人體基因測(cè)序?yàn)槭裁幢唤型＃?/h1>

2014-03-26 10:46:00王煜

齊魯周刊訂閱 2014年11期 收藏

關(guān)鍵詞：劍鋒篩查測(cè)序

王煜

人體基因檢測(cè)，曾經(jīng)是市場(chǎng)上各類體檢機(jī)構(gòu)的“黃金招牌”，經(jīng)過(guò)近十年的發(fā)展，用于診斷和預(yù)測(cè)疾病的基因檢測(cè)項(xiàng)目越來(lái)越被消費(fèi)者所熟悉。在大多數(shù)人心目中，基因檢測(cè)是一個(gè)高端體檢項(xiàng)目，從未質(zhì)疑過(guò)它的科學(xué)性和成熟程度。但一紙叫停令，卻讓人體基因檢測(cè)回到爭(zhēng)議中。

近日，國(guó)家兩部委叫停了人體基因測(cè)序的臨床應(yīng)用。一時(shí)間，醫(yī)療人士、研究者、基因監(jiān)測(cè)企業(yè)、患者、公眾等各方議論紛紛。“叫停令”針對(duì)的是什么？以基因測(cè)序?yàn)榇淼膶?shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)要轉(zhuǎn)化為造福于公眾的臨床醫(yī)學(xué)，究竟應(yīng)遵循怎樣的規(guī)范？類似基因測(cè)序這樣的健康篩查項(xiàng)目，怎樣才算真正有效？

人體基因檢測(cè)全剎車？

2月9日，國(guó)家食藥監(jiān)總局和國(guó)家衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測(cè)序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》（以下簡(jiǎn)稱《通知》），要求包括產(chǎn)前基因檢測(cè)在內(nèi)的所有用于基因測(cè)序的檢測(cè)儀器、診斷試劑和相關(guān)醫(yī)用軟件等產(chǎn)品，如用于疾病預(yù)防、診斷、監(jiān)護(hù)、治療監(jiān)測(cè)、健康狀態(tài)評(píng)價(jià)和遺傳性疾病預(yù)測(cè)，需經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門審批注冊(cè)，并經(jīng)衛(wèi)生計(jì)生行政部門批準(zhǔn)技術(shù)準(zhǔn)入方可應(yīng)用，已經(jīng)應(yīng)用的，必須立即停止；在相關(guān)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)范出臺(tái)以前，任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得開(kāi)展基因測(cè)序臨床應(yīng)用，已經(jīng)開(kāi)展的要立即停止。

叫停之后，記者在提供基因檢測(cè)服務(wù)的某公司網(wǎng)站上看到，首頁(yè)醒目位置聲明，他們的基因檢測(cè)“不屬于叫停范疇，公司服務(wù)會(huì)繼續(xù)正常進(jìn)行”。而在另一家大型體檢中心網(wǎng)站上，包含基因測(cè)序在內(nèi)的體檢套餐廣告也依然存在。

醫(yī)院方面，北京一家公立三甲醫(yī)院相關(guān)負(fù)責(zé)人稱，該醫(yī)院基因檢測(cè)服務(wù)多半屬于科研項(xiàng)目，對(duì)受檢者只收取一些材料費(fèi)，他們不確定這種并未商業(yè)化應(yīng)用、半科研性質(zhì)的臨床診療輔助技術(shù)，是否在此次被叫停范圍。而深圳多家醫(yī)院已表示，將貫徹兩部委決定，停止開(kāi)展唐氏綜合征基因測(cè)序篩查。

可見(jiàn)，除《通知》中明確指定的項(xiàng)目，各家機(jī)構(gòu)都在力證“清白”，含義模糊的“叫停令”給體檢機(jī)構(gòu)留下了辯解的空間。

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院遺傳轉(zhuǎn)化和健康干預(yù)中心主任徐劍鋒認(rèn)為，對(duì)規(guī)范遺傳醫(yī)學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化而言，政府此舉是重要和及時(shí)的，但仍有一些問(wèn)題需要清晰界定。他稱人體基因測(cè)序只是基因檢測(cè)中的一種，而按照他的理解，此次“叫停令”針對(duì)的應(yīng)主要是第二代基因測(cè)序，尤其是以孕婦產(chǎn)前進(jìn)行的胎兒唐氏綜合征檢測(cè)為代表?！暗谝淮驒z測(cè)已比較成熟，其中許多技術(shù)已成為金標(biāo)準(zhǔn)，一起叫停值得商榷?！?/p>

