血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研究進(jìn)展

[摘要] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可由成纖維細(xì)胞﹑角朊細(xì)胞﹑血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等表達(dá)，在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖、誘導(dǎo)血管生成、胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的發(fā)病機(jī)制和病理改變與VEGF密切相關(guān)，RA患者滑膜液中VEGF高表達(dá)，活動(dòng)期滑膜液中VEGF的表達(dá)量要高于穩(wěn)定期的表達(dá)量，阻斷VEGF表達(dá)作為選擇治療RA的靶點(diǎn)有潛在意義。

[關(guān)鍵詞] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；血管生成

[中圖分類號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）12-0024-04

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又名血管滲透性因子（vascular permeability factor，VPF），屬于血小板源性生長(zhǎng)因子家族的成員，廣泛存在于機(jī)體組織并能作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面受體，維持血管正常的形態(tài)和完整性，促進(jìn)血管生成和誘導(dǎo)血管發(fā)生[1]。VEGF 是1989年Ferrara等率先從牛垂體濾泡星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)液中首先分離純化出來的一類糖蛋白，隨后在鼠垂體前葉腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)tT20、人單核細(xì)胞、豚鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系等細(xì)胞培養(yǎng)液中也純化出了VEGF蛋白。它具有增加微靜脈、小靜脈通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖、使細(xì)胞質(zhì)鈣聚集、誘導(dǎo)血管生成的作用，在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。本文就VEGF及其與RA的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VEGF的生物學(xué)特性

VEGF是正常和異常血管新生的重要調(diào)節(jié)因子，在生理和病理性血管新生中有重要作用。

1.1 VEGF的基因及表達(dá)

人類VEGF基因位于6號(hào)染色體的短臂上，在小鼠該基因位于17號(hào)染色體上，全長(zhǎng)14 kb，共由7個(gè)內(nèi)含子和8個(gè)外顯子組成，其產(chǎn)物是由兩條多肽鏈通過二硫鍵交聯(lián)形成的同源二聚體糖蛋白，分子量為34～35 kDa，根據(jù)不同的剪切位點(diǎn)可將產(chǎn)物分為6個(gè)成員：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子（placenta growth factor，PIGF）。VEGF-A即通常我們所說的VEGF，根據(jù)剪切方式可以分為7種不同的亞型：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189和VEGF206等，VEGF-B基因定位在11號(hào)染色體上[2]，主要在心肌細(xì)胞中表達(dá)；VEGF-C基因定位在染色體4q34，主要在心臟和胎盤中表達(dá)，VEGF-B和VEGF-C被認(rèn)為與淋巴管的發(fā)育有關(guān)，但也有研究報(bào)道和血管形成有關(guān)；VEGF-D基因位于染色體Xp22.31，VEGF-D作為誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂劑，在成人心臟﹑肺臟和結(jié)腸中均呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài)；VEGF-E結(jié)構(gòu)與VEGF121相似，但缺乏肝素結(jié)合區(qū)和堿性區(qū)[3]；PIGF基因位于染色體2p16～21，其產(chǎn)物可分為PIGF-1和PIGF-2，目前尚缺乏具體研究。

VEGF可由成纖維細(xì)胞﹑角朊細(xì)胞﹑血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等表達(dá)，VEGF在代謝旺盛﹑血供豐富的組織中如胚胎組織﹑胎盤和增殖期的子宮內(nèi)膜等會(huì)呈現(xiàn)高表達(dá)[4]，主要是在月經(jīng)周期變化中對(duì)子宮內(nèi)膜修復(fù)和卵巢、黃體生成過程中對(duì)生育功能的影響。此外，在某些病理情況下如腫瘤形成﹑生長(zhǎng)﹑轉(zhuǎn)移，糖尿病視網(wǎng)膜病變，動(dòng)脈粥樣硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等也多伴有VEGF高表達(dá)。VEGF通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成，并能調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的活性而影響膠原的代謝[5]，利于腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)。對(duì)血管生成具有特異性促進(jìn)作用的VEGF已經(jīng)成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。

