淺析循證醫(yī)學(xué)在有毒中藥控毒體系構(gòu)建中的運(yùn)用

敖慧，彭成，饒朝龍，謝曉芳，徐世軍，劉蓉

循證醫(yī)學(xué)(Evidence Based Medicine, EBM)即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)研究，又稱實(shí)證醫(yī)學(xué)。其創(chuàng)始人之一David Sackett教授將循證醫(yī)學(xué)定義為：“慎重、準(zhǔn)確、合理地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的臨床研究依據(jù)，同時(shí)結(jié)合醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值和愿望，將三者完美地結(jié)合，對患者采取正確的醫(yī)療措施”。循證醫(yī)療提倡的是將以往根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)作出醫(yī)療決策和選擇患者治療方法的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)提升為依據(jù)科學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行醫(yī)療決策。

中藥有效性和安全性是中醫(yī)藥生存和發(fā)展的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，也是逐漸為世界人民接受的根本前提。而比利時(shí)中藥減肥事件、馬兜鈴酸事件、日本柴胡事件、英國千柏鼻炎片和復(fù)方蘆薈膠囊事件、魚腥草注射液事件、何首烏事件、巫丹事件等中藥安全性事件，嚴(yán)重影響了中藥的國際化進(jìn)程，中藥安全性已成為中藥國際化的技術(shù)壁壘，中藥安全性評價(jià)已經(jīng)成為國內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)。在這樣的背景下，中藥毒理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。

中藥毒理學(xué)（Toxicology of TCM）屬中藥藥理學(xué)的分支學(xué)科，是研究中藥對生物體有害效應(yīng)、機(jī)制、安全性評價(jià)與危險(xiǎn)度評定的科學(xué)。與現(xiàn)代毒理學(xué)比較，中藥毒理學(xué)主要有毒性成分復(fù)雜、毒性表現(xiàn)多樣、毒性可以控制三方面的特點(diǎn)。

中醫(yī)藥在長期的臨床應(yīng)用和生產(chǎn)實(shí)踐過程中，積累并形成了大量減毒增效或控毒增效的方法，主要包括選用正品藥材、控制毒性，依法炮制、控制毒性，對證用藥、控制毒性，對證用藥，控制毒性，合理配伍、控制毒性，掌握煎服方法、控制毒性等方面[1]。但各藥控毒方法有所不同。在經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)逐步被循證醫(yī)學(xué)代替的今天，我們可從以下三方面來構(gòu)建有毒中藥控毒體系。

1 古籍整理

中醫(yī)藥學(xué)在幾千年的臨床實(shí)踐中在注意個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)的積累上，高度重視醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的收集與整理，積累了大量的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。中醫(yī)在臨床診治過程中還一直十分強(qiáng)調(diào)古典醫(yī)著的理論、實(shí)踐的指導(dǎo)意義，這和循證醫(yī)學(xué)所強(qiáng)調(diào)的從醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)所獲取的系統(tǒng)信息指導(dǎo)臨床決策有著異曲同工之妙。歷代古籍的收集、整理、歸納和總結(jié)是中藥毒理學(xué)控毒體系構(gòu)建的基礎(chǔ)性工作。有毒中藥的藥性、功效、炮制、臨床應(yīng)用等方面的記載在歷代醫(yī)藥文獻(xiàn)中。這些資料大多數(shù)為個(gè)人臨床用藥的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和認(rèn)識(shí)。由于受歷史、文化、經(jīng)驗(yàn)等因素的限制，毒性中藥的藥物名稱、產(chǎn)地、藥性、功效、歸經(jīng)和劑量頗有差別，需進(jìn)行系統(tǒng)全面分析、考證和整理。如震驚全世界的關(guān)木通事件糾其本質(zhì)是緣于馬兜鈴科關(guān)木通和木通科木通之間產(chǎn)生了品種混亂，而據(jù)本草考證歷代使用的木通均為木通科木通[2]。除此之外，歷代古籍本草針對有毒中藥的控毒方式可為現(xiàn)代所借鑒。如穆蘭澄等總結(jié)了《傷寒論》中附子用藥方法、用藥規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)仲景應(yīng)用附子時(shí)配伍精當(dāng)、炮制合理、煎煮時(shí)間較長，同時(shí)根據(jù)患者體質(zhì)選擇服藥方法等環(huán)節(jié)，有效地控制了附子的毒性，發(fā)揮附子最大的藥效[3]。當(dāng)然，古籍對有毒中藥的認(rèn)識(shí)上可能存在相反意見，如在半夏是否妊娠禁用問題上，歷代醫(yī)家看法不一。高曉山等[4]總結(jié)了歷代本草和方書對半夏妊娠可否使用的看法，認(rèn)為半夏不屬于妊娠絕對禁忌，但屬于妊娠慎用藥物，給臨床提供了參考。

