多發(fā)性骨髓瘤中骨髓微環(huán)境的作用及靶向治療

董進(jìn)　梅劉麗

[摘要] 多發(fā)性骨髓瘤（MM）屬于一種血液系統(tǒng)腫瘤，基因染色體的突變、MM瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境的交流等均在其發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近年來(lái)，臨床治療MM的熱點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)MM和骨髓微環(huán)境關(guān)系進(jìn)行深入的研究，對(duì)各條異?；罨男盘?hào)通路進(jìn)行有針對(duì)性的治療過(guò)程中運(yùn)用靶向藥物。該研究首先概述了骨髓微環(huán)境在MM 發(fā)病機(jī)制中的作用，然后從沙利度胺及其衍生物、蛋白酶體抑制劑、免疫治療與分子生物學(xué)治療三個(gè)方面對(duì)骨髓微環(huán)境在多發(fā)性骨髓瘤靶向治療近況進(jìn)行了分析探討。

[關(guān)鍵詞] 骨髓微環(huán)境；多發(fā)性骨髓瘤（MM）；發(fā)病機(jī)制；作用；靶向治療近況

[中圖分類號(hào)] R738 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）07（c）-0197-02

骨髓微環(huán)境中各種成分能夠促進(jìn)MM瘤細(xì)胞的生存、增殖等，其途徑是多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異?；罨Ｄ壳?，臨床關(guān)注的焦點(diǎn)是對(duì)MM在骨髓中的發(fā)病機(jī)制有一個(gè)清晰的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)靶向治療針對(duì)性的顯著提升及藥物對(duì)MM細(xì)胞毒性的顯著增強(qiáng)，對(duì)耐藥進(jìn)行有效的防止，對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行切實(shí)有效的改善等。該文現(xiàn)就骨髓微環(huán)境在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機(jī)制中的作用及靶向治療近況作如下綜述。

1 骨髓微環(huán)境在MM 發(fā)病機(jī)制中的作用

MM能夠促進(jìn)IL-6的旁分泌，具體機(jī)制為通過(guò)黏附分子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，也就是黏附骨髓基質(zhì)細(xì)胞，而IL-6又能夠進(jìn)一步促進(jìn)MM細(xì)胞的增殖及存活，并對(duì)其進(jìn)行有效的維持。Chatterjee等醫(yī)學(xué)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，人MM細(xì)胞的存活在存在骨髓基質(zhì)細(xì)胞的情況下不會(huì)對(duì)IL-6 /gp130 / Stat3信號(hào)通路進(jìn)行以來(lái)。同時(shí)證實(shí)，MM的發(fā)生和發(fā)展有黏附分子異常表達(dá)的參與，我們可以從以下兩個(gè)方面看黏附分子異常表達(dá)對(duì)MM發(fā)病機(jī)制的影響：①促進(jìn)骨髓瘤前提細(xì)胞的歸巢；②促進(jìn)破骨細(xì)胞激活因子及骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。MM細(xì)胞的歸巢的介導(dǎo)因素為CD44、ICMA-1、MPC-1 （CD11b）、VLA-4、VLA-5等[1]。MM結(jié)合基質(zhì)蛋白及黏附基質(zhì)細(xì)胞的情況下均會(huì)在極大程度上調(diào)節(jié)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)，具體機(jī)制為通過(guò)syndecan- 1和N 型膠原、VLA-4和纖連蛋白的作用及VLA-4（位于MM細(xì)胞表面）結(jié)合VCVM-1（屬于基質(zhì)細(xì)胞）。MM細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存可以在syndecan -1黏附機(jī)制下得到極大的發(fā)展，對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP） -1進(jìn)行誘導(dǎo)，使其產(chǎn)生，從而為骨的吸收及腫瘤的浸潤(rùn)提供良好的前提條件。P27及其他相關(guān)基因表達(dá)水平會(huì)在MM細(xì)胞黏附纖連蛋白的情況下上升，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞耐藥進(jìn)行介導(dǎo)。IL-6的轉(zhuǎn)錄及分泌一方面會(huì)在MM黏附基質(zhì)細(xì)胞的作用下發(fā)生重大改變，另一方面還會(huì)在MM細(xì)胞本身分泌VEGF等的作用下發(fā)生重大改變，而IL-6的轉(zhuǎn)錄和分泌以來(lái)基質(zhì)細(xì)胞NF-JB[2]。

2 骨髓微環(huán)境在多發(fā)性骨髓瘤靶向治療近況

2.1 沙利度胺及其衍生物

2.1.1 沙利度胺 20世紀(jì)50年代，沙利度胺首次進(jìn)入歐洲市場(chǎng)。沙利度胺屬于一種鎮(zhèn)靜劑，曾經(jīng)在孕婦妊娠嘔吐的治療中得到了一定的應(yīng)用，但是由于其會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如胎兒畸形等，因此逐漸退出了市場(chǎng)[3]。Singhal等醫(yī)學(xué)學(xué)者在1999年對(duì)沙利度胺在復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤中的良好臨床療效進(jìn)行了首次報(bào)道，發(fā)現(xiàn)沙利度胺將其抗腫瘤作用發(fā)揮出來(lái)的具體機(jī)制可以從以下幾個(gè)方面看出：①沙利度胺能夠?qū)π律苌蛇M(jìn)行有效的抵抗；②沙利度胺能夠?qū)?xì)胞表面粘附因子進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)，同時(shí)對(duì)其相互間的作用有著深遠(yuǎn)的影響；③會(huì)對(duì)瘤細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞的多種細(xì)胞因子分泌造成極大程度的影響，將其生物活性改變；④在T和NK細(xì)胞上作用能夠促進(jìn)宿主免疫殺傷骨髓瘤細(xì)胞作用的顯著增強(qiáng)[4]。

