高壓氧治療腦出血的機(jī)制及臨床療效研究進(jìn)展

[摘要] 腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是中老年常見的腦血管急癥，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前臨床上除運(yùn)用傳統(tǒng)脫水藥和手術(shù)外，治療方法較少。近年來，隨著高壓氧醫(yī)學(xué)的發(fā)展，高壓氧在腦出血中的應(yīng)用已逐漸受到關(guān)注和認(rèn)可，并已成為治療腦出血的輔助方法之一。

[關(guān)鍵詞] 高壓氧；腦出血

[中圖分類號(hào)] R544.1；R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）28-0025-03

高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）治療是指機(jī)體處于大于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓（0.1 MPa或100 kPa或1ATA）的環(huán)境中，呼吸與環(huán)境等壓的高壓純氧或高壓混合氧（97%O2+3%CO2）的治療方式。自1887年Valenzuela第一次成功地在加壓艙內(nèi)用純氧治療疾病開始，HBO迅速發(fā)展，并已廣泛應(yīng)用于治療CO中毒及其他有害氣體中毒性腦病、減壓病、氣栓癥、心肺復(fù)蘇后急性腦功能障礙、斷肢（指、趾）再植、突發(fā)性耳聾等疾病。近年來，HBO治療缺血性腦血管病的療效已得到肯定，但對(duì)出血性腦血管病的作用機(jī)制及療效尚不明確。本文就HBO治療腦出血的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 HBO治療ICH的作用機(jī)制研究進(jìn)展

1.1 改善腦缺血

近幾年來，許多研究顯示ICH后在血腫周圍存在一個(gè)組織損傷和水腫形成進(jìn)行性加重的區(qū)域稱為缺血半暗帶，此區(qū)域腦血流量明顯下降，導(dǎo)致血腫周圍腦組織缺血缺氧性損害，且不隨血腫的手術(shù)清除而逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重影響ICH患者的預(yù)后[1]。改善此區(qū)域的氧供可有效刺激腦細(xì)胞恢復(fù)正常功能。HBO可提高氧分壓和氧彌散能力，在0.2～0.25 MPa氧下，組織的氧分壓可達(dá)13.3～33.25 kPa [（100～250）mm Hg]，在3ATA氧壓下，氧的有效彌散半徑也由常壓下的30 μm增加至100 μm左右，這就使得在常壓下氧氣無(wú)法到達(dá)的缺氧腦組織細(xì)胞在HBO下能獲得足夠的氧供。研究表明，早期HBO治療可糾正缺血半暗帶腦細(xì)胞的缺氧，恢復(fù)細(xì)胞功能，縮小壞死病灶的體積。Lou等[2]應(yīng)用HBO治療局灶性腦缺血大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBO治療可明顯改善腦缺氧所致葡萄糖利用率的下降，使壞死腦組織體積明顯縮小。Yang等[3]證實(shí)，HBO治療缺血性腦損傷大鼠，能顯著增加受損腦細(xì)胞的存活數(shù)，在預(yù)防腦缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

1.2 減輕腦水腫

ICH后由于血腫壓迫或腦內(nèi)血腫釋放某些活性物質(zhì)等原因，在血腫周圍組織可出現(xiàn)不同程度的腦水腫，可使顱內(nèi)壓增高，并致腦疝形成，是導(dǎo)致病情惡化和病人死亡的主要原因。積極控制腦水腫，降低顱內(nèi)壓是ICH急性期治療的重要環(huán)節(jié)。Qin等[4，5]發(fā)現(xiàn)經(jīng)HBO干預(yù)后的ICH大鼠，其腦組織中細(xì)胞外信號(hào)蛋白激酶（P44/42）激活與腦水腫的減輕程度有關(guān)，HBO可通過激活p70 S6 K激酶參與熱休克蛋白的合成，誘導(dǎo)ICH后腦組織對(duì)出血的耐受保護(hù)作用。朱向陽(yáng)等[6-8]研究顯示，HBO能減少ICH患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的表達(dá)，降低血漿纖維蛋白原（Fg）、D-二聚體（D-D）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的濃度，改善ICH患者的血液流變性，減輕出血后的炎癥激活程度，從而減輕腦水腫。但有實(shí)驗(yàn)指出[9]，HBO預(yù)處理時(shí)間不能少于5 d，否則不能顯著減輕ICH后腦水腫，而5個(gè)周期的HBO預(yù)處理對(duì)ICH后24 h和72 h的腦組織水分含量均有明顯減輕作用。

