慢性阻塞性肺疾病合并肺癌臨床特征及新理念

慢性阻塞性肺疾病合并肺癌臨床特征及新理念

Clinical characteristics of and new ideas

lung cancer from chronic obstructive

pulmonary disease

任成山1白莉2錢桂生2

作者單位： 400037 重慶，《中華肺部疾病雜志(電子版)》編輯部1

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院消化內(nèi)科1、呼吸內(nèi)科2

【關(guān)鍵詞】肺疾病,慢性阻塞性;支氣管肺癌;干細胞，癌癥，定向，肺;炎癥微環(huán)境;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子；臨床特征

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種全身性的疾病，以不可逆的持續(xù)氣流受限為主要臨床特征，患病人數(shù)多，社會經(jīng)濟負擔(dān)沉重，病死率高[1]。且COPD是肺癌發(fā)生發(fā)展的獨立首位危險因素之一[2-3]。COPD是呼吸系統(tǒng)最常見的慢性炎癥性疾病(chronic inflammation disease)，在臨床上也經(jīng)常見到COPD合并肺癌的患者，以及大量的文獻報道[2,4-16]。長期以來學(xué)者們將COPD和肺癌作為兩個獨立的疾病分別進行研究，但近年來一系列研究認為吸煙COPD患者肺癌發(fā)生率是吸煙非COPD患者的4～5倍，組織損傷修復(fù)過程中，細胞在炎癥微環(huán)境(inflammatory microenivironment)中發(fā)生癌變，細胞損傷可誘導(dǎo)性壞死細胞死亡和組織完整性缺失等一些新理念。由于COPD和肺癌的臨床癥狀相似，COPD患者容易忽略對肺癌的篩查，因此COPD患者診斷肺癌時往往已是晚期，并且COPD患者心肺功能差，因此對COPD合并肺癌的治療非常困難。炎癥介質(zhì)能促進細支氣管肺泡干細胞(bronchioalveolar stem cells, BASCs)的生長，核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa, NF-κB)的活化作用，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)在COPD和肺癌的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用[17]。但COPD和肺癌共同的發(fā)病機制仍然不清楚。因此，為了改善此類患者的臨床療效及預(yù)后，必須深入探討COPD引發(fā)的肺癌發(fā)生發(fā)展機制及臨床特征。

一、COPD與肺癌的流行病學(xué)

近年來,流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國40歲以上人群中COPD發(fā)生率高達8.2%，由此估計我國大約有4300萬例COPD患者[1,18]。目前，全球COPD患病率為4%～20%，且COPD是第四位常見的致死原因(300萬例/年)，在世界范圍內(nèi)超過兩億人患COPD，預(yù)計到2020年COPD將上升為第三位常見的致死原因[19]。肺癌在世界范圍內(nèi)是第七位常見的致死原因(150萬例/年)[20]。有研究報道，如果吸煙和固體燃料的使用無明顯改變，預(yù)計我國2003年至2033年間將有6500萬例死于COPD和1800萬例死于肺癌[1，21]。一項對2507例COPD患者進行5年的隨訪調(diào)查，平均隨訪60個月(30～90個月)，結(jié)果顯示，其中215例由COPD發(fā)展為肺癌，每1000例/年COPD患者中有16.7例發(fā)展為肺癌(發(fā)生率為1.67%)，顯著高于同期吸煙者的肺癌發(fā)生率(0.10～0.15)[22]。50%～80%的患者被診斷為肺癌前就已經(jīng)患有COPD,且8%～50%的肺癌患者合并COPD[23]。上述研究顯示COPD引發(fā)肺癌的年發(fā)生率在0.8%～1.7%之間[22-24]。

