老年藥物性肝病的臨床特點(diǎn)

[摘要] 目的 探討引起老年性藥物性肝病的藥物種類、臨床特點(diǎn)及防治原則。 方法 對(duì)2006年1月～2011年10月我院120例發(fā)生藥物性肝病的老年住院患者的臨床病歷資料進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 老年患者聯(lián)合用藥多，易出現(xiàn)肝損傷，以心血管藥物最多，構(gòu)成比為41.7%（50/120），其次為抗腫瘤藥物，構(gòu)成比為18.3%（22/120），再次為抗生素，構(gòu)成比為15.0%（18/120）；主要臨床癥狀為疲乏、納差、惡心、嘔吐，構(gòu)成比為25.0%（30/120），黃疸構(gòu)成比為11.7%（14/120），低熱構(gòu)成比為10.0%（12/120），皮膚瘙癢構(gòu)成比為8.3%（10/120），無(wú)癥狀者構(gòu)成比為45.0%（54/120）；臨床治愈率為71.7%。 結(jié)論 心血管疾病藥物、抗腫瘤藥物和抗生素是引起老年藥物性肝病的常見(jiàn)藥物。老年患者肝功能損害后大多無(wú)明顯癥狀，老年藥物性肝病與其肝臟藥物代謝酶活性降低及長(zhǎng)期聯(lián)合用藥有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 老年；藥物性肝??；臨床特點(diǎn)

[中圖分類號(hào)] R595.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）12-0144-02

藥物性肝?。╠rug induced liver disease， DILD）目前越來(lái)越常見(jiàn)于臨床工作，其診斷需排除病毒、酒精、自身免疫等因素，藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制目前考慮與藥物本身或其代謝產(chǎn)物直接或間接損傷肝臟有關(guān)[1]。老年人因?yàn)楦鞣N慢性疾病患病率高，需要長(zhǎng)期藥物治療，甚至多種藥物的長(zhǎng)期治療，同時(shí)對(duì)藥物毒性的耐受性較差，故容易發(fā)生藥物性肝病。本研究對(duì)2006年1月～2011年10月期間我院120例住院患者被診斷為藥物性肝病的病歷資料進(jìn)行回顧性研究，收集相關(guān)臨床資料，探討其臨床特征等?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年1月～2011年10月期間我院住院被診斷為藥物性肝病的老年患者（≥60歲）作為研究對(duì)象，其中病歷資料完整同時(shí)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年藥物性肝病患者共120例納入本研究，其診斷均符合1997年Maria等提出的“藥物性肝損傷診斷評(píng)分”[2]，男72例，女48例；年齡60～81歲，平均（68.1±5.2）歲。記錄所有患者住院前后的用藥情況、發(fā)病的臨床表現(xiàn)、住院期間的相關(guān)輔助檢查等，同時(shí)記錄每位患者的治療和轉(zhuǎn)歸情況。所有患者的藥物性肝病分型均參照國(guó)際藥物性肝病分型標(biāo)準(zhǔn)，共分為三型：肝細(xì)胞型：ALT升高>2倍或R≥5（R=ALT超過(guò)正常值的倍數(shù)/ALP超過(guò)正常值的倍數(shù)）；膽汁淤積型：ALP升高>2倍和R≤2；混合型：ALT、ALP升高>2倍和2

1.2 方法

采用回顧性研究方法，記錄每位患者的住院病歷資料，記錄所有患者住院前后的用藥情況、發(fā)病的臨床表現(xiàn)、住院期間的相關(guān)輔助檢查等，同時(shí)記錄每位患者的治療和轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料在符合正態(tài)分布的情況下均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用One-way ANOVA進(jìn)行分析，兩兩比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.3 病理檢查

2例老年藥物性肝病患者住院期間接受了肝活檢病理組織學(xué)檢查。1例為中藥引起的藥物性肝病，病理檢查提示：肝小葉中可見(jiàn)散在肝細(xì)胞氣球樣變，毛細(xì)膽管內(nèi)可見(jiàn)微小膽栓形成，此外可見(jiàn)部分肝細(xì)胞嗜酸樣變，部分肝小葉內(nèi)散在單個(gè)肝細(xì)胞壞死，同時(shí)可見(jiàn)少量中性粒細(xì)胞侵潤(rùn)，但均未見(jiàn)明顯肝細(xì)胞脂肪樣變性，匯管區(qū)炎癥細(xì)胞較明顯，主要為中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，小膽管輕度增生，上皮腫脹，膽管內(nèi)未見(jiàn)膽汁淤積。另1例患者引起藥物性肝病的具體藥物不詳，因肝功能異常接受肝臟穿刺檢查，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，病理醫(yī)師提示為藥物性肝病：肝小葉結(jié)構(gòu)保留，小葉內(nèi)散在點(diǎn)狀壞死，肝索易見(jiàn)凋亡小體形成，部分肝細(xì)胞脂肪變性以小泡為主，門管區(qū)中度炎癥伴門管區(qū)周圍炎，主要為淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞，并可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞，未見(jiàn)膽管炎及肉芽腫形成。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

本組患者中86例經(jīng)停用相關(guān)藥物、保肝及對(duì)癥治療2～4周后臨床癥狀完全消失，肝功能指標(biāo)全部或基本恢復(fù)正常，臨床治愈率達(dá)71.7%；16例惡性腫瘤患者因病情需要無(wú)法停止化療，征得患者及家屬同意后繼續(xù)采取抗腫瘤治療，同時(shí)加用保肝藥物治療，其后隨訪肝功能未繼續(xù)惡化；有18例患者雖經(jīng)停用相關(guān)藥物、保肝及對(duì)癥治療，但癥狀及肝功能仍遷延不愈。