1.3抗氧自由基作用

機(jī)體在代謝過程中可產(chǎn)生氧自由基，正常生理?xiàng)l件下體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于生理性低水平的平衡狀態(tài)。ICH急性期存在自由基顯著升高和自由基內(nèi)源性清除能力顯著降低[10]。ICH后由于中性粒細(xì)胞的活化，使NADPH氧化酶還原產(chǎn)生O2，體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生過多，同時(shí)自由基清除酶活性降低，動(dòng)態(tài)平衡破壞，啟動(dòng)自由基連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及核酸過氧化，從而破壞血腦屏障，損傷神經(jīng)細(xì)胞[11，12]。研究表明[13]，HBO可提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，減少自由基對(duì)腦組織的損傷，在HBO治療5 d后，腦組織SOD含量較治療前明顯升高，與常壓吸氧組比較，其升高具有顯著差異，治療14 d時(shí)效果更顯著。此外，HBO還能降低丙二醛（MDA）水平，增加過氧化氫酶（CAT）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）等抗氧化酶的活性[14]，加強(qiáng)清除自由基和抗氧化的能力，從而改善神經(jīng)功能的恢復(fù)，減輕神經(jīng)元的損傷。

1.4 減輕炎癥反應(yīng)

新近研究顯示，炎癥機(jī)制也是ICH后繼發(fā)腦損傷的關(guān)鍵因素之一。ICH后，來自血液的致炎物質(zhì)啟動(dòng)了血腫及其周圍腦組織的炎癥反應(yīng)，包括白細(xì)胞浸潤(rùn)、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、炎癥因子的顯著表達(dá)及補(bǔ)體系統(tǒng)激活等[15]。滲出的白細(xì)胞和活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠釋放多種炎癥因子[16-17]，如細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、熱休克蛋白、炎癥趨化因子、細(xì)胞外蛋白和黏附分子等，加重腦損傷。同時(shí)，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用可阻塞微血管，引起局灶性缺血。HBO可下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，避免炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)組織的損害。包長(zhǎng)順等[18]報(bào)道HBO治療重度顱腦創(chuàng)傷的大鼠后，腦組織中TNF-α、IL-6、IL-8及IL-10的水平明顯減少，炎性細(xì)胞向腦組織內(nèi)浸潤(rùn)現(xiàn)象減緩。潘新發(fā)等[19]也證實(shí)，連續(xù)5個(gè)周期的HBO預(yù)處理能夠減少血腫周圍中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，顯著降低TNF-α、IL-6、MMP-9的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)。

1.5抑制細(xì)胞凋亡

ICH后腦組織細(xì)胞的死亡分兩類：一類是有害因子的極度刺激造成的細(xì)胞病理性死亡，即壞死；另一類是程序性細(xì)胞死亡，即凋亡。研究表明，ICH后存在繼發(fā)性損傷與細(xì)胞凋亡有明確的關(guān)系。Qureshi等[20]對(duì)12例經(jīng)手術(shù)治療的ICH患者的血腫周圍腦組織標(biāo)本進(jìn)行染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12例患者中有10例找到細(xì)胞凋亡的證據(jù)，且每例患者的標(biāo)本在血腫周圍凋亡細(xì)胞數(shù)平均為38%，其中5例患者有超過一半的細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。Gong等[21]研究顯示，ICH后6 h即可在血腫中心及其周圍檢測(cè)到凋亡細(xì)胞，持續(xù)約2周以上。神經(jīng)細(xì)胞凋亡與多種因素有關(guān)，如C-fos、C-jun、C-myc、Caspase-3基因的表達(dá)能誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，而Bcl-2和Bcl-x則能抑制大多數(shù)凋亡過程。HBO可以通過影響凋亡因子而抑制神經(jīng)元在繼發(fā)性損傷過程中的凋亡。蔡宏斌[22]等研究認(rèn)為，HBO可以使腦缺血半暗帶凋亡細(xì)胞數(shù)和Caspase-3陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)不同程度降低，Bcl-2表達(dá)不同水平增高，表明HBO可通過下調(diào)缺血半暗帶神經(jīng)元線粒體途徑的凋亡水平，減輕腦缺血半暗帶損傷。Cordes等[23]通過測(cè)定豬全腦缺血再灌注后腦皮質(zhì)DNA、Caspase-3、二磷酸腺苷聚合酶表達(dá)及核小體分裂，顯示接受HBO治療的腦細(xì)胞凋亡明顯減少。施振華等也證實(shí)[24]，HBO可顯著減少ICH大鼠模型出血72 h后血腫周圍凋亡細(xì)胞，從而減輕腦水腫。

