拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥初治慢性乙型肝炎療效對比

謝琳琳　李文玉

[摘 要] 目的：比較拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合與恩替卡韋單藥治療慢性乙型肝炎的臨床效果。方法：選取2009年10月至2013年10月于我院就診的100例乙型肝炎初治患者為研究對象。將患者按照奇偶數(shù)字法隨機均分為兩藥聯(lián)用組與恩替卡韋單藥組，各50例。比較2組治療前后ALT變化、治療48周、96周時HBeAg及HBV DNA陰轉率、組織學改善情況。結果：（1）2組治療前后ALT水平相比，差異有顯著統(tǒng)計學意義，但2組間治療后ALT水平及ALT復常相比，差異無統(tǒng)計學意義；（2）治療48周、96周，恩替卡韋單藥組HBeAg陰轉率為14.8%、34%。HBV DNA陰轉率為70.2%及80.8%，兩藥聯(lián)用組HBeAg陰轉率為22.9%、47.9%。HBV DNA陰轉率為89.5%及91.6%，與單藥組比較治療96周HBeAg陰轉率、治療48周HBV DNA陰轉率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；（3）恩替卡韋單藥組中組織學改善率為54.00%，顯著低于兩藥聯(lián)用組（76.00%）。結論：拉米夫定和阿德福韋酯初始治療慢性乙肝，療效優(yōu)于恩替卡韋單藥，耐藥發(fā)生率較低。

[關鍵詞] 拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；慢性乙肝；HBV DNA

中圖分類號：R512.6 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2014）05-091-03

乙型肝炎病毒（HBV）是一種高變異病毒，在其逆轉錄復制過程中，因RNA聚合酶和逆轉錄酶缺乏校正功能，可使病毒在復制過程中發(fā)生一個或多個核苷酸的變異。HBV可以在慢性持續(xù)性感染過程中自然變異，也可以受人體免疫應答和疫苗接種影響，使病毒受免疫壓力而導致變異，也可因各種抗病毒藥物治療誘導病毒變異。

發(fā)生變異的病毒常可改變其生物學特性，給慢性乙型肝炎防治帶來一系列問題[1]。雖然耐藥變異是客觀存在，但是耐藥變異可以早期認識，早期預防，盡量將耐藥減少到最低程度。

當前，預防HBV耐藥的主要措施有：起始聯(lián)合使用兩種無交叉耐藥位點的藥物，例如初始聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋酯對慢性乙肝進行治療，或者選擇高耐藥基因屏障的藥物恩替卡韋單藥對其進行治療[2-4]。上述兩種治療方案的療效及安全性，國內外循證醫(yī)學文獻報道較少。本研究對初治慢性乙肝患者采用上述兩種方案進行治療，觀察其療效及耐藥等，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年10月至2013年10月于我院就診的100例乙型肝炎初治患者為研究對象。所有入選患者符合中華醫(yī)學會肝臟病分會發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南。排除標準主要包括[5]：（1）妊娠期或者哺乳期婦女；（2）既往有疫苗接種過敏史或者自身免疫性疾?。唬?）入選前半年內超過2個月服用過肝毒性藥物；（4）疑似肝硬化或者代償期肝硬化；（5）疑似原發(fā)性肝癌或者AFP>100ng/mL；（6）血肌酐超過正常值上限的1.5倍；（7）血小板計數(shù)<75×109/L；（8）WBC<3×109/L；（9）TBil超過正常值上限的2倍；（10）有酗酒史、藥物濫用史以及對核苷酸或者核苷類似物過敏史。入選患者男69例，女31例；年齡20～55歲，平均（49.10±5.82）歲；HBeAg陽性患者數(shù)92例；ALT水平105～138U/L，平均（120.12±18.77）U/L；HBV DNA5.2～7.9 lg copies/mL，平均（6.77±0.57）lg copies/mL。將患者按照奇偶數(shù)字法隨機均分為兩藥聯(lián)用組與恩替卡韋單藥組，各為50例。2組患者在一般資料方面的差異均無統(tǒng)計學意義。

1.2 治療方法

兩藥聯(lián)用組服LAM（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030581號）100mg/d，ADV（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20070198號）10mg/d；恩替卡韋單藥組采用ETV（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20100019號），0.5mg/d，。2組療程均為96周。

1.3 觀察指標及檢測方法

觀察2組患者ALT、HBeAg、HBVDNA、肝腎功能及組織病理檢測。肝功能采用全自動生化分析儀。HBV DNA：采用熒光定量PCR法進行測定分析，儀器為美國ABI Prisa-7000型基因擴增儀，試劑由深圳匹基生物工程股份有限公司提供，以<103copies/mL定為陰性。肝組織病理檢測：恩替卡韋單藥組與兩藥聯(lián)用組各選取18例患者于治療前與治療96周時，于超聲導向下使用自動活檢槍配套16G切割針進行肝穿刺，組織長度均>20mm，常規(guī)HE染色，按照2000年全國病毒性肝炎防治方案標準[6]進行炎癥活動度分級以及纖維化程度分期。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)均由SPSS15.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量及計數(shù)資料分別以均值±標準偏差（x±s）及例數(shù)（百分比）[n（%）]的形式進行表示，組間比較t檢驗及χ2檢驗，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后ALT水平變化對比