COPD的嚴重程度可影響肺癌的發(fā)生率，有學(xué)者持續(xù)跟蹤5402例COPD患者22年，收集并分析他們的臨床資料，數(shù)據(jù)顯示氣流阻塞與肺癌發(fā)生率呈正相關(guān)[25]。用多變量比例風(fēng)險模型研究分析，與正常肺功能相比(HR2.8,95%;CI1.8～4.4)輕度的COPD引發(fā)肺癌的風(fēng)險相對較高(HR1.4,95%；CI0.8～2.6)，中度或重度COPD引發(fā)肺癌的風(fēng)險明顯更高。Calabro等[26]報道FEV1比正常值少10%的COPD 患者，將會增加肺癌的風(fēng)險。僅有15%～20%的吸煙者一生中會患COPD和/或肺癌，但個體間對這些疾病的敏感度是不同的。有研究報道COPD的遺傳及流行病學(xué)，對于那些直系親屬患有COPD或肺癌患者會增加氣流受限的風(fēng)險。一些直系親屬患有早發(fā)型肺癌家族史的吸煙者與沒有家族史的相比有更高患肺癌的風(fēng)險，可能易感基因的存在與這些疾病相關(guān)[27]。

近30年來研究報道顯示，許多國家肺癌的發(fā)生率和病死率均顯著升高。目前我國肺癌發(fā)生率接近發(fā)達國家水平，肺癌發(fā)生率的增加與人口老齡化、城市工業(yè)化、農(nóng)村城市化、環(huán)境污染化以及生活方式不良化密切相關(guān)。第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院2008年1月至2012年12月5年間收治COPD合并肺癌患者122例，其中男116例(95.1%)，女6例(4.9%)；年齡49～82歲，平均年齡(64.1±7.2)歲，組織類型：鱗癌60例(49.2%)、腺癌38例(31.1%)、小細胞和其他類型肺癌24例(19.7%)[2]。

二、COPD與吸煙和肺癌的關(guān)系

目前，公認吸煙包括被動吸煙是導(dǎo)致COPD和/或肺癌的重要危險因素之一，約有30%吸煙者發(fā)生COPD，15%吸煙者發(fā)生肺癌，僅有10%的COPD或肺癌患者無明確吸煙史[16，28-30]。香煙煙霧中含有多種化學(xué)成分和致癌物質(zhì)，主要有活性氧(reactive oxygen species,ROS)，它是直接引發(fā)COPD和肺癌的生物學(xué)物質(zhì)。煙草中特有亞硝胺4-(甲基亞硝胺)-1-(3-吡啶)-1-丁酮[4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone, NNK]的致癌作用在不同患者中隨著煙霧暴露量的增加而不同[31]。這些物質(zhì)作用于呼吸道上皮細胞導(dǎo)致發(fā)育不良、化生和腺瘤樣增生，最終損傷DNA而引發(fā)細胞惡變。吸煙還可以促進氣道黏液細胞的外分泌功能，損傷并降低氣道纖毛細胞清除能力，使細菌易定植于氣道，導(dǎo)致呼吸道感染和肺組織反復(fù)損傷與修復(fù)，這也是COPD和肺癌發(fā)病的共同病理基礎(chǔ)。雖然有COPD或肺癌患者從不吸煙，但是吸煙是導(dǎo)致COPD或肺癌的主要因素之一，我們試圖提出以下設(shè)想：吸煙→COPD→肺癌發(fā)生發(fā)展三部曲之規(guī)律。

煙草中尼古丁等有害物質(zhì)刺激支氣管氣道上皮細胞、平滑肌細胞、中性粒細胞、巨噬細胞及多種基質(zhì)細胞(stromal cells)，這些細胞在肺內(nèi)聚集、活化，過度分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases)、蛋白水解酶(proteolytic enzyme)及氧自由基(oxygen free radical)等降解肺泡壁的層黏連蛋白(laminin)、纖維黏連蛋白(fibronectin)、彈性纖維(elastic fiber)和膠原纖維(collagen fibers)等基質(zhì)成分，破壞肺泡和組織結(jié)構(gòu)，進而導(dǎo)致肺組織失去彈力，肺泡彈性能力降低，肺泡腔擴大，并參與COPD的發(fā)生和發(fā)展。煙草中主要含有亞硝胺、環(huán)芳烴、苯并芘、焦油等致癌物質(zhì)。煙草中這些有害物質(zhì)不僅可導(dǎo)致COPD的發(fā)生而且可促使支氣管上皮細胞腺瘤樣增生發(fā)生惡變，而引發(fā)肺癌[32-33]。我院報道的COPD合并肺癌122例患者中，有吸煙史者107例(91.0%),吸煙指數(shù)(910.8±457.7/年支)，單純肺癌組吸煙指數(shù)(764.7±383.3/年支)，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[2]。

