTF)結(jié)合，減弱MRTF對(duì)α-SMA表達(dá)的促進(jìn)作用，抑制間充質(zhì)表型細(xì)胞向表達(dá)α-SMA的肌成纖維細(xì)胞的進(jìn)一步轉(zhuǎn)變[24]。研究顯示，抑制β黏連蛋白(β-catenin)與CREB結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding， CREB)相互作用的小分子抑制劑ICG-001可以逆轉(zhuǎn)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[25]。TGF-β可以激活β黏連蛋白依賴的信號(hào)通路，兩條信號(hào)通路通過(guò)直接結(jié)合Smad3、β黏連蛋白及CREB結(jié)合蛋白，從而增強(qiáng)對(duì)α-SMA表達(dá)的促進(jìn)作用[25]。Notch信號(hào)通路可以通過(guò)磷酸化Smad3誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，而TGF-β受體抑制劑可降低Notch通路誘導(dǎo)的α-SMA的表達(dá)[26]。另外，c-jun氨基末端激酶1(c-Jun N-terminal kinase 1)可通過(guò)直接作用于Smad3，增強(qiáng)Smad3和Smad4的相互作用并激活經(jīng)典的TGF-β信號(hào)通路[27]。埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ezrin/radixin/moesin, ERM)在導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)、粘連和侵襲能力改變的肌動(dòng)蛋白細(xì)絲重排過(guò)程中有著重要作用，在TGF-β誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT的過(guò)程中，膜突蛋白的表達(dá)明顯增加并伴有細(xì)絲狀肌動(dòng)蛋白(filament actin, F-actin)在細(xì)胞突出部位集聚，這提示膜突蛋白的增加導(dǎo)致了肌動(dòng)蛋白細(xì)絲的重排和細(xì)胞形態(tài)的改變[28]。

譜系追蹤法是一種通過(guò)永久標(biāo)記報(bào)道基因(reporter gene)的表達(dá)來(lái)確定特定類型細(xì)胞后代的技術(shù)(lineage tracing cell)，Cre重組酶(Cre recombinase)可以激活來(lái)源于肺泡上皮細(xì)胞報(bào)道基因(reporter gene)的表達(dá)，在7項(xiàng)關(guān)于評(píng)估EMT對(duì)肺纖維化作用的譜系追蹤研究中，有6項(xiàng)結(jié)果支持EMT的促纖維化作用[21,29-33]

但也有研究顯示在腎臟及肝臟纖維化中EMT并沒(méi)有發(fā)揮重要作用[34-35]，肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源可能是常駐纖維細(xì)胞(pericytes)[34]，一項(xiàng)結(jié)果陰性的譜系追蹤顯示，初始表達(dá)表面蛋白C(surface protein-C, SP-C)的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞并沒(méi)有表達(dá)α-SMA、FSP-1和波形蛋白[36]。

EMT 雖然不能使上皮細(xì)胞完全轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，但間充質(zhì)表型可以促進(jìn)損傷的修復(fù)和細(xì)胞的存活，其被證實(shí)具有抵抗凋亡的能力[37]。EMT除了直接產(chǎn)生成纖維細(xì)胞外，還可以間接通過(guò)釋放細(xì)胞因子創(chuàng)造促纖維化的微環(huán)境，有實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的肺泡上皮細(xì)胞對(duì)IPF的進(jìn)展有促進(jìn)作用[38]。

(3) 修復(fù)早期—損傷部位的凝血反應(yīng): IPF在損傷修復(fù)的早期階段表現(xiàn)為損傷部位血管通透性的增加，由外滲的凝血物質(zhì)引起的受損部位凝血反應(yīng)為炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的遷移和血管的新生提供了一個(gè)臨時(shí)的作用場(chǎng)所[39]。有研究表明，肺泡毛細(xì)血管的滲透性在IPF患者的肺組織中有異常的增高，且其增高程度與病情程度及預(yù)后有關(guān)[40]。同樣凝血反應(yīng)中血栓前狀態(tài)的持續(xù)存在對(duì)IPF患者的預(yù)后也有不利的影響[41]，凝血物質(zhì)可能通過(guò)誘導(dǎo)TGF-β和其他致纖維化因子的表達(dá)促進(jìn)IPF肺組織的纖維化進(jìn)展[42]。

