HER—2與MMP—2在胃癌中的表達(dá)和意義

[摘要] 目的 檢測HER-2和MMP-2在胃癌中的表達(dá)情況，探討HER-2和MMP-2在胃癌中表達(dá)的臨床意義。方法 應(yīng)用免疫組化（SP）檢測法，檢測60例胃癌組織及10例正常胃組織的表達(dá)情況。 結(jié)果 HER-2、MMP- 2在胃正常組織和癌組織的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；在胃癌病例中HER-2、MMP- 2表達(dá)與胃癌患者年齡、性別、腫瘤分化程度、腫瘤大小、部位均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而與TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤層次有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 HER-2與MMP-2在胃癌組織中均有不同程度的表達(dá)，檢測兩者可為評(píng)估患者的預(yù)后提供一定的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 人表皮生長因子受體-2；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；胃癌

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）28-0147-02

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康最常見的惡性腫瘤之一，居消化系統(tǒng)腫瘤之首，且預(yù)后差，生存率較低[1]。胃癌是一種多基因疾病，其發(fā)生與轉(zhuǎn)移涉及多種基因及其相關(guān)產(chǎn)物的異常表達(dá)[2]。人表皮生長因子受體-2（HER-2）是一種原癌基因，在乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌等惡性腫瘤中均有不同程度的表達(dá)?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移方面起著非常重要的作用，此次研究通過運(yùn)用免疫組化（SP）法來檢測HER-2與MMP-2在胃癌的表達(dá)情況，分析MMP-2、HER-2的表達(dá)與胃癌的病理特性的關(guān)系，希望為評(píng)估患者的預(yù)后和分子靶向藥物在胃癌的輔助治療中提供一定的理論參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集南陽市中心醫(yī)院2009年1月～2012年12月資料完整的胃癌病例60例和正常胃組織10例（對(duì)照組），胃癌患者均已行手術(shù)治療，且病例標(biāo)本均經(jīng)石蠟包埋，術(shù)后病理最終診斷為胃癌。所有患者術(shù)前均未接受放、化療和免疫治療。年齡40～70歲，平均57歲，男37例，女23例。腫瘤位置：胃底體賁門部43例，胃竇部17例；腫瘤大體病理類型：潰瘍型40例，浸潤型8例，隆起型12例；腫瘤大?。褐睆?lt;4 cm 26例，直徑≥4 cm 34例；腫瘤浸潤深度：未侵及漿膜19例，侵及漿膜41例；腫瘤分化程度：高分化腺癌6例，中分化腺癌16例，低分化和未分化腺癌38例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移43例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例；臨床病理依照TNM分期法：Ⅰ+Ⅱ期14例，Ⅲ+Ⅳ期46例。

1.2 主要試劑

HER-2兔抗多克隆抗體與SP顯色試劑盒、MMP-2兔抗多克隆抗體（克隆號(hào)：ZA-0309）均由北京中杉金橋有限公司提供。

1.3 免疫組化方法

采用免疫組化抗生蛋白鏈霉素-生物素標(biāo)記法（SP法）檢測病例標(biāo)本，并嚴(yán)格按照說明書操作。

1.4 免疫組化的判定標(biāo)準(zhǔn)

HER-2、MMP-2均在細(xì)胞漿和（或）細(xì)胞膜中表達(dá)，以細(xì)胞膜，細(xì)胞漿呈棕褐色或者棕黃色判定為陽性，綜合考慮陽性細(xì)胞占所觀察同類細(xì)胞的百分比，HER-2和MMP-2表達(dá)陽性細(xì)胞率≥10%為陽性（+），無黃染顆?；蛘呙扛弑剁R視野下細(xì)胞陽性率<10%為陰性。甲狀腺乳頭狀癌作為MMP-2陽性對(duì)照，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌作為HER-2陽性對(duì)照， PBS代替一抗作為兩者的陰性對(duì)照。每張切片均由兩位本院有豐富經(jīng)驗(yàn)病理科醫(yī)師判定實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組織中HER-2、MMP-2表達(dá)

60例胃癌組織中，HER-2的總表達(dá)率為43.3%（26/60），MMP-2的總表達(dá)率為76.7%（46/60），在檢測10例胃的正常組織中，HER-2的總表達(dá)率0（0/10），MMP-2的總表達(dá)率為3.0%（3/10），HER-2與MMP- 2在胃癌組織中的表達(dá)程度均明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 胃癌組織中HER-2、MMP- 2的表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系