肺癌患者中大約80%有吸煙史，但是長期吸煙史的人群中只有7%～10%會發(fā)生肺癌[34-35]；所以吸煙并非是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的唯一危險因子。流行病學(xué)調(diào)查研究比較表明，校正年齡等因素后，女性不吸煙者肺癌發(fā)生率高于男性不吸煙者，表明不吸煙者的女性肺癌敏感性較高或者更多的暴露于煙草煙霧以外的致癌物。不吸煙者發(fā)生表皮生長因子受體(epidermal growth factor，EGFR)突變較常見，而K-ras突變、p53異位突變和p16啟動子高度甲基化的現(xiàn)象在吸煙者中更常見。不吸煙者體內(nèi)存在重要的亞單位，與吸煙者體內(nèi)腫瘤的病源論、生物學(xué)以及治療反應(yīng)等均不相同。將這些差異考慮在內(nèi)可更好地對吸煙者和不吸煙者有效的進行癌癥預(yù)防、早期檢測并進行個體化治療[28]。

三、COPD與肺癌的分子生物學(xué)關(guān)系

COPD的生物學(xué)特性包括強烈的免疫反應(yīng)(immune response)、細胞外基質(zhì)退化(degradation of extracellular matrix)、無效組織修復(fù)(ineffective tissue repair)、細胞凋亡增強(increased apoptosis)、血管再生受限(limited angiogenesis)等。肺癌的特征是DNA損傷(DNA damage)、無效DNA被修復(fù)(ineffective DNA repair)、持續(xù)的血管再生(sustained angiogenesis)、遺傳不穩(wěn)定(genetic instability)、細胞復(fù)制受限(limited cell replication)、細胞凋亡逃避(angiogenesis evasion)和癌病變組織浸潤(tissue invasion)等[36]。

由COPD引發(fā)肺癌可能致癌的通路已經(jīng)指出：①由吸煙造成的黏膜纖毛功能障礙導(dǎo)致有毒物質(zhì)在呼吸道內(nèi)堆積；②氧化劑和抗氧化劑之間失調(diào)，導(dǎo)致自由基損害DNA；③基因突變和遺傳多態(tài)性可能影響肺癌的發(fā)展速度；④慢性炎癥可能導(dǎo)致持續(xù)的有絲分裂和增加將自發(fā)DNA損壞轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA突變的可能性[33]。許多參與者的易感基因與這些進程有關(guān)，它們包括環(huán)氧合酶-2(cycloox ygenase-2, COX-2)、NF-κB、白細胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、IL-6、STAT3、彈性蛋白酶、IL-8和炎癥環(huán)境中的巨噬細胞移動抑制因子(macrophage inhibition factor, MIF)，Kras中的基因突變和多態(tài)遺傳、p53、p16、外周血淋巴細胞谷胱苷肽轉(zhuǎn)硫酶基因(glutathione S-transferase mu 1, GSTM1)、相互作用蛋白(human hedgehog interacting protein, HHIP)、CYP2A6、nAChR和GYPA等[37-38]。

盡管突變或間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtuble-associated protein-like4-anaplastic lymphoma

kinase, EML4-ALK)的肺腺癌分別對EGFR抑制劑和淋巴瘤激酶抑制劑都有反應(yīng)，但COPD合并肺癌患者EGFR突變和ALK重排發(fā)生率很低。近年來，研究報道幾個可能的驅(qū)動突變致癌基因在鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)中被修飾，包括成纖維細胞生長因子1型受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR1)、磷酸酶基因10(phosphatase and tensin homolog, PTEN10)和CDKN2A基因(p16)。有學(xué)者證實鱗狀細胞癌組織中的FGFR1會被放大[39]。由于這些潛在強大的驅(qū)動突變致癌基因還沒有新的抑制方法；因此，必須進一步研究適合的分子靶向治療的方案。炎癥微環(huán)境下啟動STAT3與NF-κB的致癌作用[40]，見圖1。

