MRI影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌侵襲性中的研究進(jìn)展

摘要：肝細(xì)胞癌患者早期常無明顯癥狀，確診時多為中晚期且預(yù)后差，這與腫瘤侵襲性強(qiáng)密切相關(guān)。術(shù)前準(zhǔn)確評估腫瘤的侵襲性對肝癌患者治療方案的制定至關(guān)重要，穿刺活檢獲取的信息有限，存在漏診以及腫瘤破裂出血、播散的風(fēng)險。影像組學(xué)能挖掘成大量像特征，更全面地反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，在肝臟腫瘤中應(yīng)用廣泛。隨著影像組學(xué)的發(fā)展和完善，眾多研究揭示了其在無創(chuàng)性評估肝細(xì)胞癌侵襲性方面的顯著成果，旨在為臨床提供一種更為精準(zhǔn)有效的術(shù)前評估工具。本文系統(tǒng)梳理并綜述近年來MRI影像組學(xué)在探索肝細(xì)胞癌侵襲性領(lǐng)域所取得的研究進(jìn)展，以期準(zhǔn)確評估腫瘤狀態(tài)，便于臨床進(jìn)行制定精確、個性化的治療策略。

關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞癌；侵襲性；影像組學(xué)；磁共振成像

中圖分類號：R735.7" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.06.033

文章編號：1006-1959（2025）06-0173-06

Research Progress of MRI Radiomics in the Invasiveness of Hepatocellular Carcinoma

LI Na， ZHAO Dandan， XU Jingxing， LI Hong

（Department of Radiology and Imaging， Affiliated Renhe Hospital of China Three Gorges University，

Yichang 443000， Hubei， China）

Abstract： Patients with hepatocellular carcinoma often have no obvious symptoms in the early stage， and most of them are in the middle and late stage at the time of diagnosis and have poor prognosis， which is closely related to the strong invasiveness of the tumor. Accurate preoperative assessment of tumor invasiveness is crucial for the formulation of treatment plans for patients with liver cancer. The information obtained by biopsy is limited， and there is a risk of missed diagnosis and tumor rupture， bleeding and dissemination. Radiomics can be mined into a large number of image features， which can reflect the internal heterogeneity of tumors more comprehensively， and is widely used in liver tumors. With the development and improvement of radiomics， many studies have revealed its remarkable results in non-invasive evaluation of the invasiveness of hepatocellular carcinoma， aiming to provide a more accurate and effective preoperative evaluation tool for clinical practice. This article systematically reviews and summarizes the research progress of MRI radiomics in exploring the invasiveness of hepatocellular carcinoma in recent years， in order to accurately evaluate the tumor status and facilitate the development of accurate and personalized treatment strategies in clinical practice.

Key words： Hepatocellular carcinoma; Invasiveness; Radiomics; Magnetic resonance imaging

據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計資料顯示，原發(fā)性肝癌（primary liver cancer， PLC）是全球第六大常見癌癥和第三大癌癥死因[1]，其中以肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）最為常見。隨著對肝臟腫瘤研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)肝癌患者通常存在高侵襲性及多臟器受累等特點(diǎn)，對于此類患者，臨床越來越依賴于早期診斷及綜合治療。與超聲和電子計算機(jī)斷層掃描（computed tomography， CT）掃描相比，磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）精準(zhǔn)度更高，更能有效降低漏診風(fēng)險，特別是在小肝癌及早期肝癌的檢出方面具有較好的應(yīng)用效果[2]。影像組學(xué)是一種新興的影像分析技術(shù)，能夠從醫(yī)學(xué)影像中高通量地提取成像特征，其基本步驟包括圖像獲取、圖像分割、特征提取與篩選、模型構(gòu)建與分析[3]。傳統(tǒng)影像學(xué)只能提供有限的信息，影像組學(xué)能夠深度挖掘影像圖像中肉眼難以捕獲的細(xì)節(jié)，有效指導(dǎo)臨床診療；而影像學(xué)聯(lián)合人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，能對腫瘤的生物學(xué)行為及患者預(yù)后提供定性及定量評估。如今，影像組學(xué)在肝臟疾病中應(yīng)用廣泛，如肝癌的預(yù)后和診斷[4]、肝硬化患者肝結(jié)節(jié)的分類[5]、HCC與肝內(nèi)膽管癌的鑒別診斷等[6]。影響HCC生物學(xué)行為的因素包括腫瘤病理分級、微血管侵犯、組織學(xué)亞型及Ki-67的表達(dá)水平等，已有研究證實(shí)這些因素與患者預(yù)后息息相關(guān)，本文將從這4個方面入手，分析MRI影像組學(xué)在HCC侵襲性中的研究進(jìn)展。