1.6 促進(jìn)血管新生

新生血管的形成有助于增加組織供血和供氧，促進(jìn)組織修復(fù)，挽救瀕死的神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞，在治療ICH中起重要作用。實(shí)驗(yàn)表明[25，26]，大鼠ICH后3 d血腫周邊即可見新生血管，7～14 d達(dá)峰，并持續(xù)至28 d。HBO可改善損傷組織氧供，減少無(wú)氧糖代謝，降低損傷組織乳酸鹽濃度，糾正酸中毒，改善微循環(huán)；同時(shí)刺激血管纖維母細(xì)胞的活動(dòng)和分裂，以及膠原纖維的形成，促進(jìn)損傷組織血管新生和血管再生，加速側(cè)枝循環(huán)建立[27]。大量研究顯示，新生血管的生成需要許多因子調(diào)節(jié)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、HIF-1α等。在腦缺氧早期HBO能下調(diào)缺氧誘導(dǎo)的VEGF的表達(dá)從而減少神經(jīng)元損傷，改善腦血流灌注情況和神經(jīng)功能。Ostrowski RP等[28]在SD大鼠發(fā)生ICH 1 h時(shí)用HBO處理，24 h處死大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，HBO能在出血早期減少HIF-1α和VEGF的表達(dá)，從而保護(hù)血腦屏障的功能、減少神經(jīng)元損傷、改善腦血流量和神經(jīng)功能。戴軼等[29]從基因水平研究HBO治療對(duì)腦缺血大鼠VEGF mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBO可通過增加VEGF mRNA 的表達(dá)，誘導(dǎo)缺血半暗帶及周邊缺血腦組織血管生成，改善腦的缺血缺氧。

2 HBO治療ICH的臨床療效研究

近幾年來，HBO已逐漸應(yīng)用于治療ICH患者，并已取得較好療效。張忠延等[30]采用早期HBO聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療176例ICH患者，采用Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能量表（FMA）評(píng)定肢體運(yùn)動(dòng)功能，改良的Barthel指數(shù)（ADL）評(píng)定日常生活活動(dòng)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBO聯(lián)合康復(fù)治療組患者的評(píng)分情況均較對(duì)照組及單純康復(fù)治療組顯著提高，表明早期HBO加康復(fù)聯(lián)合治療對(duì)改善ICH患者的運(yùn)動(dòng)功能及ADL有明顯療效。謝兵等[31]對(duì)發(fā)病24 h內(nèi)入院的72例ICH患者隨機(jī)分為HBO組和對(duì)照組。HBO組于病后7 d開始給予HBO治療，每日1次，連續(xù)治療20次。在病程第7天和第28天，分別用T1WI圖像和表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）觀測(cè)腦水腫的范圍及程度。用臨床神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評(píng)分評(píng)定功能障礙程度，用改良巴氏指數(shù)（MBI）評(píng)定日常生活活動(dòng)能力，結(jié)果顯示，病后28 d HBO組患者腦組織中絕對(duì)水腫體積、相對(duì)水腫體積和ADC值均明顯小于對(duì)照組，NIHSS和MBI評(píng)分的變化量也明顯大于對(duì)照組，說明HBO治療急性ICH可明顯減輕腦水腫的程度，縮小腦水腫的范圍，有利于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。唐曉平等[32]對(duì)基底節(jié)ICH術(shù)后的患者在生命體征平穩(wěn)后（5 d左右）開始行HBO治療，在治療15 d及30 d后，血管外周阻力（R）及動(dòng)態(tài)阻力（DR）均明顯下降，且治療30 d后患者的肢體運(yùn)動(dòng)功能明顯提高，尤以下肢運(yùn)動(dòng)功能的改善更為顯著，表明HBO可改善ICH后腦組織的微循環(huán)，對(duì)術(shù)后肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)具有顯著意義。

