精神分裂癥與5-羥色胺2A受體基因T102C多態(tài)性研究進(jìn)展☆

胡國(guó)芹 楊程青 張晨 易正輝

精神分裂癥與5-羥色胺2A受體基因T102C多態(tài)性研究進(jìn)展☆

胡國(guó)芹*楊程青*張晨*易正輝*

5-羥色胺2A受體基因T102C精神分裂癥

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種復(fù)雜的，病因尚未完全闡明的多基因遺傳病。世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其終生患病率約為1%[1]。精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征或精神病超高危人群3年內(nèi)SZ的轉(zhuǎn)化率約為18%～36%[2]，并且不同國(guó)家間情況相似。家系、雙生子與寄養(yǎng)子研究均顯示SZ存在遺傳傾向，其遺傳度約為60%～80%[3]。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)該病與5-羥色胺2A受體（5-hydroxytryptamine 2A receptor,5-HTR2A)基因T102C多態(tài)性有關(guān)聯(lián)，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 HTR2A基因的多態(tài)性

HTR2A基因位于染色體13q14-21區(qū)域，跨度約20kb，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，有超過(guò)200個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）[4-5]。Spurlock等[6]和焦公凱等[7]發(fā)現(xiàn)與SZ相關(guān)的HTR2A基因6種多態(tài)性，即3種靜息多態(tài)性——G-1438A、T102C和C516T，及3種結(jié)構(gòu)多態(tài)性——Thr25 Asn（第25位氨基酸出現(xiàn)Thr與Asn置換）、His452Tyr（第452位氨基酸出現(xiàn)His與Tyr置換）和Ala447Val（第447位氨基酸出現(xiàn)A la與Val置換）。結(jié)構(gòu)多態(tài)性是指可直接改變所編碼蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)構(gòu)，從而改變受體的功能或表達(dá)水平，進(jìn)而影響個(gè)體疾病易感性的SNPs；而靜息多態(tài)性是指并不改變所編碼蛋白質(zhì)氨基酸結(jié)構(gòu)的SNPs。

HTR2A基因不同多態(tài)性有不同的雜合度，其中T102C多態(tài)性的雜合度最高（約50%～60%）[8]，其它5種多態(tài)性雜合度均較低（低于9%）[9]，所以T102C位點(diǎn)成為研究HTR2A基因最理想的遺傳標(biāo)記。HTR2A T102C靜息多態(tài)性功能十分重要，它本身雖不是疾病的直接病因，但可以通過(guò)影響5-HT2A受體基因的激活或是通過(guò)影響HTR2A二級(jí)結(jié)構(gòu)的翻譯、mRNA的穩(wěn)定性，從而改變HTR2A的功能或表達(dá)水平，使HTR2A結(jié)合5-HT2A的能力下降；也可以與疾病真正的致病基因連鎖，而這個(gè)致病基因是在HTR2A基因其它可能影響受體功能或表達(dá)水平的調(diào)節(jié)區(qū)上（如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或抑制子上），或在T102C多態(tài)位點(diǎn)鄰近的基因上[10]。所以T102C多態(tài)性在疾病病因研究中具有重要的價(jià)值，了解T102C多態(tài)性的基因頻率在人群中的分布具有重要的意義。

2 HTR2A T102C多態(tài)性與SZ的關(guān)聯(lián)研究

關(guān)于HTR2A T102C多態(tài)性與SZ的關(guān)聯(lián)研究目前主要以陰性報(bào)道為主，如Yildiz等[11]在土耳其人群收集102例SZ患者和107名正常對(duì)照，應(yīng)用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（realtime polymerase chain reaction，RT-PCR）技術(shù)研究外周血HTR2AT102C多態(tài)性與SZ的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)HTR2AT102C多態(tài)性與SZ無(wú)關(guān)聯(lián)。Kapelski等[12]在波蘭人群中應(yīng)用關(guān)聯(lián)研究及傳遞不平衡測(cè)試（the transmission–disequilibrium test，TDT）對(duì)116個(gè)家庭（116例SZ患者及其父母）進(jìn)行HTR2A T102C多態(tài)性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)波蘭人群中HTR2A T102C多態(tài)性與SZ無(wú)關(guān)聯(lián)。但Kapelski等[12]建議在大樣本研究中進(jìn)一步檢測(cè)HTR2A T102C多態(tài)性與SZ之間的關(guān)聯(lián)性。Must等[13]認(rèn)為SZ是復(fù)雜的多基因遺傳病，多個(gè)不同的基因同時(shí)起作用，而每個(gè)基因的作用很小，同時(shí)環(huán)境因素對(duì)疾病的發(fā)生也起著重要作用。因此在檢驗(yàn)單個(gè)基因與疾病的關(guān)系時(shí)可能難以達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的水平。