1 MRI影像組學(xué)在HCC病理分級中的應(yīng)用

肝癌的病理分級即癌組織的分化程度，反映了與正常細(xì)胞的異型性。以往已有多項(xiàng)研究證明[7-9]，部分MRI影像表現(xiàn)能在一定程度上預(yù)測肝癌的病理分級。Mao Y等[10]對122例低級別HCC和高級別HCC的臨床參數(shù)以及基于動脈期、肝膽期的肝細(xì)胞特異性對比劑（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid， Gd-EOB-DTPA） 增強(qiáng)MRI影像組學(xué)特征差異進(jìn)行比較，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組受試者工作特征曲線下面積（area under the curve， AUC）分別為0.805～0.975、0.777～0.944，且其發(fā)現(xiàn)低級別腫瘤在動脈期和肝膽期MRI圖像上的某些直方圖特征，如平均值、最小值、最大值、第n個百分位數(shù)等顯著高于高級別腫瘤。Wu M等[11]則基于非增強(qiáng)MRI影像組學(xué)特征對高級別HCC和低級別HCC進(jìn)行分類，構(gòu)建的臨床模型、影像組學(xué)特征模型和臨床影像組學(xué)結(jié)合模型在驗(yàn)證組中的AUC分別為0.600、0.742和0.800，略低于MAO等[10]的研究，這可能與基于肝膽期的MRI影像組學(xué)能提供更多腫瘤異質(zhì)性有關(guān)，其次二者采用的分級方法不同，目前國內(nèi)外普遍采用的分級方法為Edmondson-Steiner四級（Ⅰ～Ⅳ）分級法和WHO推薦的高中低分化分級法，這兩種分級方法主要基于細(xì)胞形態(tài)、包漿嗜酸性、排列方式、核漿比、核分裂象等指標(biāo)來描述肝癌細(xì)胞，另外，這兩項(xiàng)研究不同病理分級的肝癌患者所占比例不同，因此存在一定的誤差。

病理分級是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。肝癌通常從不典型增生結(jié)節(jié)發(fā)展到晚期，腫瘤細(xì)胞和周圍基質(zhì)分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致新生血管形成，肝動脈供血逐步取代門靜脈供血，腫瘤細(xì)胞從高分化向低分化轉(zhuǎn)變，VEGF mRNA在腫瘤細(xì)胞中的過度表達(dá)，與腫瘤的發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)[12]。Zhang H等[13]利用病理分級和相關(guān)基因表達(dá)水平預(yù)測肝癌患者預(yù)后，研究結(jié)果揭示高危組半年、1年、3年生存時AUC分別為0.803、0.834和0.775，低于低危組，意味著病理分級越低，患者死亡風(fēng)險越高，預(yù)后越差。因此，低分化肝癌患者更應(yīng)注重早期隨訪觀察及干預(yù)措施。