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院健康傳播研究所所長(zhǎng)傅華肯定了兩部委對(duì)基因測(cè)序進(jìn)行規(guī)范的做法，同時(shí)對(duì)于目前“一刀切”的叫停方式，他表示更期待準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和管理規(guī)范的出臺(tái)，“在制定這些標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，一定要做到客觀獨(dú)立，剝離商業(yè)利益的影響”。

轉(zhuǎn)化還是變現(xiàn)？

在傅華看來(lái)，對(duì)“叫停令”的思考不應(yīng)僅停留在基因檢測(cè)本身，還應(yīng)注意到健康服務(wù)業(yè)、全民健康管理的大背景。2013年，國(guó)務(wù)院頒布相關(guān)文件支持和促進(jìn)健康服務(wù)業(yè)發(fā)展，在政策東風(fēng)下，企業(yè)紛紛涌入基因檢測(cè)、健康咨詢等行業(yè)，對(duì)利益追逐致使安全、質(zhì)量、倫理、價(jià)格等各類問(wèn)題凸顯。

作為一名遺傳轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究者，徐劍鋒從另一角度發(fā)表了看法。他認(rèn)為，要把實(shí)驗(yàn)室里的基因醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用和公眾利益中去，實(shí)現(xiàn)降低死亡率、提高生活質(zhì)量和節(jié)約支出目標(biāo)，需要“三步走”，而像“叫停令”這樣的規(guī)范，只是其中的第二步?！捌渌麅蓚€(gè)步驟，我們國(guó)家做得還很不夠?！?/p>

徐劍鋒稱，基因轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)第一步是對(duì)實(shí)驗(yàn)室里的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行基于科研證據(jù)的評(píng)估，考察這些發(fā)現(xiàn)是否能用于臨床應(yīng)用。已發(fā)現(xiàn)的致病基因可用于診斷，而與疾病相關(guān)的基因可用于對(duì)高危人群進(jìn)行篩查，以制定診斷和預(yù)防方案。一般而言，評(píng)估從高到低分為四個(gè)等級(jí)。而這一步的關(guān)鍵在于確定高危人群，因與疾病相關(guān)的基因只有在高危人群中發(fā)現(xiàn)才具有較大診斷和預(yù)防意義。

一個(gè)著名的例子是，2013年5月13日，好萊塢影星安吉麗娜·朱莉自曝已接受預(yù)防性乳腺切除術(shù)，以降低患癌風(fēng)險(xiǎn)。安吉麗娜·朱莉稱：由于媽媽給她遺傳了突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率比較高，分別是87%和50%。徐劍鋒說(shuō)，由于家族病史，朱莉成為高危人群，因而這一決定才比較合理；如果是非高危人群，即使發(fā)現(xiàn)了BRCA1基因突變，也不能輕易做出其患乳腺癌幾率高的診斷。

第二步是政府層面對(duì)臨床應(yīng)用的規(guī)范。在中國(guó)，國(guó)家監(jiān)管部門對(duì)基因檢測(cè)技術(shù)保持謹(jǐn)慎態(tài)度。近期兩部委的《通知》并不是第一次對(duì)基因檢測(cè)叫停。此前，國(guó)家食藥監(jiān)總局也曾兩次下文叫停華大基因從事的相關(guān)商業(yè)基因檢測(cè)項(xiàng)目。2013年，唐氏綜合征檢測(cè)項(xiàng)目曾被國(guó)家衛(wèi)計(jì)委及藥監(jiān)部門叫停。

徐劍鋒介紹，美國(guó)除FDA對(duì)基因檢測(cè)儀器和相關(guān)試劑進(jìn)入臨床進(jìn)行審批認(rèn)證外，還有一項(xiàng)“臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案”（CLIA）標(biāo)準(zhǔn)，“商業(yè)公司的實(shí)驗(yàn)室只要人員執(zhí)照齊全，而且通過(guò)了政府認(rèn)證的嚴(yán)格質(zhì)量管理，就可以對(duì)外提供自己驗(yàn)證過(guò)的收費(fèi)臨床服務(wù)?！?/p>