(4) 修復(fù)階段—纖維化反應(yīng): 成纖維細(xì)胞是產(chǎn)生膠原纖維及其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的主要來(lái)源，在損傷修復(fù)過(guò)程中成纖維細(xì)胞會(huì)分化為具有α-SMA表型有收縮能力的肌成纖維細(xì)胞，后者可以分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)成分[43]。在正常的損傷修復(fù)過(guò)程中成纖維細(xì)胞及由其分泌的細(xì)胞外基質(zhì)為肺泡上皮細(xì)胞的自我修復(fù)起到一個(gè)臨時(shí)的支持作用，當(dāng)肺泡上皮細(xì)胞修復(fù)完成后，成纖維細(xì)胞會(huì)逐漸凋亡以免造成細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度堆積。而在IPF患者的肺組織中，損傷的肺泡上皮細(xì)胞不能分泌抑制成纖維細(xì)胞活動(dòng)的抗纖維化因子，加之致纖維化因子分泌的增加，使得成纖維細(xì)胞的增殖及活動(dòng)不能受到有效的控制，進(jìn)而發(fā)生異常的纖維化過(guò)程[44]。有研究表明，除了受損肺泡上皮細(xì)胞的作用外，IPF患者肺組織中的成纖維細(xì)胞也可通過(guò)TGF-β等因子的作用促進(jìn)其自身的活化及生成，并誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞的凋亡[12]。

3. 肺動(dòng)脈高壓與IPF: 肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是IPF的常見合并癥，在晚期IPF患者中有近1/2合并有肺動(dòng)脈高壓[45]。PAH的發(fā)病機(jī)制在很多方面與IPF相似，氧化應(yīng)激在損傷肺泡上皮細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，受損傷的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放出包括TGF-β、PDGF在內(nèi)的多種致纖維化因子，后者參與誘導(dǎo)肺血管壁的增生和纖維化[46]，因而對(duì)PAH的治療藥物可能對(duì)IPF也有相似的改善效果。

二、藥物治療

1. 乙酰半胱氨酸： 活性氧通過(guò)受體調(diào)控的外在通路或線粒體調(diào)控的內(nèi)在通路促使肺泡上皮細(xì)胞凋亡[47]，氧化應(yīng)激損傷也可以調(diào)控基因的表達(dá)，有研究顯示在抗氧化劑的干預(yù)下， 核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)因子的轉(zhuǎn)錄活性以及依賴NF-κB調(diào)控的致纖維化基因的表達(dá)都受到了抑制[48]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明潑尼松、硫唑嘌呤及乙酰半胱氨酸三聯(lián)療法與僅用潑尼松及硫唑嘌呤相比可使IPF患者的肺功能下降程度得到明顯的改善[49]。

乙酰半胱氨酸有抗氧化和清除自由基的作用，有報(bào)道顯示其具有提高肺組織中谷胱甘肽含量的作用，后者是體內(nèi)保護(hù)含巰基和蛋白免受氧化損傷的主要物質(zhì)[50]。有研究表明，乙酰半胱氨酸治療組患者用力肺活量(forced vital capacity, FVC)及一氧化碳擴(kuò)散能力(DLCO)下降幅度明顯小于對(duì)照組[49]。但在最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸對(duì)IPF患者無(wú)明顯療效，該試驗(yàn)招募了264名患者并隨機(jī)分配到乙酰半胱氨酸治療組及對(duì)照組中，患者的平均FVC%predicted和 DLCO%predicted分別為73%和45%。試驗(yàn)共進(jìn)行60周，結(jié)果顯示單用乙酰半胱氨酸的治療組其60周后FVC下降程度與對(duì)照組無(wú)顯著差異，DLCO變化程度、急性惡化發(fā)生率、致死率等也無(wú)明顯差異[51]。

2. 華法林： IPF患者通常伴有凝血系統(tǒng)的紊亂，其肺泡灌洗液中?？蓹z測(cè)到組織因子及Ⅷ水平的升高，凝血系統(tǒng)也呈現(xiàn)出促凝狀態(tài)[52]。

有研究表明，使用抗凝藥物華法林或低分子肝素的患者其1年生存率比沒(méi)有接受抗凝治療的患者有顯著改善，提示抗凝治療對(duì)IPF有明顯療效[53]。但在隨后一項(xiàng)評(píng)估華法林對(duì)IPF患者死亡率、住院率及肺功能作用效果的試驗(yàn)顯示，145例符合IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配到華法林組及對(duì)照組，其FVC下降超過(guò)10%的人數(shù)在兩組之間并無(wú)明顯差異。而在華法林組中，患者死亡率較對(duì)照組有明顯提高，這提示華法林對(duì)IPF的治療不僅效果有限，而且會(huì)增加患者的死亡率[54]。因此以凝血物質(zhì)為作用靶點(diǎn)的藥物治療對(duì)IPF可能無(wú)顯著效果。