2 現(xiàn)代臨床不良反應(yīng)報(bào)道整理

針對有毒中藥零散的現(xiàn)代臨床不良反應(yīng)報(bào)道，應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)的思想對其進(jìn)行整理、歸納和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)有毒中藥不良反應(yīng)的產(chǎn)生與個(gè)體、劑量、療程、炮制、配伍、給藥方式等因素的關(guān)系，其臨床表現(xiàn)及解毒方法，進(jìn)而構(gòu)建基于循證醫(yī)學(xué)思想的有毒中藥控毒體系。有毒中藥控毒方法既有共性，又有個(gè)性。特別是各藥較為特殊且行之有效的控毒方法，通?？赏ㄟ^文獻(xiàn)整理獲得。如張文霞等對142例斑蝥中毒反應(yīng)[5]進(jìn)行了系統(tǒng)整理，發(fā)現(xiàn)斑蝥中毒與個(gè)體、劑量、療程、炮制方法有關(guān)，其中較為特殊的是8例為中藥廠制藥車間員工，因制備含斑蝥的復(fù)方制劑，防護(hù)不慎從皮膚及口鼻粘膜吸收而引起急性中毒。這是由于斑蝥素容易被皮膚黏膜所吸收所導(dǎo)致。因此，在斑蝥及含有斑蝥的成藥生產(chǎn)過程中，應(yīng)做好安全防護(hù)工作。另外，筆者在對天仙子不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)整理時(shí)發(fā)現(xiàn)，所有的不良反應(yīng)均為將天仙子當(dāng)成其他無毒藥物導(dǎo)致，如將天仙子當(dāng)成菟絲子[6]。天仙子屬大毒藥物，臨床用量多在1 g以內(nèi)，且較少用。而菟絲子等與天仙子外觀類似的藥物用量可達(dá)到30g。臨床上因?qū)⑻煜勺赢?dāng)成車前子使用導(dǎo)致不良反應(yīng)的產(chǎn)生就不足為奇了。因此，為防止天仙子毒副反應(yīng)產(chǎn)生，最重要的是對該藥材進(jìn)行嚴(yán)格管理，提高外觀鑒別水平，以防止誤用。

3 數(shù)據(jù)挖掘

循證醫(yī)學(xué)是建立在科學(xué)研究基礎(chǔ)上的醫(yī)學(xué)體系。面對海量的文獻(xiàn)、研究報(bào)告或數(shù)據(jù)，循證醫(yī)學(xué)需要有一套較為成熟的數(shù)據(jù)處理手段對數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合性定量或定性評價(jià)。數(shù)據(jù)挖掘手段是實(shí)現(xiàn)這一目的的有效手段。我國使用有毒中藥的時(shí)間較長，古今醫(yī)家在使用有毒中藥的過程中積累了或正面或負(fù)面的經(jīng)驗(yàn)。這些經(jīng)驗(yàn)往往散在于個(gè)案報(bào)道、醫(yī)案、本草、臨床研究等資料中。有時(shí)觀點(diǎn)相互矛盾，如果不用系統(tǒng)的方法和技術(shù)手段對文獻(xiàn)中的毒性中藥的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合客觀分析，而是憑研究者的主觀判斷進(jìn)行取舍，則結(jié)果難以客觀、科學(xué)。此時(shí)利用循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)處理方法，從浩如煙海、雜亂無序的信息資源中，開發(fā)和挖掘能確保臨床確有療效、安全、最有開發(fā)價(jià)值的有用證據(jù)。吳嘉瑞等[7]檢索收集了1978-2006 年165 例魚腥草注射液不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)告，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)和Cart，Apriori 等算法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了易發(fā)生魚腥草注射液的患者的年齡特征。如在研究附子控毒體系時(shí)，可將醫(yī)案和現(xiàn)代臨床報(bào)道中附子治療某一病證的劑量、炮制方式、臨床表現(xiàn)、療程、配伍、不良反應(yīng)等加以集中整理，形成完整、全面的數(shù)據(jù)庫，并嘗試用多種數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行綜合分析，以發(fā)現(xiàn)附子毒性與辯證、辯病、劑量、配伍、療程、地域、季節(jié)、體質(zhì)之間的關(guān)系，豐富控毒減毒方法和手段；甚至可通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與中藥藥性、藥理、毒理等實(shí)驗(yàn)研究協(xié)同起來，深入闡明中藥安全性理論的科學(xué)實(shí)質(zhì)，實(shí)現(xiàn)中藥安全性的知識(shí)發(fā)現(xiàn)與理論創(chuàng)新[8]。目前應(yīng)用較多的數(shù)據(jù)挖掘方法有：描述性分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析、因子分析、判斷分析、遺傳算法、決策樹方法、支持向量機(jī)、粗糙集、模糊集、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。針對個(gè)藥情況的不同，可靈活使用不同方法，最終建立以循征醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的有毒中藥現(xiàn)代化信息系統(tǒng)，為中藥現(xiàn)代化提供重要支撐條件。

誠然，有毒中藥控毒體系構(gòu)建屬系統(tǒng)工程，需要中醫(yī)文獻(xiàn)學(xué)、中醫(yī)臨床學(xué)、方劑學(xué)、臨床中藥學(xué)、中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)、中藥炮制學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科理論及技術(shù)方法相互配合才能逐步完善。但在循證醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)相互滲透的今天，循證醫(yī)學(xué)的思想和方法可在有毒中藥控毒體系構(gòu)建過程中得到充分應(yīng)用并起到關(guān)鍵性作用，促進(jìn)以循證為基礎(chǔ)和特征的有毒中藥控毒體系的建立與完善。

[1] 彭成.中藥藥理學(xué)[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2012.

[2] 孫守祥.木通藥材基原考證[J].中藥材,2007,30(7):875.

[3] 穆蘭澄,高紅.學(xué)習(xí)《傷寒論》中附子安全應(yīng)用體會(huì)[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,14(12),107.

[4] 高曉山,楊守業(yè),何民,等.半夏妊娠禁忌的文獻(xiàn)研究[J].中醫(yī)雜志,1991, 12:44.

[5] 張文霞,鐘希文.142例斑蝥中毒反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2011,22(12):3042.

[6] 鹿樹夏.誤服天仙子中毒報(bào)告[J].吉林中醫(yī)藥,1988,1:21.

[7] 吳嘉瑞,張冰.魚腥草注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)挖掘研究[J].中國藥物警戒,2007,4(6):360.

[8] 童元元,楊金生,李長虹,等.基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥安全性研究與思考[J].中國中藥雜志,36(21):3048.