VEGF基因的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，例如缺氧﹑細(xì)胞因子﹑類固醇激素﹑癌基因﹑一氧化碳和其他小分子物質(zhì)等都能誘導(dǎo)VEGF基因的表達(dá)，從而介導(dǎo)VEGF的生成。缺血或缺氧是誘導(dǎo)VEGF表達(dá)刺激血管重塑﹑改變細(xì)胞通透性和介導(dǎo)血管再生的重要因素[6]。低氧轉(zhuǎn)錄因子（hypoxia-specific transcription factor，HIF-1）作為VEGF的主要上調(diào)因子，在缺氧時(shí)能與VEGF基因上的缺氧反應(yīng)元件作用，促進(jìn)VEGF轉(zhuǎn)錄及其受體表達(dá)增加，并能通過抑制VEGF mRNA降解酶增加VEGF mRNA的穩(wěn)定性[7，8]。此外，細(xì)胞因子如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子﹑腫瘤壞死因子﹑TGF﹑IL-1和表皮生長(zhǎng)因子等也能促進(jìn)VEGF的表達(dá)，而IL-10和IL-13則抑制VEGF的合成。最新的研究證實(shí)TNF-α 能激活核轉(zhuǎn)錄激活蛋白（activator protein-1，AP-1）﹑NF-кB﹑蛋白激酶B和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ESK）介導(dǎo)VEGF的高表達(dá)[9]。

1.2 VEGF受體及信號(hào)傳導(dǎo)

VEGF的生物學(xué)效應(yīng)主要是通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結(jié)合介導(dǎo)下游信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。VEGFR主要在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，按結(jié)構(gòu)和功能可分為四種：①fms樣酪氨酸激酶受體1（fms-like tyrosine kinase receptor， Flt-1）；②含激酶插入功能區(qū)受體/胎肝激酶1（kinase insert domain-containing receptor/fetal liver kinase-1， KDR/Flk-1）；③fms樣酪氨酸激酶受體（Flt-4）；④神經(jīng)纖毛蛋白（neuropilin， NRP）[10]，以前兩種受體研究最為深入。Flt-1主要表達(dá)在造血干細(xì)胞﹑單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，F(xiàn)lt-1激活后能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞間﹑內(nèi)皮細(xì)胞和基膜間的相互作用；KDR/Flk-1 主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，KDR/Flk-1激活后能引起內(nèi)皮細(xì)胞的分裂﹑增殖和遷移。Flt-1和KDR/Flk-1均具有酪氨酸激酶活性，兩型受體協(xié)同作用，共同介導(dǎo)了血管的新生和發(fā)生。Flt-4分布于成人的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，是VEGF-C和VEGF-D的受體，NRP可在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞和新生血管中表達(dá)，通過與VEGF-A165﹑VEGF-B結(jié)合增強(qiáng)VEGF與Flt-1﹑KDR/Flk-1的相互作用[11]。

1.3 VEGF的生物學(xué)功能

目前研究最清楚的是VEGF-A，在組織和細(xì)胞中表達(dá)最為豐富，功能最強(qiáng)[12]。其中6種異型體在血管生成方面發(fā)揮著各自的不同作用，VEGF121和VEGF165作為分泌性的蛋白，進(jìn)入血液循環(huán)能促進(jìn)新生血管形成，與VEGF的生物學(xué)活性最為密切相關(guān)。VEGF189和VEGF206與帶有肝素的蛋白多糖具有高度的親和力，大部分與細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合發(fā)揮作用。VEGF145屬于部分可溶性分泌蛋白，它能部分與角膜內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[13]。VEGF183和VEGF189相似，它可借助自身的堿性氨基酸殘基肽段錨定在細(xì)胞外基質(zhì)的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖上，在機(jī)體需要時(shí)借助酶的水解以旁分泌方式釋放出來在局部發(fā)揮作用[14]。

VEGF能提高內(nèi)皮細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucouse transporters 1，GluT-1）的葡萄糖運(yùn)輸能力達(dá)到促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分化﹑生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的，同時(shí)VEGF也能直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，激活細(xì)胞上磷脂酶C誘導(dǎo)Ca2+離子發(fā)生而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)血管生成。體外研究表明，VEGF121和VEGF165在體外能促進(jìn)牛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[15]。Maeda等[16]研究結(jié)果顯示，VEGF的表達(dá)與組織中微血管的密度及新生血管的數(shù)量呈正相關(guān)，從而進(jìn)一步證明了VEGF與血管新生﹑內(nèi)皮細(xì)胞增殖有著密切的聯(lián)系。

