三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)對原發(fā)性肝癌患者臨床療效、生存率及γ-GT、AFP的影響

彭國林　蔣益蘭　鄧蘭　宋建文　周美秀　江摩

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三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)對原發(fā)性肝癌患者臨床療效、生存率及γ-GT、AFP的影響

彭國林蔣益蘭鄧蘭宋建文周美秀江摩

335000江西鷹潭解放軍第184醫(yī)院(彭國林，鄧蘭，宋建文，周美秀，江摩)；湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院(蔣益蘭)

【摘要】目的探討三維適形放療(3-DCRT)聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)對原發(fā)性肝癌患者臨床療效、生存率及γ-GT、AFP的影響。方法按照隨機數(shù)字表法將80例原發(fā)性肝癌患者均分為試驗組和對照組，對照組患者給予TACE治療，試驗組患者在此基礎(chǔ)上給予3-DCRT治療，比較2組患者臨床療效和預后情況。結(jié)果試驗組患者療程結(jié)束后客觀緩解率(ORR)明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者療程結(jié)束后γ-GT、AFP水平變化情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組患者1、2、3年生存率及中位生存時間均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肝內(nèi)腫瘤進展是導致患者死亡的主要原因，轉(zhuǎn)移是導致患者死亡的次要原因。結(jié)論在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)用3-DCRT能夠有效提高原發(fā)性肝癌近期療效和遠期生存率，但與單純TACE比較，在γ-GT、AFP的影響上差異并無明顯統(tǒng)計學意義。

【關(guān)鍵詞】三維適形放療；肝動脈化療栓塞術(shù)；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤，其死亡率位居我國惡性腫瘤第2位。原發(fā)性肝癌多隱匿，多數(shù)患者就診時已錯失手術(shù)治療時機。肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療原發(fā)性肝癌的有效手段，但對于直徑較大的腫瘤預后效果不佳。而三維適形放療(3-DCRT)是射線高劑量區(qū)與病灶靶區(qū)立體形狀高度一致的精確性放療技術(shù)，對TACE有明確的輔助和鞏固效果，可明顯提高腫瘤控制率[2]?，F(xiàn)對3-DCRT聯(lián)合TACE對原發(fā)性肝癌患者臨床療效、生存率及不良反應(yīng)的影響進行分析，以期為治療方案的擬定提供參考。

資料和方法

一、 一般資料

選取2011年5月至2015年5月我院及湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院收治的80例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象。按照隨機數(shù)字表法將80例患者均分為試驗組和對照組，試驗組男性34例，女性6例，年齡為22～77歲，平均年齡為(48.96±8.68)歲，單發(fā)腫瘤30例，多發(fā)腫瘤10例，腫瘤體積(471.21±8.59) cm3，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性4例，Okuda分期：Ⅰ期29例、Ⅱ期11例；對照組男性35例，女性5例，年齡為22～78歲，平均年齡為(50.08±8.77)歲，單發(fā)腫瘤31例，多發(fā)腫瘤9例，腫瘤體積(460.08±50.77) cm3，HBsAg陽性3例，Okuda分期：Ⅰ期30例、Ⅱ期10例。兩組患者性別、年齡、腫瘤分期等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

二、 納入和排除標準

納入標準：符合中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[2]原發(fā)性肝癌相關(guān)診斷標準，經(jīng)常規(guī)影像學及病理組織學檢查確診，初治病例且已錯失手術(shù)治療機會，無放化療禁忌證。排除標準：有明顯黃疸、腹水、惡液質(zhì)或遠處轉(zhuǎn)移者，合并其他部位惡性腫瘤者，有其他重要臟器功能障礙者，有精神或交流障礙者，不能獨立配合完成本研究者。

三、方法

對照組患者給予TACE治療：經(jīng)皮股動脈穿刺后插管，常規(guī)肝總動脈造影，明確病灶周圍血供情況，盡可能將導管插入至腫瘤病灶供血動脈中。經(jīng)導管灌注化療(奧沙利鉑80～200 mg/m2、氟尿嘧啶0.5～1.5 g，根據(jù)患者肝腎功能及體質(zhì)狀況調(diào)整藥量)，再將絲裂霉素2～8 mg 與超液態(tài)碘油的混懸液栓塞腫瘤供血動脈。患者平均進行2～3次TACE治療，每次化療間隔4周。

試驗組患者在此基礎(chǔ)上給予3-DCRT治療：于TACE結(jié)束后4周后開始，利用CT連續(xù)強化掃描確定病灶范圍，經(jīng)三維適形系統(tǒng)進行圖像重建，常規(guī)勾畫放療靶區(qū)(臨床靶區(qū)、計劃靶區(qū))，根據(jù)患者病灶大小和數(shù)量確定照射處方劑量和重要組織器官劑量(常規(guī)分割劑量2 Gy/次，1次/d，5次/周；中位劑量：50 Gy)。

四、 觀察指標

2組患者放療后1個月評價臨床療效和谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、甲胎蛋白(AFP)變化情況，記錄2組患者3年生存情況，并對腫瘤未控制導致死亡的原因進行分析。

臨床療效評價標準參照《2010年美國肝病研究學會肝癌診治指南》[3]為完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失，且維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶體積減小≥50%，且維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶體積減小<50%或病情超過4周無明顯變化；進展(PD)：腫瘤病灶體積增大或出現(xiàn)新病灶；客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)。