本次研究共檢測60例胃癌組織中的HER-2、MMP-2表達(dá)，其中HER-2陽性表達(dá)率為43.3%（26/60）， MMP-2的陽性表達(dá)率為76.7%（46/60），在胃癌病例中HER-2、MMP- 2表達(dá)與胃癌患者年齡、性別、腫瘤分化程度、腫瘤大小、部位均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），與TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤層次有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

3 討論

HER-2又稱neu基因或c-erbB-2基因，位于17號(hào)染色體q21區(qū)帶上，編碼產(chǎn)物為分子量185kD的蛋白，簡稱P185neu[3]。HER-2在細(xì)胞的增殖與分化調(diào)控中起重要作用。在正常情況下處于非激活狀態(tài)，HER-2受到某些致癌因素的作用后，其結(jié)構(gòu)或表達(dá)失控而被激活， 轉(zhuǎn)而具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性，可促使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[4]。MMP-2又稱為明膠水解酶，是Ⅳ型膠原蛋白酶，分子量為72 kD。腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移是非常復(fù)雜的過程，基底膜完整性的破壞與腫瘤的局部浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。MMP-2是降解癌組織基底膜的主要組成部分，MMP-2與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管的生成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移均有密切的關(guān)系。研究證實(shí)MMP-2與一切人類癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)，高水平的MMP-2表達(dá)預(yù)示著包括胃癌、胰腺癌、肝癌和前列腺癌在內(nèi)的患者有較差的預(yù)后[5，6]。

本文實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：HER-2和MMP-2在胃癌組織中有著不同程度的表達(dá)，二者的表達(dá)與胃癌的TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤浸潤層次密切相關(guān)（P < 0.05），提示兩者的表達(dá)對(duì)評(píng)估胃癌的惡性、浸潤程度及患者預(yù)后具有一定的參考意義。

HER-2和MMP-2在胃癌組織中的表達(dá)，不僅可以為患者的預(yù)后評(píng)估提供一定的參考意義，而且還有可能為選擇最佳的治療方案提供一定的參考依據(jù)。國際上ToGA臨床Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)化療藥物中添Herceptin后，能明顯延長HER-2陽性的晚期和不適合手術(shù)胃癌患者的生存期[7]。Bramhall SR等[8]研究認(rèn)為，胃癌是少數(shù)幾種使用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑后患者生存率有明顯提高的腫瘤之一。因此，隨著對(duì)HER-2和MMP-2靶向藥物的進(jìn)一步研究，Herceptin和MMPs阻滯劑及抑制劑等靶向藥物治療可能成為腫瘤患者治療的另一種新方法。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Jemal A，Siegel R，Ward E，et al. Cancer statistics，2009[J]. CA Cancer J Clin，2009，59（4）：225-249.

[2] Yasui W，Oue N，Aung PP，et al. Molecular pathological Prognostic factors of gastric cancer a review[J]. Gastric Cancer，2005，8：86-94.

[3] Dykins R，Corbett IP，Henry JA，et al. Long term survival in breast cancer related to overexpression of the c-erbB-2 on coprotein： animmunohistochemical study using monoclonal antibody NCLCB11[J]. J Patho，1991，163：105-110.

[4] 羅榮城，韓煥興. 腫瘤生物治療學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：857-859.

[5] Roberts LM，Visser JA，Ingraham HA： Involvement of a matrix metalloproteinase in MIS-induced cell death during urogenital development[J]. Development，2002，129（6）：1487-1496.

[6] Ogasawara S，Hirohisa Yano，Seiya Momosaki，et al. Expression of matrix metalloproteinases（MMPs） in cultured hepatocellular carcinoma（HCC） cells and surgically resected HCC tissues[J]. Oncol Rep，2005，13（6）：1043-1048.

[7] Bang YJ，Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A，et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer （ToGA） ：a phase 3，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet，2010，376（9742）：687-697.

[8] Bramhall SR，Hallissey MT，Whiting J，et al. Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer： a randomised trial[J]. Br J Cancer， 2002，86：1864-1870.

（收稿日期：2013-06-07）