2組患者中有95例完成96周治療，失訪或退出共5例。恩替卡韋單藥組與兩藥聯(lián)用組治療前后ALT水平差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.01），但2組治療后ALT水平及ALT復常差異無統(tǒng)計學意義，具體結果見表1。

2.2 2組乙肝患者病毒學指標變化對比分析

2組治療48周、96周HBeAg陰轉見表2治療48周2組陰轉率差異無統(tǒng)計學意義，治療96周兩藥聯(lián)用組陰轉率為47.9%，與單藥組比較差異有統(tǒng)計學意義。

2.4 2組組織學改善情況對比分析

2組進行肝穿刺活檢的患者中恩替卡韋單藥組中組織學改善率為54.0%，而兩藥聯(lián)用組中組織學改善率為76.0%，2組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.027，χ2=5.177）。

3 討論

活動性HBV復制是肝損傷以及疾病進展的重要驅動因素，所以持續(xù)抑制病毒的復制過程顯得尤為重要。CHB抗病毒治療重要目的就是持久抑制HBV復制，從而降低病毒感染性以及致病性，緩解肝臟壞死性炎癥。對初治病人一定要用高效、快速抑制病毒藥物，短期目標就是獲得初始應答，也就是HBeAg血清學轉換以及HBV DNA復制、ALT正常與防止肝功能失代償性變化[7]。

HBV對抗病毒藥物的耐藥分為表型耐藥和基因型耐藥。表型耐藥是指在治療期間病毒水平上升，一般用抗病毒藥物濃度（IC50）測定，IC50增加說明藥物敏感性下降或耐藥程度增加，需要更大的藥物劑量才能抑制變異的病毒。基因型耐藥是指病毒聚合酶基因突變，形成新的病毒基因序列，一般采用DNA測序、基因芯片等方法測定。發(fā)生變異的病毒?？筛淖兤渖飳W特性，給慢性乙型肝炎防治帶來一系列問題。

拉米夫定是第一個被批準用于治療慢性乙型肝炎的核苷類似物。它能顯著降低HBV DNA水平，并可以使患者肝功能恢復正常和肝臟組織學改善。但是隨著用藥時間延長，HBV會產(chǎn)生耐藥。HBV對拉米夫定耐藥是HBV DNA聚合酶突變所致。耐藥基因位點（YMDD）位于聚合酶的C區(qū)（rtM2041或rtM204V）[8-9]。拉米夫定所誘導的YMDD變異的比例隨著服藥時間的延長而增加，第1年、第2年、第3年、第4年的耐藥發(fā)生率分別為14%、38%、49%和66%。當變異株成為優(yōu)勢株時就可能出現(xiàn)耐藥，病毒重新活躍復制，病毒載量升高。阿德福韋酯是第一個核苷酸類似物，它的二磷酸結構形式能直接抑制DNA聚合酶，進而抑制HBV復制。它的抗病毒作用位點不同于拉米夫定，這也是HBV對阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥的理論基礎。恩替卡韋是環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，三磷酸結構形式的恩替卡韋主要通過抑制病毒聚合酶的引導、從前基因組到負鏈的逆轉錄和DNA正鏈合成。恩替卡韋可抑制耐拉米夫定毒株的復制，但抗病毒活性降低。本研究提示，治療96周后兩藥聯(lián)用組HBeAg陰轉率、HBV DNA陰轉率及組織學改善均優(yōu)于恩替卡韋組，拉米夫定和阿德福韋酯用于初始治療慢性乙肝，療效優(yōu)于恩替卡韋單藥，耐藥發(fā)生率較低。

參 考 文 獻

[1] 乙型肝炎病毒耐藥專家委員會.乙型肝炎病毒耐藥專家共識：2009年更新[J].中華預防醫(yī)學雜志，2009，43（9）：809-813.

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[4] 嚴海明，陳建華，葉一農(nóng)，等. 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者48周療效比較[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（7）：508-510.

[5] 鐘軍華，楊世忠，袁勇. 拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合肝纖溶顆粒對慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究[J].長春中醫(yī)藥大學學報，2012，28（3）：512-514.

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[7] 任娜，閏杰，蔡皓東，等拉米夫定與阿德福韋酯初始聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎96周療效觀察[J].國際病毒學雜志，2012，19（3）：113-117.

[8] 趙攀，鐘彥偉，徐東平.5例應用恩替卡韋治療的慢性HBV感染者發(fā)生HBV逆轉錄酶區(qū)單獨A181點突變的分析[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（3）：289-291.

[9] 莊輝.翁心華核苷（酸）類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（4）：340-342.