3 結(jié)論

綜上所述，高壓氧對(duì)腦出血提供了新的科學(xué)有效的輔助治療方法，對(duì)改善患者的預(yù)后，提高治愈率，降低致殘率等方面均有一定療效。但目前有關(guān)這一領(lǐng)域的研究還不夠深入，許多工作還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚有待更深入的研究。同時(shí)，需要指出的是，并非所有的ICH患者都適合HBO治療，如對(duì)臨床癥狀逐漸惡化和有活動(dòng)性ICH、血腫擴(kuò)大者應(yīng)立即停止HBO治療。另外，由于HBO治療也存在一定的不良反應(yīng)，如氧中毒、誘發(fā)再出血等，因此臨床上在選擇HBO治療時(shí)仍需謹(jǐn)慎，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Xi G，Keep RF，Hoff JT. Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage[J]. Lancet Neurol. 2006，5（1）：53-63.

[2] Lou M，Zhang H，Wang J，et al. Hyperbaric oxygen treatment attenuated the decrease in regional glucose metabolism of rats subjected to focal cerebral ischemia： a high resolution positron emission tomography study[J]. Neuroscience，2007，146（2）：555.

[3] Yang JT，Chang CN，Lee TH，et al. Hyperbaric oxygen treatment decreases post-ischemic neurotrophin-3 mRNA down-regulation in the rat hippocampus[J]. Neuroreport. 2001，12（16）：3589-3592.

[4] Qin Z，Song s，Xi G，et al. Preconditioning with hyperbaric oxygen attenuates brain edema after experimental intracerebral hemorrhage[J]. Neurosurg Focus，2007，22（5）：E13.

[5] Qin Z，Hua Y，Liu W，et al. Hyperbaric oxygen preconditioning activates ribosomal protein S6 kinases and reduces brain swelling after intracerebral hemorrhage[J]. Acta Neurochir Suppl，2008，102：317-320.

[6] 朱向陽(yáng)，董政協(xié)，周永，等. 高壓氧對(duì)腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、細(xì)胞間黏附分子-1及腦水腫的影響[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2009，31（4）：264-266.

[7] 朱向陽(yáng)，李嘉，周永，等. 高壓氧對(duì)腦出血患者高敏C反應(yīng)蛋白及血糖的影響[J]. 中華航海醫(yī)學(xué)與高壓氧醫(yī)學(xué)雜志，2009，l6（1）：24-26.

[8] 朱向陽(yáng)，董政協(xié)，周永，等. 高壓氧對(duì)腦出血患者血漿纖維蛋白原、D-二聚體及神經(jīng)元特異性烯醇化酶含量的影響[J]. 中華航海醫(yī)學(xué)與高壓氧醫(yī)學(xué)雜志，2008，15（3）：149-151.

[9] Gong Y，Tian H，Xi G，et al. Systemic zinc protoporphyrin administration reduces intracerebral hemorrhage-induced brain injury[J]. Acta Neurochir Suppl，2006，96： 232-236.

[10] 羅松，廖方正. 針刺對(duì)家兔腦出血急性期超氧化物歧化酶的影響[J].上海針灸雜志，2003，22（5）：10-12.

[11] Nakamura T，Keep RF，Hua Y，et al. Oxidative DNA injury after experimental intracerebral hemorrhage[J]. Brain Res，2005，1039（1-2）：30-36.

[12] Gasche Y，Copin JC，Sugawara T，et al. Matrix metalloproteinase inhibition prevents oxidative stress-associated blood-brain barrier disruption after transient focal cerebral ischemia[J]. J Cercb Blood Flow Metab，2001，21（12）：1393-1400.