四、COPD引發(fā)肺癌與干細胞的關(guān)系

慢性炎癥被證明在許多器官中會誘發(fā)癌癥。例如由丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的慢性肝炎會促進肝細胞癌的發(fā)生，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)感染引起的胃炎能引發(fā)胃癌，潰瘍性結(jié)腸炎會導(dǎo)致結(jié)腸癌，石棉肺(asbestosis)與惡性間皮細胞瘤(malignant mesothelioma)有關(guān)，COPD或間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia)能增加癌癥的發(fā)生。在組織損傷和修復(fù)過程中，細胞在炎癥微環(huán)境中會發(fā)生癌變。細胞損傷會誘發(fā)兩個病理過程：壞死性細胞死亡和組織完整性缺失。靜態(tài)的正常干細胞或分化型祖細胞(progenitor cells)被用來修復(fù)受損組織。然而，在慢性炎癥環(huán)境中，因為炎癥反應(yīng)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)是潛在的基因毒性，所以細胞的損傷修復(fù)過程是一個致癌的過程。在炎癥微環(huán)境中的炎癥介質(zhì)被認為能促進BASCs在癌變前發(fā)生突變，增殖并抵抗細胞凋亡和血管再生，產(chǎn)生腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和免疫抑制因子(immunosuppressive factos)的分泌物[41-42]。一些研究表明，在發(fā)生腫瘤的肺內(nèi)存在定向干細胞并起著重要作用[43]?，F(xiàn)已證明在每一層上皮隔層中存在成熟干細胞(adult stem cells)，這是由于肺干細胞(lung stem cells)中的定向干細胞在炎癥微環(huán)境中的轉(zhuǎn)化和發(fā)展。

代表可能的肺定向干細胞表型的干細胞中的定向干細胞(committed stem cells, CSCs)表面標(biāo)志物及其特性在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細胞肺癌中(small cell lung cancer, SCLC)被鑒別出來：在NSCLC中鑒別出了側(cè)群細胞(side population, SP)、CD133、乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)、CD166和細胞核內(nèi)連環(huán)蛋白β(nuclear β-catenin)，在SCLC中觀察到了SP和CD133[44]。肺癌患者病因治療后，CSCs可能造成腫瘤復(fù)發(fā)，因此對這類患者可能會主張采用分子靶向治療法來進行維持治療。COPD引發(fā)肺癌的作用機制[37]，見圖2。