這種分級(jí)管理，對(duì)除研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)院等之外第三方基因檢測(cè)服務(wù)商實(shí)行準(zhǔn)入制模式，可供中國(guó)借鑒。

第三步是對(duì)基因檢測(cè)的結(jié)果做出合理解釋?；驒z測(cè)目前不屬于臨床疾病范圍，而是一個(gè)臨床治療的指南。只有同時(shí)具備臨床醫(yī)學(xué)、病理學(xué)和遺傳學(xué)知識(shí)，人們才能夠?qū)驒z測(cè)結(jié)果做出合理解釋。“令人擔(dān)憂的是，國(guó)內(nèi)許多臨床醫(yī)生不懂或不了解遺傳學(xué)，導(dǎo)致對(duì)一些基因發(fā)現(xiàn)視而不見(jiàn)?！?/p>

徐劍鋒舉例說(shuō)，“波利維”是目前世界范圍內(nèi)最常使用的治療心腦血管疾病藥物，居全球所有藥物銷售排行第二位。但長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證明，波利維并不是對(duì)所有患者都有足夠保護(hù)作用。既往認(rèn)為，患者年齡、血壓、血脂、血糖等影響其療效，但近年研究發(fā)現(xiàn)，患者基因差異是其療效差異的主要原因。攜帶有CYP2C19基因的患者，該藥物代謝和療效都受到影響，服藥后仍處于心梗、腦梗以及死亡高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。歐美人群攜帶該基因的個(gè)體約占25%。據(jù)此，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）2010 年3 月發(fā)布公告，必須在波利維藥品標(biāo)簽上注明警告，建議用藥前對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，對(duì)代謝不佳者改變服用劑量或使用其他藥物。endprint

徐劍鋒稱，據(jù)他的團(tuán)隊(duì)在2000名中國(guó)人中開(kāi)展的預(yù)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，中國(guó)人攜帶該基因的比例達(dá)到令人震驚的61%。這意味著在中國(guó)，一半以上心腦血管病人目前可能在盲目地服用波利維，在造成巨大經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)的同時(shí)，更使他們處于發(fā)病和死亡高風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前國(guó)內(nèi)各個(gè)群體對(duì)此情況所知甚少，不僅藥物包裝上沒(méi)有相關(guān)警示，甚至許多臨床醫(yī)生都不知道波利維的失效與基因的聯(lián)系。

重新審視體檢

傅華和徐劍鋒都指出，關(guān)于體檢，公眾存在許多誤區(qū)。體檢固然對(duì)預(yù)防疾病、早期發(fā)現(xiàn)起了積極作用，但也存在不少問(wèn)題。比如，是不是所有對(duì)象都要接受同樣項(xiàng)目和頻度的檢查？徐劍鋒稱美國(guó)的一次實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，與常規(guī)治療相比，每年一次胸片篩查并不能降低肺癌死亡率。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所在1993年11月到2001年7月間，對(duì)55～74歲的15萬(wàn)名成人進(jìn)行前列腺、肺、結(jié)直腸和卵巢（PLCO）的癌癥篩查試驗(yàn)，這15萬(wàn)人隨機(jī)分成人數(shù)相等篩查組和常規(guī)治療組，篩查組每年進(jìn)行1次胸透篩查，連續(xù)進(jìn)行4年。常規(guī)治療組不進(jìn)行特殊篩查。將近8年的隨訪結(jié)果證明，兩組人員肺癌死亡率沒(méi)有顯著區(qū)別?！澳敲磳?duì)于不常抽煙的人而言，每年一次的胸透就沒(méi)有預(yù)防和診斷意義。”

傅華告稱，不僅是胸透，尿常規(guī)、血常規(guī)等項(xiàng)目，其實(shí)都應(yīng)用于疾病診斷場(chǎng)合，而不應(yīng)該放入體檢這樣的篩查，篩查頻率也不是越高越好，要根據(jù)具體病癥發(fā)展速度和篩檢靈敏度決定。在日常生活中，體檢機(jī)構(gòu)往往以一次檢查項(xiàng)目的數(shù)量為賣點(diǎn)，宣揚(yáng)“套餐”包含的項(xiàng)目越多越高端，對(duì)被檢者益處越多。實(shí)際上，多項(xiàng)篩檢存在問(wèn)題。