五、 統(tǒng)計學分析

結(jié)果

一、兩組患者療程結(jié)束后臨床療效比較

試驗組患者療程結(jié)束后ORR率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

二、兩組患者療程結(jié)束后γ-GT、AFP水平變化情況比較

2組患者療程結(jié)束后γ-GT、AFP水平變化情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

三、兩組患者3年生存情況比較

試驗組患者1、2、3年生存率及中位生存時間均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

四、兩組患者腫瘤未控制導致死亡的原因分析

肝內(nèi)腫瘤進展是導致患者死亡的主要原因，轉(zhuǎn)移是導致患者死亡的次要原因；兩組患者死亡原因分布情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表1　2組患者療程結(jié)束后臨床療效比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表2　2組患者療程結(jié)束后γ-GT、AFP水平變化情況比較

表3　2組患者3年生存情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表4　2組患者腫瘤未控制導致死亡的原因分析

討論

原發(fā)性肝癌是臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤，其死亡率位居我國惡性腫瘤第2位。手術(shù)切除是治療的有效手段，尤其是早期小肝癌患者術(shù)后5年生存率約為60%，效果確切[4]。但大量臨床研究指出，原發(fā)性肝癌多隱匿，一旦發(fā)現(xiàn)癥狀后多數(shù)患者已經(jīng)處于中晚期，加之手術(shù)治療復發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高，因此預后效果較差。

TACE是治療中晚期原發(fā)性肝癌的有效手段，大量臨床實踐表明TACE對中晚期原發(fā)性肝癌部分緩解率可達20%～55%，對控制腫瘤發(fā)展及延長患者生存期有確切效果[5]。本研究中即采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶進行化療灌注，最后運用絲裂霉素與碘化油制成混懸液進行栓塞，達到阻斷腫瘤血供、促進腫瘤缺血、萎縮、壞死的效果[6]。但Ohkura等[7]研究指出，對于直徑超過5 cm的腫瘤TACE很難達到使其完全缺血壞死的效果，主要是由于較大的腫瘤在肝動脈被栓塞后仍可能通過側(cè)枝循環(huán)以及門靜脈供血。本研究中對照組患者ORR率僅為32.50%，也證實了這一點，與相關(guān)文獻報道一致[8]。

3-DCRT是近年逐漸成熟的放療新技術(shù)，具有射線高劑量區(qū)與病灶靶區(qū)立體形狀高度一致的特點，精確性較高。Yoon等[9]研究指出，3-DCRT在治療肝癌過程中能夠最大限度將照射劑量集中在病變靶區(qū)，也盡可能減低了正常組織的照射劑量，有效提高了治療增益比，尤其對于腫瘤直徑較大者，也可達到縮小腫瘤、延長生存期的效果。因此，原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE治療后腫瘤病灶縮小或缺血，輔助3-DCRT后同樣放射劑量基礎(chǔ)上能夠達到更高的腫瘤控制率，作為補充和鞏固治療效果明顯[10]。本研究結(jié)果也顯示，試驗組患者ORR率明顯提高，達到70.00%。同時，試驗組患者1、2、3年生存率及中位生存時間均明顯高于對照組，也證實了在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用3-DCRT能夠顯著延長患者生存期。γ-GT與AFP均為肝癌診斷血清學標志物，原發(fā)性肝癌患者發(fā)病時可出現(xiàn)γ-GT和AFP升高。本研究中兩組患者療程結(jié)束后γ-GT、AFP水平變化情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。表明在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用3-DCRT并不能夠明顯提高肝功能，改善療效。另外，通過分析兩組患者死亡原因顯示，肝內(nèi)腫瘤進展是導致患者死亡的主要原因，轉(zhuǎn)移是導致患者死亡的次要原因，因此臨床治療時要加強對腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的關(guān)注。

總之，在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)用3-DCRT能夠有效提高原發(fā)性肝癌近期療效和遠期生存率，但與單純TACE在對γ-GT、AFP的影響上差異并無明顯統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

參考文獻

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[ 3 ]金生. 2010年美國肝病研究學會肝癌診治指南要點介紹. 實用肝臟病雜志, 2011, 14:227, 240.

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[ 7 ]Ohkura Y, Sasaki K, Matsuda M, et al. Long-term prognosis after resection of cryptogenic hepatocellular carcinoma. BMC Surg, 2015, 15:115.

[ 8 ]龔巧英, 李金高, 康恭禮. 單純肝動脈栓塞化療和三維適形放療聯(lián)合肝動脈栓塞化療對原發(fā)性肝癌的療效比較. 實用癌癥雜志, 2011, 26:634-636.

[ 9 ]Yoon SM, Lim YS, Won HJ, et al. Radiotherapy plus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma invading the portal vein: long-term patient outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82:2004-2011.

[10]肖鵬, 孫一, 曹紅敏, 等. 肝癌的三維適形放療治療原發(fā)性肝癌療效分析. 中國實用醫(yī)藥, 2015, 10:113-114.

(本文編輯：賴榮陶)

基金項目：南京軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目(09MA058)

通信作者：鄧蘭, Email: denglan0731@aliyun.com

(收稿日期：2014-12-29)

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