微管相關(guān)基因蛋白表達與Ⅱ期非小細胞肺癌患者化療敏感性的關(guān)系

[摘要] 目的 探討Ⅱ期非小細胞肺癌（NSCLC）中微管解聚蛋白Stathmin和Ⅲ型β微管蛋白（β-tubulin-Ⅲ）表達水平與諾維本+順鉑（NP）方案化療敏感性及患者預后的關(guān)系，為個體化治療方案的制定提供依據(jù)。 方法 免疫組化法檢測已手術(shù)Ⅱ期NSCLC患者腫瘤組織中Stathmin和β-tubulin-Ⅲ蛋白表達水平，所有患者行NP方案化療，并隨訪患者的無瘤生存時間（DFS）和總體生存時間（OS），統(tǒng)計學分析Stathmin和β-tubulin-Ⅲ的蛋白表達水平與患者DFS和OS的關(guān)系。 結(jié)果 患者腫瘤組織中Stathmin、β-tubulin-Ⅲ蛋白表達水平與患者的DFS及OS均無顯著相關(guān)（P > 0.05）。 結(jié)論 Ⅱ期NSCLC患者腫瘤組織中Stathmin和β-tubulin-Ⅲ蛋白表達水平不能作為預測患者預后及NP方案化療敏感性的指標。

[關(guān)鍵詞] 肺腫瘤；化療；Stathmin；β-tubulin-Ⅲ

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）12-0059-03

2011年肺癌NCCN指南中指出：對于行R0切除的Ⅱ期非小細胞肺癌（NSCLC），術(shù)后需行輔助化療（一類證據(jù)），但不同患者對化療的反應及預后差別很大。這可能與個體的生物學差異有關(guān)，因此建立循證醫(yī)學基礎(chǔ)上，以藥物基因組學研究為依托的個體化治療已成為未來NSCLC臨床研究的重要方向。目前研究表明，微管基因是許多抗腫瘤藥物的作用位點，其中Stathmin、β-tubulin-Ⅲ表達增高與紫杉醇類藥物的敏感性降低相關(guān)。那么它們的表達水平與長春堿類藥物療效的關(guān)系怎么樣呢？國內(nèi)外的研究結(jié)果很不一致，甚至自相矛盾[1]。

因此，本文篩選出73例接受手術(shù)且術(shù)后病理明確為Ⅱ期NSCLC患者，術(shù)后均給予長春瑞濱聯(lián)合順鉑輔助化療，并檢測腫瘤組織中Stathmin、β-tubulin-Ⅲ蛋白表達水平，隨訪患者無瘤生存時間（DFS）和總體生存時間（OS），統(tǒng)計學分析蛋白表達水平與患者DFS和OS的關(guān)系，探討Stathmin及β-tubulin-Ⅲ蛋白表達水平與化療藥物療效的相關(guān)性，希望能為個體化治療方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 標本及資料收集

所有標本均從本院標本庫中篩選（所有入標本庫患者均簽定知情同意書，醫(yī)院倫理委員會討論通過）。術(shù)后病理按照2006年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期標準進行分期，共篩選2007年9月～2010年6月經(jīng)根治性手術(shù)切除的Ⅱ期NSCLC患者73例?；颊叩呐R床特征：男58例、女15例；年齡≤60歲55例、>60歲18例；腫瘤大小≤3 cm2 2例、>3 cm 51例；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移45例；高-中分化53例、低分化20例；腺癌33例、鱗癌36例、其他病理類型4例。

1.2 輔助化療

患者術(shù)后轉(zhuǎn)至化療科室進行長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療，順鉑75 mg/m2分3天給予，長春瑞濱25 mg/m2第1、8天，以上方案每3周重復。其中1例患者因骨轉(zhuǎn)移只進行2周期化療，4例患者第1周期在本院進行，余3個周期化療當?shù)剡M行，其余患者均在本院完成4個周期的化療。

1.3 隨訪資料（DFS和3年生存率）的收集

均通過電話隨訪，由指定醫(yī)生完成，每3個月1次。共隨訪70例，失訪3例，隨訪率為95.89%。

1.5 結(jié)果判斷

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用COX模型進行單因素分析，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并經(jīng)Log-rank檢驗。

