類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王榮愛

【摘要】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于臨床一種常見的多發(fā)性疾病，其中又以對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎癥為主，并且，隨著病情的發(fā)展極有可能并發(fā)肢體嚴(yán)重畸形的全身性疾病。當(dāng)前，國內(nèi)外臨床研究關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制還沒有形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床表現(xiàn)有許多異同性，無論是病情程度抑或預(yù)后效果均有所不同。文章從類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情發(fā)展階段相關(guān)的免疫細(xì)胞、免疫因子等方面對(duì)其發(fā)病機(jī)制展開研究。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理改變主要在于患者伴有關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶等今夕破壞，并致使其關(guān)節(jié)出現(xiàn)畸形，甚至功能喪失。一般認(rèn)為，病癥的致病因素主要和遺傳、環(huán)境、感染等密切相關(guān)。該病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，如今，臨床對(duì)其理論的研究始終在發(fā)展階段，還沒有共識(shí)的意見。主流觀點(diǎn)是，該病屬自身免疫性疾病，因此，其免疫細(xì)胞、免疫因子都對(duì)該病的發(fā)展有著決定性的影響。深入研究發(fā)病機(jī)制，是為后期進(jìn)行診療提供全新思路的一種發(fā)展路徑。

1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)中的細(xì)胞水平

1.1 T細(xì)胞

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織及其滑膜液內(nèi)存在很大數(shù)量的T細(xì)胞，這也直接表明T細(xì)胞聚集是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎重點(diǎn)參與部分。APC和CD4+細(xì)胞的協(xié)同作用之下，最終致使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病癥的產(chǎn)生。TPA、MHCII以及TCR的相互結(jié)合，之后經(jīng)過巨噬細(xì)胞的被激活與發(fā)展，釋放出現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-a。

Treg有免疫調(diào)節(jié)和抑制的效果，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞屬其中最為關(guān)鍵的部分。經(jīng)溫博，曾升平發(fā)現(xiàn)，在沒有得到臨床有效治療或病情并未顯效的患者外周血中，其數(shù)量會(huì)相對(duì)減少，該細(xì)胞的數(shù)量和病情水平屬負(fù)相關(guān)。這也表明，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情發(fā)展中的關(guān)鍵因素。另外，臨床還發(fā)現(xiàn)，在早期沒有得到治療的患者中的Treg細(xì)胞數(shù)量比健康人群有所下降，在病情得以有效治療后，其數(shù)量愈健康人群基本一致。因而，基本可確定，Treg細(xì)胞水平對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診療及病程有較強(qiáng)的借鑒意義，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者Treg細(xì)胞水平如果面臨弱化，則可能會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥發(fā)生。

1.2B細(xì)胞

臨床一致認(rèn)為，B細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中有著重要的參與作用，B細(xì)胞所分泌的類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF），屬臨床發(fā)現(xiàn)與該病相關(guān)的首要因子。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與其變形IgG結(jié)合產(chǎn)生免疫復(fù)合物，之后在沉積在滑膜，致使病癥出現(xiàn)，在激活C5a后該因子會(huì)迅速的活化炎性細(xì)胞注入患者的關(guān)節(jié)之中，并釋放大量的蛋白水解酶（protease，proteinase），最終導(dǎo)致組織炎癥遭遇侵害，出現(xiàn)血管炎。

B細(xì)胞利用HLA-DR4以及抗原特性T細(xì)胞的相互作用，進(jìn)一步發(fā)展出了TNF-a的形成，進(jìn)一步激活去發(fā)展處了更多巨噬細(xì)胞。王紹文等發(fā)現(xiàn)，一旦B細(xì)胞的功能出現(xiàn)衰竭，給SCID小鼠靜注CD4-T細(xì)胞后，并不會(huì)患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這也提示該病的產(chǎn)生非常依賴于功能B細(xì)胞的存在，這也是病癥發(fā)病的必備條件。

1.3巨噬細(xì)胞

該細(xì)胞屬明確的抗原提呈細(xì)胞（APC），并利用CD40、CD8086等刺激分子進(jìn)一步激活T細(xì)胞。該細(xì)胞一般會(huì)大量存在于患者的關(guān)節(jié)滑膜、軟骨血管中，隨著并且的發(fā)展該細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)劇增。在其被活化之后，會(huì)導(dǎo)致MHC Ⅱ的分子表達(dá)，形成前炎性細(xì)胞活素、趨化因子等，進(jìn)一步加劇炎癥的程度。

2類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)中的分子水平

2.1 IL-1與TNF-X

粟深偉，陸進(jìn)明證實(shí)，IL-1與TNF-X在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的參與作用，無論是單核細(xì)胞抑或巨噬細(xì)胞均有條件形成IL-1因子，關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-1，其可進(jìn)一步刺激上述所提及的T細(xì)胞、B細(xì)胞，導(dǎo)致纖維母細(xì)胞大量的增加并活化破骨細(xì)胞，形成前列腺E2、膠原酶等。TNF-X則可導(dǎo)致軟骨的吸收破損，推動(dòng)纖維細(xì)胞增生。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血、關(guān)節(jié)滑膜液內(nèi)都普遍存在膠原酶，使得軟骨組織遭遇侵害。

史曼發(fā)現(xiàn)，不管是在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)動(dòng)物抑或是患者中，IL-1β受體，均屬非常關(guān)鍵的抗炎機(jī)制，并觀察出如這一受體缺失，會(huì)導(dǎo)致患者病癥的加重，并且可能會(huì)使該病呈自發(fā)發(fā)展的趨勢(shì)。

2.2 IL-15與IL-17

一般意義上，關(guān)節(jié)滑膜液IL-15能夠在IL-2消失的狀態(tài)中活化T細(xì)胞，并進(jìn)一步分泌成TNF-β。有學(xué)者通過IL-15受體2鏈接受DBA小鼠，結(jié)果得知IL-15Ra可以隔絕經(jīng)過軟骨膠原誘導(dǎo)的DBA小鼠產(chǎn)生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)病灶中IL-15與IL-17基本屬于協(xié)同關(guān)系作用，前者能夠誘導(dǎo)后期激發(fā)出促炎性細(xì)胞因子特性，例如IL-17能夠在活化關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞并釋放諸多炎性介質(zhì)IL-8、IL-15、GM-CSP、PGE。故而，IL-15利用環(huán)孢菌素A、類固醇敏感路徑，導(dǎo)致IL-17的大量分泌。

綜上所述，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫治療是基于當(dāng)前研究理論基礎(chǔ)上新興的治療手段，并獲得了極大進(jìn)展。但其病因機(jī)制尚無確切判定，還需各醫(yī)學(xué)界同仁進(jìn)一步深入研究。