注：NF-κB: 核轉(zhuǎn)錄因子;IL-6:白細胞介素-6；COX-M: 環(huán)氧合酶；EGFR: 表皮生長因子受體；IGFR: 胰島素樣生

注：NF-κB: 核轉(zhuǎn)錄因子;DNA: 脫氧核糖核酸;MMPS: 基質(zhì)金屬蛋白酶;ROS:活性氧；COPD: 慢性阻塞性

五、COPD與肺癌預(yù)后的轉(zhuǎn)錄因子

雖然香煙煙霧中的ROS會導(dǎo)致COPD進而增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險。除此之外，細胞炎性因子(inflammatory cytokine)或炎癥趨化因子(inflammatory chemokine)產(chǎn)生的活化作用和癌細胞中基因突變能促進肺癌的發(fā)生發(fā)展。許多轉(zhuǎn)錄因子和肺干細胞一樣，在炎癥微環(huán)境中起關(guān)鍵作用[17，45]。近來，有人報道稱STAT3和NF-κB的活化作用，以及它們之間的相互作用在惡性腫瘤細胞及炎癥微環(huán)境中，特別是在浸潤型腫瘤(infiltrate tumor)的炎性細胞和免疫細胞之間的信號控制中起著重要作用[46-47]。在免疫細胞中，NF-κB和STAT3通過旁分泌促炎細胞因子(pro-inflammatory cytokines)通路調(diào)節(jié)其致癌效應(yīng)，以其進一步調(diào)控NF-κB活性。NF-κB和STAT3也對上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)有促進作用。在炎癥微環(huán)境中，惡性腫瘤細胞的發(fā)展過程是從上皮細胞樣形態(tài)(epithelial-like state)到成纖維細胞樣狀(fibroblaste-like state)的過程，進而發(fā)生腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移。在COPD和腫瘤中都存在細胞間的信號傳導(dǎo)通路，包括三磷酸腺苷酶(adenosine triphosphatase, GTPase)信號傳導(dǎo)通路和信號傳導(dǎo)分子PI3K、NF-κB和STAT3。在促進EMT和胚胎中的信號通路合成物有關(guān)的炎癥修復(fù)過程中這些信號通路有可能被激活[48]。

六、展望

雖然COPD和COPD引發(fā)肺癌的共同發(fā)病機制非常復(fù)雜，但主要是吸煙煙霧刺激、慢性炎癥、炎癥和炎癥介質(zhì)、炎癥微環(huán)境(inflammatory microenvironment)、免疫紊亂(immune dysfunction)、細胞凋亡、細胞外基質(zhì)退化、血管再生受限、DNA被破壞、NF-κB活化、STAT3等；還有α1-抗胰蛋白酶缺乏(α1-antitrypsin,α1-AT)、氧化應(yīng)激(oxidative stress)、細胞生物學(xué)、腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment)、腫瘤免疫學(xué)(tumor immunology)、腫瘤分子生物學(xué)(oncomolecularbiology)、肺癌基因組學(xué)(lung cancer genomics)、癌癥驅(qū)動因子(drive factor of cancer)、BRAF驅(qū)動因子、KRAS驅(qū)動基因、程序性死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)和程序性死亡蛋白-L1(programmed death-L1, PD-L1)同樣是COPD和并發(fā)肺癌的主要因素。 近來，肺癌的分子靶向治療藥物的發(fā)展有望極大延長抑制細胞毒T淋巴細胞相關(guān)蛋白-4(cytotoxic T-ly mphocyte antigen-4, CTLA-4)、PD-1/PL-L1等免疫療法，并且已經(jīng)產(chǎn)生了顯著的臨床作用[49]。為了改善肺癌患者的療效和預(yù)后，必須戰(zhàn)勝COPD以及由COPD引發(fā)的肺癌[50]。進一步從根源上研究和闡明COPD和肺癌的共同發(fā)病機制是至關(guān)重要的，這對肺癌預(yù)防、篩查及早期治療有重要的臨床意義。

參考文獻

1任成山, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制研究現(xiàn)狀與展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版，2009, 2(2)：104-115.

2廖晨, 余祖濱, 張萍, 等. 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌122例臨床特征分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版，2015, 8(1)：30-34.

3Young RP, Hopkins RJ, Christmas T, et al. COPD prevalence is increased in lung cancer, independent of age, sex and smoking history[J]. Eur Respiratory J, 2009, 34(2): 380-386.

4Kiri VA, Soriano J, Visick G, et al. Recent trends in lung cancer and its association with COPD: an analysis usig the UK GP Research Database[J]. Prim Care RespirJ, 2010, 19(1)：57-61.

5Yamada Y, Sekine Y, Suzuki H, et al. Trends of bacterial colonisation

and the risk of postoperative pneumonia in lug cancer patients with chronic obstrucive pulmonary disease[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2010, 37: 752-757.

6Raviv S, Hawkins KA, DeCamp MM Jr, et al. Lung cancer in chronic

obstructive pulmonary disease:enhancing surgical options and outcomes[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(9): 1138-1146.

7Sundar IK, Mullapudi N, Yao H, et al. Lung cancer and its association

with chronic obstructive pulmonary disease: update on nexus of epigenetics[J]. Cur Opin Pulm Med, 2011, 17(4): 279-285.