但也有部分研究結(jié)果為陽(yáng)性，如Ni等[14]在中國(guó)人群中應(yīng)用病例對(duì)照的關(guān)聯(lián)研究方法，檢測(cè)上海385例早發(fā)性精神分裂癥（early-onset schizophrania，EOS）患者和399名正常對(duì)照外周血HTR2A基因T102C（rs6313）位點(diǎn)多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)T102C多態(tài)性與SZ有關(guān)聯(lián)（P=0.02），TT/TC基因型比CC基因型者有更高的SZ風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.60，95%CI：1.11～2.30，P=0.01）；Ni等[14]進(jìn)一步應(yīng)用Meta分析方法對(duì)1623例SZ患者和1630名正常對(duì)照進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)病例組和對(duì)照組T等位基因分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=1.25，95%CI：1.04～1.50，P= 0.02），結(jié)果表明HTR2A T102C位點(diǎn)多態(tài)性可能是中國(guó)漢族SZ的一個(gè)易感因素。

3 HTR2A T102C多態(tài)性與SZ相關(guān)表型的關(guān)聯(lián)研究

3.1 自殺David等[15]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者企圖自殺的比例為25%～50%，最終有高達(dá)10%的患者死于自殺；寄養(yǎng)子、雙生子和家系研究表明，自殺行為具有家族性和可遺傳性，據(jù)估計(jì)，企圖自殺的遺傳度約為30%～50%，死于自殺者遺傳度高達(dá)約43%。目前關(guān)于HTR2A T102C多態(tài)性與SZ自殺風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究較少，現(xiàn)有研究結(jié)果不盡一致。如Fanous等[16]在愛(ài)爾蘭人群中收集270個(gè)有自殺企圖的家庭（包括755例SZ和653名正常對(duì)照），應(yīng)用家系為基礎(chǔ)的相關(guān)性檢驗(yàn)（family based association test，F(xiàn)BAT）及單倍型分析，對(duì)HTR2A基因12個(gè)位點(diǎn)（10個(gè)tagSNPs，以及His452Tyr和T102C）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明HTR2A基因可能不是精神疾病或精神疾病自殺風(fēng)險(xiǎn)的易感基因。但是González-Castro等[17]在墨西哥人群中收集161例有自殺傾向的SZ患者和244名正常對(duì)照，應(yīng)用Taqman探針基因分型技術(shù)研究外周血HTR2A T102C的多態(tài)性，結(jié)果表明患者組和對(duì)照組HTR2A T102C多態(tài)性有顯著差異，這也是第一次在墨西哥人群發(fā)現(xiàn)HTR2AT102C多態(tài)性與SZ自殺風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)。González-Castro等[17]進(jìn)一步Meta分析，共納入3178例患者和5118名對(duì)照，包括高加索人群、亞洲人群和其它種族人群，結(jié)果表明T102C多態(tài)性在患者組和對(duì)照組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該Meta分析的局限性：①所納入的不同研究對(duì)患者組的入選標(biāo)準(zhǔn)不同；②由于納入研究資料的缺陷，未能按年齡、性別等分亞組進(jìn)行分析。