2.1.2 沙利度胺衍生物 在MM的治療中，沙利度胺衍生物具有令人滿意的臨床療效，磷酸二酯酶抑制劑和非磷酸二酯酶抑制劑是其主要的分類，其中磷酸二酯酶抑制劑屬于選擇性細(xì)胞因子抑制劑，能夠?qū)δ[瘤壞死因子-A（TNF-A）進(jìn)行有效的抑制，不會(huì)激活T細(xì)胞；非磷酸二酯酶抑制劑屬于免疫調(diào)節(jié)藥物，能夠?qū)細(xì)胞顯著激活，對(duì)IL-2及INF-C進(jìn)行刺激[5]。免疫調(diào)節(jié)藥物來(lái)那度胺是美國(guó)Celgene公司研發(fā)出來(lái)的，對(duì)T細(xì)胞增殖能力進(jìn)行激活的能力及對(duì)IL-2及INF-C分泌的刺激能力均明顯比沙利度胺大。來(lái)那度胺還能夠?qū)M細(xì)胞的耐藥有效克服掉，從而對(duì)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)行有效的抑制。在其作用下，對(duì)美法侖及絲裂霉素等和地塞米松耐藥的受益患者分別達(dá)到了總數(shù)的20%～35%和50%[6]。此外，來(lái)那度胺還能夠促進(jìn)地塞米松抗MM作用的顯著增強(qiáng)。所有這些均告訴我們，在耐藥MM的治療中，來(lái)那度胺具有極為廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 蛋白酶體抑制劑

硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，是FDA在2003年批準(zhǔn)用藥，在復(fù)發(fā)性難治性MM的治療中具有良好的應(yīng)用效果，其能夠?qū)Φ鞍酌阁w26S亞基進(jìn)行特異性抑制，促進(jìn)I-JB降解的極大減少，并對(duì)NF-JB活性及IL-6觸發(fā)的MAPK生長(zhǎng)信號(hào)進(jìn)行抑制，從而對(duì)MM細(xì)胞的增生進(jìn)行有效的抑制，組織MM細(xì)胞粘連骨髓基質(zhì)細(xì)胞（ BMSC ），對(duì)其進(jìn)行誘導(dǎo)，使其凋亡，對(duì)NF-JB激活產(chǎn)生的耐藥性進(jìn)行有效的防止，同時(shí)切實(shí)有效地保護(hù)抗IL-6，對(duì)骨髓血管的新生造成阻礙，促進(jìn)DEX療效的顯著增強(qiáng)[7]。在初發(fā)MM的治療中，單藥硼替佐米達(dá)到了40%左右的緩解率，而硼替佐米+美法侖+潑尼松（VMP）、硼替佐米+ 沙利度胺+ 地塞米松（VTD）等聯(lián)合方案則能夠達(dá)到70%～90%的緩解率[8]。目前，臨床相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者正在通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)第二代蛋白酶體抑制劑進(jìn)行研究，預(yù)計(jì)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用將明顯比硼替佐米高，而其不良反應(yīng)則將明顯比硼替佐米低。

2.3 免疫治療與分子生物學(xué)治療

在臨床腫瘤的治療過(guò)程中，大量應(yīng)用細(xì)胞因子的治療方法在重組基因工程技術(shù)中運(yùn)用細(xì)胞因子療法的情況下成為可能，而目前，在MM的治療中，白介素-2（IL-2）、IFN-C等是具有較為廣泛應(yīng)用的細(xì)胞因子。IFN-A屬于多功能細(xì)胞因子，能夠?qū)Σ《炯澳[瘤細(xì)胞增殖活性進(jìn)行有效的抵抗，同時(shí)還能夠?qū)θ梭w免疫功能進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)[9]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明，如果MM患者伴有微小殘留病，那么IFN-A將會(huì)具有更為有效的治療效果[10]。近年來(lái)，在多發(fā)性骨髓瘤的治療中，IFN-A已經(jīng)得到了日益廣泛的應(yīng)用，特別是在維持治療誘導(dǎo)緩解后或自體造血干細(xì)胞移植后的MM的治療中更是具有無(wú)比的優(yōu)越性。IL-2在宿主抗腫瘤免疫的細(xì)胞因子中占有極為重要的地位，在極大程度上調(diào)節(jié)著細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，能夠?qū)細(xì)胞的增殖和分化進(jìn)行有效的刺激，對(duì)其進(jìn)行誘導(dǎo)使其產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞，顯著增加NK細(xì)胞的數(shù)目，對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行刺激使其增殖分化，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行有效使其將IFN-A和IFN-C分泌出來(lái)，同時(shí)使移植物抗腫瘤效應(yīng)有效產(chǎn)生，將產(chǎn)生LAK細(xì)胞激活，在許多體內(nèi)、體外的腫瘤細(xì)胞中溶解，途徑為MHC非限制性方式[11-12]。endprint

綜上所述，骨髓微環(huán)境在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，靶向治療中沙利度胺在補(bǔ)救治療初發(fā)骨髓瘤的過(guò)程中具有極為重要的作用，而ATO、VEGF受體抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等則在穩(wěn)定復(fù)發(fā)或難治MM患者的過(guò)程中具有極為重要的作用。目前，對(duì)患者進(jìn)行有效的分類，然后運(yùn)用有針對(duì)性的措施對(duì)患者進(jìn)行治療仍然是臨床需要關(guān)注的課題。廣大相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者應(yīng)該更進(jìn)一步深入細(xì)致地研究多發(fā)性骨髓瘤靶向治療等方法，以為減輕患者病痛、提升對(duì)患者治療的有效率及醫(yī)院的綜合效益做出積極的貢獻(xiàn)。

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（收稿日期：2014-04-29）endprint