8Caremori G, Casolari P, Casolari P, et al. Mecha-nisms involved in lung cancer development in COPD[J] . The International Journal of Bichemistry &cell Biology, 2011, 43(7): 1030-1044.

9Rooney C, Sethi T. The epithelial cell and lung cancer: the link between chronic obstructive pulmonary diseases and lung cancer[J]. Respiration, 2011, 81(2): 89-104.

10Young RP, Hopkins RJ. How the genetics of lung cancer may overlap

with CIPD[J]. Respirlolgy, 2011, 16(7): 1047-1055.

11Zuiueta JJ, Wisnivesky JP, Henschke CI, et al. Emphysema scores predict death from COPD and lung cancer[J]. Chest, 2012, 141(5), 1216-1223.

12Sekine Y, Suzuki H, Yamada Y, et al. Severity of chronic obstructive

pulmonary disease and its relationship to lung cancer prognosis after surgical resection[J]. Thorac Cardiovasc Surg, 2013, 61(2): 124-130.

13Sekine Y, Eujisawa T, Suzuki K, et al. Detection of chronic obstructive

pulmonary disease in community-dased annual lung cancer sereening: Chiba COPD lung cancer screening study group[J]. Respirology, 2014, 19(1): 98-104.

14Houghton AM. Mechanistic links between COPD and lung cancer[J]. Net Rev Cancer, 2013, 13(6): 233-245.

15Sekine Y, Sakairi Y, Yoshino M, et al. The impact of combined pulmonary fibrosis and chronic obstrucitve pulmonary disease on long-term survival after lung cancer surgery[J]. Thorac Cardiovasc Surg, 2014(in press). doi: 10.1055/s-0033-1363478.

16陳勃江, 李為民. 肺癌與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性的研究進展[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2014, 37(4): 290-293.

17Grivennokov SI, Karin M. Dangerour liaisons: STAT3 and NF-kappaB

collaboration and crosstalk in cancer[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2010, 21(1): 11-19.

18陳灝珠, 林果為, 王吉耀. 慢性阻塞性肺疾病//[M]. 顧宇彤.實用內(nèi)科學(xué). 第14版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013: 1694-1701.

19Vermaelen K, Brusselle G. Ets xposing a deadly alliance:Novel insights

into the biological links between COPD and lung cancer [J]. Pulm Pharmacol Ther, 2013, 26(5): 544-554.

20The top 10 causes of death, programmes and programmes and projects

in World Health Organization(WHO). Heep:www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html updated:5Jan 2014

21Lin HH, Murray M, Cohen T, et al. Effects of smoking and solid-fuel use on COPD, lung cancer, and tuberculosis in China: a time based, multiple risk factor, modeling study[J]. Lancet, 2008, 372(9648): 1473-1483.

22de Torres JP, Marin JM, Casanova C, et al. Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease-incidence and predicting factors[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(8): 913-919.

23Kurishima K, Satoh H, Ishikawa H, et al. Lung cancer patients with

chronic obstructive pulmonary disease[J]. Oncol Rep,2001, 8(1): 63-65.

24Vineis P, Airoldi L, Veglia F, et al. Environmental tobacco smoke and rist of respiratory cancer and chronic obstructive pulmonary disease in former smokers and neve smokera in the EPIC prospective study[J]. BMJ, 2005, 330(7486): 277.

25Mannino DM. Aguayo SM, Prtty TL, et al. Low lung function and incident lung cancer in the united States:data from the first National Health and Nutrition Examination Survey fol-low-up[J]. Arch Intern Med, 2003, 163(12): 1475-1480.

26Calabro E, Randi G, La Vecchia C, et al. Lung function predicts lung cancer risk in smokers:a tool for targeting screening programs[J]. Eur Respir J, 2010, 35(1): 146-151.

27Cote ML, Kardia SL, Wenzlaff AS, et al. Risk of lung cancer among

white and black relatives of individuals with early-onset lung cancer[J]. JAMA, 2005, 293(24): 3036-3042.