3討論

近年來腫瘤的個體化治療越來越受到從事腫瘤臨床和基礎(chǔ)研究的學者的重視。NSCLC患者的治療更是需要這一原則。真正意義的個體化治療是對每一個肺癌患者“量體裁衣”，根據(jù)腫瘤生物學特征和藥物基因組學改變進行針對性的治療。2006年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了肺癌個體化化療里程碑式的文章。在該研究中，只有腫瘤ERCC1蛋白低表達者可從輔助化療中獲益[2]。

Stathmin是一種微管不穩(wěn)定蛋白，在細胞周期的不同階段通過磷酸化和去磷酸化作用對細胞微管系統(tǒng)動力平衡的調(diào)節(jié)發(fā)揮十分重要的作用。通過對幾種肺癌細胞的研究表明，微管的聚合狀態(tài)能夠影響其與化療藥物的結(jié)合。增加微管的聚合狀態(tài)能夠增加紫杉醇與微管的結(jié)合，減少長春堿與微管的結(jié)合，從而影響肺癌患者對化療藥物的反應[3]。蒲驍麟等[4]報道：在晚期NSCLC中，免疫組織化學方法測得的Stathmin表達水平與長春瑞濱+順鉑/卡鉑（NP）方案的化療療效負相關(guān)。但我們的研究結(jié)果表明，Ⅱ期NSCLC術(shù)后標本中Stathmin的蛋白表達與患者預后無關(guān)，不能作為患者預后的獨立預測因素。其高表達患者與低表達患者相比，DFS和OS均無明顯差異。

那么β-tubulin-Ⅲ的表達水平與長春堿類藥物療效的關(guān)系怎么樣呢？國內(nèi)外用免疫組化方法檢測得到的結(jié)果很不一致，甚至相互矛盾。Seve等[5]研究了術(shù)后接受NP方案輔助化療的ⅠB～Ⅱ期NSCLC或者， 發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中β-tubulin-Ⅲ蛋白高表達者，其無復發(fā)生存期和總生存期均優(yōu)于低表達者。Reiman T探討了JBR.10等4個臨床試驗中1149例已切除NSCLC的患者與β-tubulin-Ⅲ蛋白表達之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)β-tubulin-Ⅲ蛋白表達水平可以作為預測患者預后的指標，但并不能作為預測化療療效的指標[6]。我們的研究結(jié)果表明，Ⅱ期NSCLC術(shù)后標本中β-tubulin-Ⅲ的蛋白表達與患者預后無關(guān)，其高表達患者與低表達患者相比，DFS和OS均無明顯差異。

[參考文獻]

[1] Seve P，Dumontet C. Class Ⅲ beta tubulin expression in non-small cell lung cancer[J]. Rev Mal Respir，2010，27（4）：383-386.

[2] Olaussen KA，DunantA，F(xiàn)ouretP，et al. DNA repair by ER-CC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy[J]. N Engl J Med，2006，355（10）：983-991.

[3] Singer S，Malz M，Herpel E，et al. Coordinated expression of stathmin family members by far upstream sequence element-binding protein-1 increases motility in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Res，2009， 69（6）：2234-2243.

[4] 蒲驍麟，王峻，許林，等. β-tubulin-Ⅲ和Stathmin與晚期NSCLC化療敏感性的關(guān)系[J]. 中國肺癌雜志，2009，12（1）：49-53.

[5] Seve P，Lai R，Reiman T，et al. Class Ⅲ beta-tubulin expression and benefit from adjuvant cisplatin/vinorelbine chemotherapy in operable non-small-cell lung cancer：analysis of NCIC JBR.10[J]. Clin Cancer Res，2007，13（3）：994-999.

[6] Reiman T，Lai R，Veillard AS，et al. Cross-validation study of class Ⅲ beta-tubulin as a predictive marker for benefit from adjuvant chemotherapy in resected non-small-cell lung cancer： analysis of four randomized trials[J]. Ann Oncol，2012，23（1）：86-93.

[7] Alli E，Bash Babula J，Yang JM，et al. Effect of stathmin on the sensitivity to antimicrotubule drugs in human breast cancer[J]. Cancer Res，2002，62（23）：6864-6869.

[8] Stengel C，Newman SP，Leese MP，et al. Class Ⅲ beta-tubulin expression and in vitro resistance to microtubule targeting agents[J]. Br J Cancer，2010，102（2）：316-324.

（收稿日期：2013-01-18）