VEGF作為最強(qiáng)的血管滲透因子，其作用是組胺的5萬倍，VEGF提高血管通透性主要是通過作用于毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈，引起血漿蛋白外滲引起的。外滲的纖維蛋白可凝集于血管外基質(zhì)，形成纖維蛋白，造成血管的高度結(jié)締組織化。VEGF能增強(qiáng)小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)中的小囊液泡器的功能，從而增加血管的通透性。VEGF能增強(qiáng)纖維蛋白酶和間質(zhì)膠原酶的活性，引發(fā)血管基質(zhì)膜和間質(zhì)纖維的溶解，利于VEGF的釋放和血管的新生。此外，血漿蛋白溶酶原激活物（PA）﹑血漿溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）以及組織因子﹑基質(zhì)膠原酶也能被VEGF誘導(dǎo)激活，進(jìn)而激活下游的尿激酶型血漿纖溶酶原激活劑（uPA）和組織型纖溶酶原激活劑（tPA），uPA/uPAR/PAI-1體系能介導(dǎo)蛋白的水解和細(xì)胞間的黏附作用，改變細(xì)胞外基質(zhì)，利于血管的發(fā)生和生長(zhǎng)。

此外，VEGF還能降低血管外周阻力，增加心率和心輸出量，VEGF能劑量依賴性地降低平均動(dòng)脈壓，但此作用可以被NOS抑制劑L-硝基-精氨酸甲酯減弱[17]。VEGF165還能刺激卵巢癌中單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)[18]，VEGF還可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的愈合，使內(nèi)膜內(nèi)皮化，間接起到抗血栓形成的作用[19]。另有研究報(bào)道，VEGF與其受體結(jié)合后能增加內(nèi)皮細(xì)胞胞漿鈣離子的濃度，刺激IP3的形成，介導(dǎo)下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列的反應(yīng)。

2 VEGF與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫病?；ぱ壮志梅磸?fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，關(guān)節(jié)功能障礙；主要病變部位在關(guān)節(jié)滑膜，滑膜細(xì)胞類腫瘤樣增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、新生血管生成，增生的滑膜細(xì)胞和新生的血管使滑膜進(jìn)一步增厚形成血管翳，是造成關(guān)節(jié)的畸形和功能的喪失的核心問題之一。

2.1 VEGF在RA中的病理作用

隨著研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到多種細(xì)胞因子參與了RA的發(fā)病過程。VEGF作為血管新生的重要誘導(dǎo)劑，在介導(dǎo)RA滑膜血管新生時(shí)炎癥病理發(fā)展過程中具有十分重要的作用，同時(shí)也為RA臨床病理診斷和治療提供了重要的參考。Sone H等[20]的研究表明血清VEGF濃度在RA發(fā)病的早期比后期和穩(wěn)定要高，提示血清和滑液中VEGF的水平可以作為判斷RA早期病情活動(dòng)的一個(gè)指標(biāo)。程琦等[21]臨床病例分析結(jié)果表明RA患者滑膜液中VEGF的表達(dá)水平比正常人和骨性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中的VEGF都要高，且RA活動(dòng)期滑膜液中VEGF的表達(dá)量要高于穩(wěn)定期的表達(dá)量，這為VEGF作為治療RA的新靶點(diǎn)提供了很好的臨床依據(jù)。

RA的發(fā)生是多種因子相互協(xié)調(diào)﹑共同作用的結(jié)果，VEGF在RA發(fā)病起始階段和維持階段介導(dǎo)了血管的新生。VEGF與其受體結(jié)合，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖。Byzova等[22]的體外模型研究表明VEGF-D能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。同時(shí)，VEGF還能激活PA和PAI-1，促進(jìn)蛋白酶和間質(zhì)膠原酶的分泌，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的降解，利于血管的新生和分化，形成血管翳，血管翳能引起骨﹑軟骨和關(guān)節(jié)的破壞，導(dǎo)致不可逆的關(guān)節(jié)功能喪失。VEGF增強(qiáng)血管通透性，血漿纖維蛋白原的外滲能形成纖維蛋白凝膠，暫時(shí)性地允許和支持新生血管的內(nèi)向性生長(zhǎng)，利于血管形成[23]。同時(shí)外滲的血管收縮因子和凝血因子能侵蝕軟骨基質(zhì)，造成關(guān)節(jié)的破壞和慢性炎癥的形成，加重RA的臨床癥狀，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和強(qiáng)直。VEGF表達(dá)量已經(jīng)成為RA骨質(zhì)破壞的標(biāo)志性指標(biāo)。