[13] 畢長(zhǎng)柏.徐麗瑾，陳玉敏，等. 高壓氧對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷腦組織結(jié)構(gòu)及氧自由基的影響[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志，2005，2（2）：151.

[14] Jiasi Li，Wenwu Liu，Suju Ding. Hyperbaric oxygen preconditioning induces tolerance against brain ischemia-reperfusion injury by upregulation of antioxidant enzymes in rats[J]. Brain Res，2008，1210： 223-229.

[15] Gong Y，Tian H，Xi G，et al. Systemic zinc protoporphyrin administration reduces intracerebral hemorrhage-induced brain injury[J]. Acta Neurochir Suppl， 2006， 96： 232-236.

[16] Wang J，Dore S. Inflammation after intracerebral hemorrhage[J]. Cereb Blood Flow Metab，2007，27（5）：894-908.

[17] Aronowski J，Hall CE. New horizons for primary intracerebral hemorrhage treatment： experience from preclinical studies[J]. Neurol Res，2005，27（3）：268-279.

[18] 長(zhǎng)順，夏佐中，王強(qiáng)，等. 高壓氧治療對(duì)大鼠重度腦創(chuàng)傷后炎性反應(yīng)的影響[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2005，27（5）：266.

[19] 潘新發(fā). 高壓氧預(yù)處理對(duì)大鼠腦出血后腦水腫的減輕作用及機(jī)制研究[D]. 2011：19.

[20] Qureshi AI，Suri MF，Ostrow PT，et al. Apoptosis as a form of cell death in intracerebral hemorrhage[J]. Neurosurgery. 2003，52（5）：1041-1047.

[21] Gong C，Boulis N，Qian J，et al. Intracerebral hemorrhage-induced neuronal death[J]. Neurosurgery，2001，48（4）：875-883.

[22] 蔡宏斌，葛朝明，趙翀翀，等. 不同壓力高壓氧預(yù)處理與大鼠腦缺血灌注損傷缺血半暗帶神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[J]. 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2011，26（1）：50-54.

[23] Cordes BM，Moises J，Meter KW，et al. The inhibition of apoptosis in swine brain by hyperbaric oxygen therapy following cardiopulmonary arrest[J]. Annals of Emergency Medicine，2004，44：S3.

[24] 施振華，徐宏治，丁建波，等. 高壓氧預(yù)處理減輕大鼠腦出血后腦水腫[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，19（6）：610-614.

[25] Tang T，Liu XJ，Zhang ZQ，et al. Cerebral angiogenesis after collagenase induced intracerebral hemorrhage in rats[J]. Brain Res，2007，1175：134-142.

[26] Zhou HJ，Zhang HN，Tang T，et al. Alteration of thrombospondin-1 and-2 in rat brains following experimental intracerebral hemorrhage[J].Neurosurg. 2010，113（4）：820-825.

[27] Asano T，Kaneko E，Shinozaki S，et al. Hyperbaric oxygen induces basic fibroblast growth factor and hepatocyte growth factor expression and enhances blood perfusion and muscle regeneration in mouse ischemic hind limbs[J]. Circ J，2007，71（3）：405-411.

[28] Ostrowski RP，Colohan AR，Zhang JH. Mechanisms of hyperbaric oxygen-induced neuroprotection in a rat model of subarachnoid hemorrhage[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2005，5（5）：554-571.

[29] 戴軼，高春錦，王國(guó)忠. 腦缺血及高壓氧治療中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子mRNA 表達(dá)的研究[J]. 北京醫(yī)學(xué)，2006，28（10）：602-604.

[30] 張忠延，趙凡，吳婷，等. 早期高壓氧和康復(fù)治療對(duì)腦出血患者運(yùn)動(dòng)功能的影響[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2012，34（8）：633-634.

[31] 謝兵，胡曉云，方向明. 高壓氧對(duì)急性腦出血灶周邊水腫的影響[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008，28（6）：981-983.

[32] 唐曉平，彭華，余定庸，等. 腦出血術(shù)后高壓氧治療對(duì)肢體運(yùn)動(dòng)功能的影響[J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2008，7（3）：258-261.

（收稿日期：2013-07-16）