28任成山, 錢桂生. 支氣管肺癌研究的新思維[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2009, 2(3): 143-146.

29Guerra S, Stern DA, Zhou M, et al. Combined effects of parental and active smoking on early lung function deficits:a prospective study from birth to age 26 years[J].Thorax, 2013, 68(11): 1021-1028.

30Zhai R, Yu X, Wei Y, et al. Smoking and smoking cessation in relation to the development of co-existing non-small lung cancer with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Cancer, 2014, 134(4): 961-970.

31Lubin JH, Caporaso N, Hatsukami DK, et al.The association of a tobacco-specific biomarker and cigarette consumption and its dependence on host characteristic[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007,16(9): 1852-1857.

32Tuder RM, Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary

disease[J]. J Clin Invest , 2012, 122(8): 2749-2755.

33楊瑞虹. 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的臨床特征[J]. 實用癌癥雜志, 2014, 29(10)：1288-1290.

34Van Pottelberge GR, Mestdagh P, Bracke KR, et al. MicroRNA expression in iduced sputum of smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(7): 898-906.

35Divo M, Cote C, de Torres JP, et al. Comorbidities and risk of mortality

in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2012,186(2):155-161.

36Brody JS, Spira A. State of the art. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation, and lung cancer[J]. Proc Am Thorac Soc, 2006, 3(6): 535-537.

37Sekine Y, Katsura H, Koh E, et al. Early detection of COPD is important

for lung cancer surveillance[J]. Eur Respir J, 2012, 39(5): 1230-1240.

38Adcock IM, Caramori G, Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer: new molecular insights [J]. Respiration, 2011, 81(4): 265-284.

39Wess J, Sos ML, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification

associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer[J]. Sci Transl Med, 2012, 2(62): 62ra93.

40Vermaelen K, Brusselle G. Exposing a deadly alliance: novel insights

into the biological links between COPDand lung cancer[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2013, 26(5): 544-554.

41中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病整治指南(2013修訂版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2013, 36(4): 255-264.

42Kim CF, Jackson EL, Woolfenden AE, et al. Identification of bronchioalveolar

stem cell in normal lung and lung cancer[J]. Cell, 2005, 121(6): 823-835.

43Houghton AM, Mouded M, Shapiro SD. Common origins of lung cancer

and COPD[J]. Nat Med, 2008, 14(10): 1023-1024.

44Kratz JR, Yagui-Beltran A, Jablons DM. Cancer stem cells in lung tumorigenesis[J]. Ann Thorac Surg, 2010, 89(6): S2090-2095.

45Alamgeer M, Peacock CD, Matsui W, et al. Cancer stem cells in lung cancer :evidence and controversies[J]. Respirology, 2013, 18(5): 757-764.

46Castano Z, Fillmore CM, Kim CF, et al.The bed and the bugs:interactions between the tumor microenvironment and cancer stem cells[J]. Semin Cancer Biol, 2012, 22(5-6): 462-470.

47Lee H, Herrmann A, Deng JH, et al. persistently activated Stat3 maintains constitutive NF-kappaB activity in tumors[J]. Cancer cell, 2009,15(4): 283-293.

48Young RP, Hopkins RJ. How the genetics of lung cancer may overlap

with COPD[J]. Respirology, 2011, 16(7): 1047-1055.

49Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 amtibody in cancer[J]. N Eng Med, 2012, 366(26): 2443-2454.

50Sekine Y, Hata A, Koh E, et al. Lung carcinogenesis from chronic obstructive pulmonary disease: characteristics of lung cancer from COPD and contribution of signal transucers and lung stem cell in the inflammatory microenvironment[J] . Gen Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 62(7): 415-421.

(本文編輯：黃紅稷)

任成山，白莉，錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌臨床特征及新理念[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 137-142.

·專家論壇·

收稿日期：(2015-03-01)

文獻標(biāo)識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：白莉，Email: blpost@126.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目(81370139)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.001