3.2 認(rèn)知功能目前有關(guān)HTR2A基因多態(tài)性與SZ認(rèn)知功能的相關(guān)研究還很少，主要以陽(yáng)性報(bào)道為主。SZ多方面的缺陷使患者日常生活受影響。Witten等[18]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與社會(huì)功能及病情預(yù)后呈正相關(guān)。目前研究集中在事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）的感覺(jué)門(mén)控和注意力上。如Quednow等[19]為了解HTR2A T102C多態(tài)性對(duì)SZ感覺(jué)門(mén)控的影響，對(duì)68例高加索SZ患者應(yīng)用聲驚嚇?lè)磻?yīng)、前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）、習(xí)慣化行為及臨床癥狀等檢查，并檢測(cè)HTR2A T102C、A-1438G、H452Y多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)T102C TT和A-1438GAA基因型患者有更高的PPI幅度和更快更早的習(xí)慣化，結(jié)果表明HTR2A T102C和A-1438G多態(tài)性可能參與SZ感覺(jué)門(mén)控的發(fā)生。Vyas等[20]為探討HTR2A T102C多態(tài)性對(duì)SZ注意力的影響，對(duì)倫敦南部53例EOS及46名其正常的兄弟姐妹進(jìn)行衰退刺激連續(xù)反應(yīng)測(cè)驗(yàn)（the degraded-stimulus continuousperformance test，DSCPT），評(píng)定反應(yīng)靈敏度和準(zhǔn)確度，并檢測(cè)HTR2A T102C多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)EOS比其正常的兄弟姐妹CPT感知靈敏度差且點(diǎn)擊正確率低，T102CTC/CC與TT基因型攜帶者相比點(diǎn)擊正確率低。結(jié)果表明C等位基因可能與EOS持續(xù)注意障礙相關(guān)。但尚需擴(kuò)大樣本量得到進(jìn)一步驗(yàn)證，及進(jìn)一步研究有利于SZ輔助診斷的腦電生理指標(biāo)，如P50、P300等。

4 HTR2A T102C多態(tài)性與SZ療效的關(guān)聯(lián)研究

目前研究表明HTR2A T102C功能多態(tài)性可能會(huì)影響抗精神病藥物的療效。如Chen等[21]應(yīng)用病例對(duì)照的關(guān)聯(lián)分析對(duì)中國(guó)漢族人群中128例急性SZ患者予阿立哌唑治療4周后，發(fā)現(xiàn)GG/CC基因型攜帶者陰性癥狀改善沒(méi)有G/ C基因型攜帶者明顯，結(jié)果表明HTR2A T102C多態(tài)性或許能作為中國(guó)SZ患者使用阿立哌唑治療后陰性癥狀改善的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。隨后，Olajossy-Hilkesberger等[22]發(fā)現(xiàn)高加索人群中99例SZ急性期患者進(jìn)行奧氮平治療6周后，CC與TC/TT基因型患者相比陽(yáng)性癥狀改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示HTR2A T102C多態(tài)性可能作為高加索人群SZ患者使用奧氮平治療后陽(yáng)性癥狀改善的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

但也有部分研究結(jié)果為陰性，如Vehof等[23]從白種人中納入329例非情感性精神障礙患者，其中SZ為163例（66%），應(yīng)用臨床總體印象改善量表（the clinical global impres sion-improvement，CGI-I）的減分率評(píng)估陽(yáng)性癥狀的改善情況，采用序數(shù)回歸進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，90%患者使用第二代抗精神病藥物，最常用的是奧氮平（28%）和利培酮（29%），結(jié)果表明HTR2A T102C多態(tài)性與抗精神病藥物療效無(wú)關(guān)聯(lián)（P＞0.10）。目前有關(guān)SZ HTR2A T102C多態(tài)性與抗精神病藥物治療反應(yīng)的研究還很少，尚需進(jìn)一步加強(qiáng)。

5 小結(jié)

總之，近幾年HTR2A基因與SZ及其表型和藥物療效的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果并不一致。目前所存在的主要問(wèn)題是研究多集中于病例對(duì)照研究和核心家系研究，而大家系研究較少。綜上所述，筆者認(rèn)為進(jìn)一步研究至少可以考慮三個(gè)方向：一方面是在該基因位點(diǎn)附近有陽(yáng)性連鎖關(guān)系的個(gè)體中進(jìn)行研究，這樣有利于在異質(zhì)性的患者中找到相對(duì)同質(zhì)的個(gè)體；另一方面，不單以臨床癥狀為表型界定，而是重點(diǎn)考慮內(nèi)表型，例如認(rèn)知功能，這有利于發(fā)現(xiàn)易感基因?qū)е录膊〉牟±磉^(guò)程；再者，樣本收集過(guò)程中細(xì)化疾病亞型，如EOS、早早發(fā)性精神分裂癥等。這樣有利于找到更深入的SZ相關(guān)分子遺傳學(xué)變化。

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R749.3

A

2013-12-01）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.06.016

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81171272）；上海市公共衛(wèi)生優(yōu)秀學(xué)科帶頭人培養(yǎng)計(jì)劃（編號(hào)：GWDTR201227）；上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究項(xiàng)目（編號(hào)：1214090-4200）

*上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（200030上海）

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