3 討論

藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制尚不明了，目前考慮其為多因素共同作用的結(jié)果，目前認(rèn)為藥物種類、劑量、個(gè)體對(duì)藥物的敏感性、是否存在聯(lián)合用藥以及用藥時(shí)間、既往有無(wú)肝病基礎(chǔ)等均對(duì)藥物性肝病的產(chǎn)生有影響。目前得到認(rèn)可的藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制包括：①藥物本身及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的損傷：藥物通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素酶P450進(jìn)行代謝，在此過(guò)程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物部分具有細(xì)胞毒性，可能破壞肝細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞膜上的Ca2+-ATP酶，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境中Ca2+濃度失調(diào)，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、死亡；②藥物及其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的免疫作用：藥物及其代謝產(chǎn)物在肝細(xì)胞內(nèi)是通過(guò)與各種蛋白結(jié)合進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，在此過(guò)程中結(jié)合產(chǎn)物可考慮為免疫復(fù)合物，如患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)處于高敏狀態(tài)，或患者免疫系統(tǒng)對(duì)該類免疫復(fù)合物較為敏感，可導(dǎo)致體液免疫或細(xì)胞免疫的異常激活，進(jìn)而造成肝細(xì)胞損傷，該機(jī)制所致的藥物性肝病主要受機(jī)體的致敏狀態(tài)、個(gè)體遺傳差異影響，與藥物的種類密切相關(guān)，但與藥物劑量關(guān)聯(lián)不大；③膽汁淤積：藥物及其代謝產(chǎn)物可以破壞肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，抑制了Na+-K+ ATP酶，導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)膽汁的分泌、排泄產(chǎn)生障礙，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁淤積、肝細(xì)胞對(duì)膽鹽的攝取和排泄能力下降，從而引起肝臟損傷[4，5]。

老年人由于對(duì)藥物的吸收、代謝、分布的特點(diǎn)，更易發(fā)生藥物性肝病，可能與以下因素有關(guān)：①老年人的各個(gè)臟器隨年齡增加出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，臟器內(nèi)功能細(xì)胞減少，導(dǎo)致相應(yīng)臟器代謝功能減弱；②肝臟的體積、肝酶活性隨著年齡的增長(zhǎng)有所減退，此外隨著患者年齡增大全身有效血循環(huán)量、肝臟的血流量同樣不可避免有所下降，導(dǎo)致體內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物滯留時(shí)間延長(zhǎng)；③老年患者尤其是合并心血管疾病的患者其腎臟功能受損，腎臟清除能力不同程度減弱，對(duì)于藥物的代謝、排泄有一定影響；④老年患者由于體質(zhì)變化，體內(nèi)組織細(xì)胞含水量降低，同時(shí)脂肪含量不同程度增加，出現(xiàn)水/脂肪比例失調(diào)，而老年患者常用的心血管疾病藥物、抗生素及抗腫瘤藥物中脂溶性藥物所占比例較大，在此基礎(chǔ)上，老年人體內(nèi)的該類藥物滯留時(shí)間延長(zhǎng)，分布容積增多，引發(fā)肝損傷的幾率增加；⑤老年患者常合并多種疾病，所用藥物種類繁多，經(jīng)常需要聯(lián)合用藥，同時(shí)老年患者所患疾病常需長(zhǎng)時(shí)間用藥，較易出現(xiàn)藥物間相互作用，因此容易出現(xiàn)肝損傷[6]。

在不同人群中，引起藥物性肝病的藥物各不相同。有文獻(xiàn)報(bào)道引起藥物性肝病的藥物以中藥為多，其次為抗結(jié)核藥物[7，8]。而本組病例中，心血管疾病藥物（包括多種降脂藥物）、多種抗生素及數(shù)種抗腫瘤藥物是導(dǎo)致藥物性肝損傷的常見(jiàn)藥物。這與老年患者的疾病譜中心腦血管疾病、惡性腫瘤以及常并發(fā)各種感染相關(guān)。本組老年患者均為聯(lián)合用藥，如何判斷是合用藥物中的哪一種導(dǎo)致肝臟損傷是難點(diǎn)，我們主要根據(jù)藥物致肝損的臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)可能造成肝損傷的藥物分批停用，以觀察患者肝功能的情況，判斷造成肝臟損傷的藥物。老年患者藥物性肝病的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，且部分患者無(wú)明顯癥狀，同時(shí)老年患者藥物性肝病的潛伏期也相對(duì)較長(zhǎng)，因此，如果臨床醫(yī)師對(duì)藥物性肝病無(wú)足夠的重視和認(rèn)識(shí)，很易導(dǎo)致漏診和誤診。

為了有效減少老年藥物性肝病的發(fā)生，醫(yī)務(wù)人員要重視患者的藥物過(guò)敏史，避免使用相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物。嚴(yán)格掌握用藥指征、合理用藥。對(duì)于有肝、腎疾病基礎(chǔ)的老年患者，應(yīng)盡量使用肝腎毒性小的藥物，并適當(dāng)減少用量。此外，臨床醫(yī)師應(yīng)注意不必要的聯(lián)合用藥和長(zhǎng)療程用藥，并在用藥過(guò)程中注意隨訪老年患者的血常規(guī)、肝功能等。

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（收稿日期：2013-02-22）