3. 吡非尼酮： TGF-β參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，包括細(xì)胞遷移，EMT，胞外基質(zhì)的堆積等，在纖維化等疾病中，TGFβ常呈持續(xù)性過(guò)量表達(dá)[55]。在纖維化過(guò)程中，損傷的肺泡上皮細(xì)胞釋放大量包括TGFβ在內(nèi)的致纖維化因子，并通過(guò)后者調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的活動(dòng)[12]。

吡非尼酮是現(xiàn)今唯一獲得批準(zhǔn)用于治療IPF的臨床藥物。吡非尼酮具有拮抗TGF-β及抗炎抗氧化抗纖維化等多重作用，但具體作用機(jī)制仍不清楚。在肺損傷發(fā)生的同時(shí)進(jìn)行吡非尼酮干預(yù)可以明顯地降低肺組織的炎癥反應(yīng)及羥脯氨酸的含量。但在肺纖維化已形成的動(dòng)物模型中吡非尼酮的干預(yù)雖然可以減緩肺組織羥脯氨酸含量的增加但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的纖維化[56]。有研究表明，吡非尼酮可以減少TGF-β、TNF-α等致纖維化因子的產(chǎn)生[57-58]，除此之外吡非尼酮還可以直接作用于成纖維細(xì)胞，阻斷其增殖、分化及分泌細(xì)胞外基質(zhì)等致纖維化的作用[56-57]。

一項(xiàng)在日本進(jìn)行的關(guān)于吡非尼酮治療IPF的3期臨床試驗(yàn)共納入275例IPF患者，其被隨機(jī)分入吡非尼酮組和對(duì)照組，在52周后吡非尼酮組的FVC下降程度及患者生存率均較對(duì)照組有明顯改善。同時(shí)另一項(xiàng)在歐洲及北美等地進(jìn)行的吡非尼酮抗IPF的CAPACITY臨床試驗(yàn)004和006共納入IPF患者779例，其中004試驗(yàn)435例，006試驗(yàn)344例，各試驗(yàn)組患者均依據(jù)隨機(jī)分配原則。結(jié)果顯示004試驗(yàn)中高劑量吡非尼酮組(801 mg 3次/d)FVC的下降速度遠(yuǎn)低于對(duì)照組(P=0.001)，但006試驗(yàn)的高劑量吡非尼酮組(2403 mg 1次/d)FVC的變化程度與對(duì)照組相比沒(méi)有明顯區(qū)別(P=0.501)。但將兩項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)高劑量吡非尼酮組對(duì)FVC下降的減緩效果仍明顯好于對(duì)照組(P=0.005)[59]。隨后進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)ASCEND更進(jìn)一步說(shuō)明了吡非尼酮在治療IPF上的作用效果。該試驗(yàn)納入IPF患者555例并隨機(jī)分入吡非尼酮組及對(duì)照組，患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合HRCT或肺組織活檢標(biāo)準(zhǔn)；②FVC在50%～90%；③DLCO在30%～90%；④FEV1：FVC<0.8；⑤肺氣腫程度小于纖維化程度。研究結(jié)果顯示吡非尼酮治療組FVC預(yù)期百分比下降大于10%的患者占有率明顯小于對(duì)照組，次要重點(diǎn)包括6 min步行距離，死亡風(fēng)險(xiǎn)及病情進(jìn)展程度也明顯較對(duì)照組有改善。雖然在3期試驗(yàn)中各種原因?qū)е碌乃劳雎试趦山M之間并無(wú)明顯差異，但納入先前的2項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析后得出，吡非尼酮治療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組有明顯降低[60]，吡非尼酮對(duì)IPF患者顯著的臨床治療效果說(shuō)明其作用的靶點(diǎn)可能在IPF的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。

4. 尼達(dá)尼布: PDGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF)是在纖維化過(guò)程中起促進(jìn)作用的致纖維化因子，PDGF酪氨酸激酶受體可以激活下游Pi3K和MAPK信號(hào)通路并可以調(diào)節(jié)TGF-β,FGF等生長(zhǎng)因子。IPF患者肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞分泌PDGF的量是正常的4倍，來(lái)源于IPF患者的成纖維細(xì)胞同樣可以產(chǎn)生PDGF。FGF可以誘導(dǎo)很多參與損傷修復(fù)的細(xì)胞例如成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞。VEGF是一種促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管形成的因子，而在IPF患者肺組織中，異常的血管新生是其重要的組織學(xué)特點(diǎn)之一[8]。