2.2 VEGF在RA中的調(diào)節(jié)

VEGF在RA中的高表達(dá)已經(jīng)被證實(shí)，Ikeda等[24]研究發(fā)現(xiàn)RA中的巨噬樣滑膜襯里層細(xì)胞和梭形襯里內(nèi)層細(xì)胞能表達(dá)VEGF；Hitchon等[25]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期RA患者滑液中中性粒細(xì)胞VEGF表達(dá)量比RA穩(wěn)定期滑液和外周血中的VEGF都要高，說明VEGF與RA的發(fā)生有著密切的關(guān)系。RA患者滑液和外周血中的VEGF表達(dá)受多種因素調(diào)節(jié)，多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子（IL-1﹑IL-6﹑TNF﹑PGE2和PDGFβ等）都在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，都能誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)。在RA中，IL-4和IL-10能下調(diào)VEGF表達(dá)；而堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）﹑表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）﹑TNFα和TGFβ能上調(diào)VEGF表達(dá)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織和成纖維樣滑膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)P53 基因突變或缺失可以上調(diào)VEGF表達(dá)，導(dǎo)致血管新生。

此外，缺血缺氧﹑酸中毒等其他因素也構(gòu)成了VEGF高表達(dá)的重要刺激因素，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織中的VEGF表達(dá)與組織缺氧有密切關(guān)系。Levy的研究證明缺氧可以通過增加VEGF基因轉(zhuǎn)錄率和VEGF mRNA穩(wěn)定性引起VEGF基因表達(dá)的上調(diào)，RA關(guān)節(jié)腔的低氧環(huán)境促使低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）高表達(dá)，HIF-1與VEGF的順式作用元件EPO3增強(qiáng)子結(jié)合后，能增加VEGF mRNA的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄能力，介導(dǎo)VEGF的高表達(dá)。VEGF被認(rèn)為是血管生成中刺激微血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和增殖的最主要因素，在RA發(fā)病過程中起著最關(guān)鍵的作用，它的調(diào)節(jié)受到多種因素的影響，這些因素相互作用，共同介導(dǎo)了RA發(fā)病過程中炎癥的發(fā)展和血管的新生。

2.3 VEGF與RA治療

利用各細(xì)胞因子在RA發(fā)病過程中的變化，通過阻斷細(xì)胞因子在RA中的作用來治療RA患者已經(jīng)成為一種新的治療思路。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射VEGF抗體或其受體拮抗劑可有效抑制滑膜血管翳的形成，減輕RA的發(fā)病癥狀[26]。研究發(fā)現(xiàn)重組人內(nèi)抑素可通過有效抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織中VEGF的水平逆轉(zhuǎn)RA的病情。另有研究報(bào)道CD147，一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶誘導(dǎo)劑（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN）在RA中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，通過siRNA干擾CD147可以降低RA患者滑膜液中VEGF和HIF-1α的表達(dá)水平，進(jìn)而減緩RA臨床癥狀，因此，通過CD147抑制VEGF的表達(dá)也成為RA治療的一種新型方案[27]。我國(guó)各種中藥制劑如麝香烏龍丸﹑加味犀角地黃湯和姜黃素佐劑等用來治療RA的機(jī)理也是通過抑制VEGF的表達(dá)來達(dá)到緩解臨床癥狀的效果。由此可見，抑制VEGF的表達(dá)已經(jīng)成為治療RA的一個(gè)靶點(diǎn)。

綜上，VEGF在多種細(xì)胞中表達(dá)，其受體主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，VEGF與其受體結(jié)合后能介導(dǎo)酪氨酸激酶的下游信號(hào)通路的激活，引起一系列的反應(yīng)，在生理和病理性血管新生中起發(fā)揮多種生物學(xué)作用。VEGF在RA中介導(dǎo)血管新生的病理過程中起著重要的作用，VEGF作為最強(qiáng)有力的促血管生成因子，能誘導(dǎo)血管新生，促使血管翳的形成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，提高血管的通透性。通過阻斷VEGF在RA中的病理作用來治療RA患者有望成為一種新的治療思路。

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（收稿日期：2013-01-04）