傅華介紹，首先，老年受檢查人群在篩檢中發(fā)現(xiàn)的，大多是早已被發(fā)現(xiàn)并治療過(guò)的問(wèn)題，這種檢查是一種浪費(fèi)。其次，多項(xiàng)篩檢產(chǎn)生較多假陽(yáng)性結(jié)果，從而使很多受檢者花費(fèi)更多經(jīng)費(fèi)進(jìn)行后續(xù)檢查。在一項(xiàng)將多項(xiàng)篩檢與常規(guī)檢查進(jìn)行比較的研究中發(fā)現(xiàn)，兩組受檢者健康知識(shí)、死亡率或發(fā)病率無(wú)明顯差異。

對(duì)此，徐劍鋒說(shuō)，以上述美國(guó)國(guó)立癌癥研究所做的PLCO篩查試驗(yàn)為例，試驗(yàn)結(jié)果證明，進(jìn)行篩查后某些疾病死亡率反而上升。以前列腺癌為例，80%的患者都是在死亡前未發(fā)現(xiàn)該病癥，即病癥沒(méi)影響到患者生存；但患者一旦經(jīng)過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)該病癥，幾乎都要進(jìn)行放化療等損傷性治療，加上心理負(fù)擔(dān)，反而使死亡率上升。

（文據(jù)《新民周刊》）

基因檢測(cè)

是塊“大蛋糕”

基因檢測(cè)“叫停令”后，有媒體發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)大型體檢機(jī)構(gòu)仍在進(jìn)行基因檢測(cè)方面的業(yè)務(wù)，該機(jī)構(gòu)對(duì)基因檢測(cè)套餐介紹為：“通過(guò)基因檢測(cè)數(shù)段可對(duì)10種腫瘤、20種慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)及未來(lái)健康趨勢(shì)進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，可為您盡早發(fā)現(xiàn)急性心梗、冠心病等疾病危險(xiǎn)因素，可全面預(yù)測(cè)未來(lái)健康狀態(tài)?！?/p>

除常見(jiàn)病檢測(cè)，市場(chǎng)上應(yīng)用最廣泛的基因檢測(cè)是“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)”。國(guó)內(nèi)一著名基因檢測(cè)公司廣告稱：無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)主要通過(guò)對(duì)孕婦靜脈血中所含胎兒DNA 進(jìn)行分析來(lái)檢測(cè)唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。這種檢測(cè)技術(shù)僅需采集5mL孕婦靜脈血，通過(guò)先進(jìn)測(cè)序技術(shù)及智能化計(jì)算機(jī)分析程序，15個(gè)工作日便可得到準(zhǔn)確率高達(dá)99.9%的檢測(cè)結(jié)果。這種新技術(shù)靈敏度高、特異性強(qiáng)，其安全性更是侵入性產(chǎn)前診斷所不及的。無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)以極低假陽(yáng)性率大幅降低創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷比例，避免侵入性檢查帶來(lái)的醫(yī)源性流產(chǎn)、感染、胎盤早剝；與血清學(xué)篩查相比，擁有更高敏感性和特異性；而具有豐富臨床檢驗(yàn)資質(zhì)和技術(shù)。目前，這一檢測(cè)已被叫停。

體檢機(jī)構(gòu)熱衷基因檢測(cè)項(xiàng)目，最重要的原因當(dāng)然是消費(fèi)者需求和巨大商業(yè)利益。

市場(chǎng)上高端體檢機(jī)構(gòu)基因檢測(cè)價(jià)格在上萬(wàn)元，一家體檢機(jī)構(gòu)的價(jià)目單上，單獨(dú)檢測(cè)68項(xiàng)基因的價(jià)格是34000元，這項(xiàng)檢測(cè)針對(duì)人體常見(jiàn)的9大類68種疾病進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括腫瘤疾病、心腦血管疾病、糖尿病、肝臟疾病、易感性檢測(cè)、腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫代謝疾病、精神生理疾病等。endprint

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