早期用于研究抑制肺纖維化作用的酪氨酸激酶抑制劑為BIBF1000。有實(shí)驗(yàn)表明BIBF1000 50 mg/kg可以明顯減緩博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化進(jìn)程。研究人員發(fā)現(xiàn)BIBF1000通過(guò)阻斷獨(dú)立于SMAD之外的信號(hào)通路，阻止了TGF-β誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[61]。這種作用機(jī)制不需要完全阻斷TGF-β，故不會(huì)產(chǎn)生廣泛炎癥反應(yīng)及使病情加重風(fēng)險(xiǎn)增高等副作用[55〗[62]。尼達(dá)尼布除了抑制酪氨酸激酶PDGF、VEGF和FGF外，還可以作用于Src家族及Flt-3激酶[63]，其作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相應(yīng)酪氨酸激酶ATP的結(jié)合位點(diǎn)干擾受體的二聚體化及酪氨酸激酶區(qū)域的磷酸化，從而阻斷下游信號(hào)通路的產(chǎn)生[64]，有研究顯示在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2轉(zhuǎn)染的NIH3T3細(xì)胞中，尼達(dá)尼布可以持續(xù)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的磷酸化[63]。

在探索尼達(dá)尼布抗炎及抗纖維化機(jī)制的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布可以通過(guò)酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase, RTK)抑制FGFR，PDGFR，VEGFR，SRC等從而抑制BA/F3細(xì)胞的增殖。通過(guò)抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的PDGF受體的磷酸化，尼達(dá)尼布可以抑制近70%成纖維細(xì)胞增殖，除此之外尼達(dá)尼布還可抑制TGF-β誘導(dǎo)的人類成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[65]。在小鼠肺組織中，尼達(dá)尼布可以有效地降低PDGFR的磷酸化水平，并使其下游信號(hào)通路pAKT和pERK的表達(dá)也呈劑量依賴性的減少。尼達(dá)尼布的抗纖維化作用表現(xiàn)在降低肺組織中膠原纖維的含量，減少胞外基質(zhì)的產(chǎn)生及堆積。尼達(dá)尼布使博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺組織纖維化程度顯著降低，但在二氧化硅誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化組織中，如果尼達(dá)尼布的干預(yù)過(guò)晚或時(shí)間過(guò)短則硅肺組織纖維化的抑制程度則無(wú)明顯差異，這提示尼達(dá)尼布干預(yù)的早晚及時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)肺組織纖維化的作用程度具有一定的影響[65]。尼達(dá)尼布治療性干預(yù)的抗炎效果比預(yù)防性干預(yù)要微弱，其原因可能是肺組織早期的炎癥反應(yīng)在尼達(dá)尼布治療性干預(yù)之前就已經(jīng)達(dá)到高峰[65]。試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，尼達(dá)尼布對(duì)白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)具有持續(xù)而明顯的抑制作用。IL-1β是一種被證明在促進(jìn)纖維化發(fā)展中有重要作用的炎癥因子[66]，尼達(dá)尼布對(duì)IL-1β的抑制作用可能是阻止肺組織形成促纖維化微環(huán)境。TIMP-1可以抑制多種作用于降解膠原纖維的金屬蛋白酶[67]，在IPF患者的成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中TIMP-1的表達(dá)含量明顯升高[68-69]，故尼達(dá)尼布對(duì)肺組織膠原纖維的降解可能部分是通過(guò)抑制TIMP-1實(shí)現(xiàn)的。上述的研究結(jié)果表明，尼達(dá)尼布對(duì)肺纖維化的抑制作用并不僅僅通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)完成，其也可以直接作用于組織纖維化的過(guò)程[65]。

酪氨酸激酶信號(hào)通路在纖維化的發(fā)生及進(jìn)展中起著重要的作用，故以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的抗纖維化治療具有很好的發(fā)展前景[70]。尼達(dá)尼布(BIBF1120)是一款抑制包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑，其抑制血管新生的作用最先被用于多種腫瘤疾病的治療研究[64]，隨后該作用被發(fā)現(xiàn)具有抗纖維化效果。為證明尼達(dá)尼布在IPF臨床治療中的效果，相關(guān)研究機(jī)構(gòu)分別進(jìn)行了2期及3期針對(duì)IPF的臨床試驗(yàn)。2期臨床試驗(yàn)共招募428例患者并隨機(jī)編入對(duì)照組及不同劑量的尼達(dá)尼布組，在試驗(yàn)中150 mg 2次/d的尼達(dá)尼布組對(duì)IPF患者FVC下降的減緩程度、急性惡化發(fā)生率的降低及生活質(zhì)量的改善均較對(duì)照組作用明顯[71]。為進(jìn)一步檢測(cè)尼達(dá)尼布抗IPF的治療效果，3期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了尼達(dá)尼布150 mg 2次/d劑量組的inpulsis-1和inpulsis-2的研究，一共1066例IPF患者以3:2的比例被隨機(jī)編入尼達(dá)尼布組及對(duì)照組中，研究顯示inpulsis-1和inpulsis-2的尼達(dá)尼布組在減緩IPF患者FVC下降的效果上均明顯好于對(duì)照組，inpulsis-1的尼達(dá)尼布組在52周后IPF患者FVC下降小于預(yù)期值5%或10%的比例明顯多與對(duì)照組，inpulsis-2的尼達(dá)尼布組52周后IPF患者FVC下降小于FVC預(yù)期值5%的比例明顯多于對(duì)照組，但下降小于FVC預(yù)期值10%的比例與對(duì)照組無(wú)明顯差異。合并兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布組患者52周后FVC小于5%和10%的比例均較對(duì)照組明顯增多。inpulsis-2尼達(dá)尼布組首次出現(xiàn)急性惡化的時(shí)間較對(duì)照組明顯改善，而inpulsis-1組上述指標(biāo)與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。合并兩項(xiàng)數(shù)據(jù)分析后顯示尼達(dá)尼布組與對(duì)照組仍無(wú)明顯差異，患者的生活質(zhì)量和各種原因?qū)е碌牟∷缆试谥委熃M與對(duì)照組之間也無(wú)明顯差異[72]。同樣作為酪氨酸激酶抑制劑，另一種抑制PDGF的藥物伊馬替尼在治療IPF的臨床試驗(yàn)上表現(xiàn)也不佳，在長(zhǎng)達(dá)96周的臨床試驗(yàn)中，伊馬替尼并沒(méi)有改善IPF患者的肺功能，在生存時(shí)間上與對(duì)照組也無(wú)明顯差異[73]。

5.波生坦： 內(nèi)皮素-1通過(guò)結(jié)合位于血管及氣管平滑肌上的內(nèi)皮素受體A、B(ETA、ETB)調(diào)節(jié)血管的舒縮， IPF的患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮素水平的升高，內(nèi)皮素-1及其相應(yīng)因子可以通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分裂，細(xì)胞外基質(zhì)的合成促進(jìn)纖維化的發(fā)展[74]，這提示內(nèi)皮素受體拮抗劑可能對(duì)特發(fā)性肺纖維化有一定抑制作用。

在一項(xiàng)關(guān)于內(nèi)皮素拮抗劑波生坦對(duì)IPF的臨床治療試驗(yàn)BUILD-1顯示，波生坦治療組與對(duì)照組相比其首要重點(diǎn)6 min步行距離并無(wú)顯著差異，病情進(jìn)展及病死率同樣沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[75]。波生坦的BUILD-3臨床試驗(yàn)將首要重點(diǎn)改成病情開始加重或患者死亡的時(shí)間，結(jié)果顯示其治療組與對(duì)照組的首要重點(diǎn)結(jié)果仍無(wú)明顯差異[76]。另兩款內(nèi)皮素抑制劑安倍生坦和馬西替坦也被證明對(duì)治療IPF無(wú)明顯作用[77-78]。

多數(shù)針對(duì)IPF治療藥物的研究都沒(méi)有取得令人滿意的結(jié)果，其原因可能在于對(duì)IPF的發(fā)病機(jī)制中的核心環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)沒(méi)有被充分的了解，這也提示臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想的藥物，其作用靶點(diǎn)在IPF發(fā)病機(jī)制中可能不是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。被列舉的藥物在臨床試驗(yàn)前都經(jīng)過(guò)大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)論證，其在臨床試驗(yàn)中失敗的原因可能是：①基礎(chǔ)研究中IPF病理模型的發(fā)病機(jī)制與人類有顯著差異；②不同藥物臨床試驗(yàn)中IPF患者納入研究的標(biāo)準(zhǔn)及首要重點(diǎn)、次要重點(diǎn)等檢測(cè)療效指標(biāo)的差異影響了臨床試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。在上述藥物中，吡非尼酮及尼達(dá)尼布這兩款新藥在臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的療效，這也提示這兩款藥物的作用靶點(diǎn)TGF-β及酪氨酸激酶在IPF的發(fā)病機(jī)制中可能占有重要地位，對(duì)IPF的發(fā)展有重要的促進(jìn)作用。但兩款藥物的作用效果較廣泛，其具體作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步的研究。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·綜述·

收稿日期：(2014-12-19)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R563 A

通訊作者：徐興祥，Email：xuxx63@sina.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81302016)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.022