2 MRI影像組學(xué)在HCC微血管侵犯中的應(yīng)用

微血管侵犯（micro vascular invasion， MVI），也稱微血管癌栓，主要是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)，根據(jù)MVI的數(shù)量及分布情況進(jìn)行風(fēng)險分級：M0：未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組）：≤5個MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織區(qū)域（≤1 cm）；M2（高危組）：＞5個MVI，或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織區(qū)域（＞1 cm）[14]。據(jù)統(tǒng)計顯示，HCC患者發(fā)生MVI的概率為7.8%～74.4%，是治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素[15]。釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）屬于肝臟特異性造影劑，能清楚顯示動脈期和靜脈期的血流情況，當(dāng)肝細(xì)胞功能受損時，肝細(xì)胞表面有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽受體減少、造影劑轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，導(dǎo)致Gd-EOB-DTPA分子攝取量減少，表現(xiàn)為肝膽期低信號[16]。Gd-EOB-DTPA能可視化肝細(xì)胞功能，有助于減少肝臟腫瘤與其相鄰組織之間的紋理特征差異。Qu C等[17]開發(fā)并驗(yàn)證了一種基于術(shù)前Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI影像組學(xué)預(yù)測模型，預(yù)測直徑≤5 cm的單發(fā)HCC患者的MVI，結(jié)果表明基于肝膽期模型的預(yù)測效能優(yōu)于動脈期模型，且肝膽期在兩者融合模型中占主導(dǎo)地位，在測試集和驗(yàn)證集中AUC分別為0.90、0.70。Yang L等[18]同樣利用肝膽期放射組學(xué)特征預(yù)測MVI，組合模型訓(xùn)練組和驗(yàn)證組AUC分別達(dá)到了0.943、0.861，略高于Qu C等[17]的研究，更進(jìn)一步指出肝膽期T1WI和肝膽期T1 mapping的融合放射組學(xué)特征相較于僅使用單獨(dú)的肝膽期T1WI圖像特征，展現(xiàn)了更為出色的預(yù)測效果。T1 mapping最初應(yīng)用于心臟疾病，能夠提供有關(guān)細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)（ECV）等信息[19]，對心肌纖維化[20]和心肌梗死、細(xì)胞水腫[21]等進(jìn)行定量定性診斷，近年來逐步應(yīng)用于肝臟疾病。當(dāng)肝細(xì)胞受損時，肝臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，受損肝細(xì)胞T1弛豫時間也發(fā)生相應(yīng)變化[22]，T1 mapping克服了T1WI的某些固有局限，使其在信號強(qiáng)度的定量測量上更為穩(wěn)定和可靠。因此，HBP T1 mapping或許可以作為一種補(bǔ)充信息為未來的相關(guān)研究提供更多思考方向。

目前，在肝癌領(lǐng)域，如何有效清除MVI，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)和改善預(yù)后仍是當(dāng)前研究的焦點(diǎn)和核心議題之一。多數(shù)MVI發(fā)生于距腫瘤邊緣1 cm范圍內(nèi)，足夠的切緣可以保證肝癌肝切除術(shù)的根治性，提高患者的無瘤生存率[23]。Chen S等[24]對111例接受肝切除術(shù)的肝癌患者M(jìn)VI狀態(tài)及其分級分析發(fā)現(xiàn)，臨床TNM分期、腫瘤包膜、腫瘤邊緣和腫瘤數(shù)量與M2分級高度相關(guān)，聯(lián)合這些變量建立的列線圖預(yù)測MVI的AUC為0.926，預(yù)測M2分類的AUC為0.803。不同MVI分級的患者預(yù)后也有差異，有學(xué)者[25]比較不同MVI分級肝癌患者預(yù)后發(fā)現(xiàn)，無MVI、輕度MVI、重度MVI患者5年總生存期和無復(fù)發(fā)生存率分別為96.9%與63.0%、92.6%與51.0%、76.2%與47.8%，這表明MVI的嚴(yán)重程度在預(yù)后方面具有顯著價值。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評估MVI的狀態(tài)及分級對于指導(dǎo)外科治療術(shù)式的選擇以及評估預(yù)后具有至關(guān)重要的臨床價值。

3 MRI影像組學(xué)在HCC組織學(xué)亞型中的應(yīng)用

肝癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，表現(xiàn)為組織學(xué)上不同的病理亞型，包括細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型和團(tuán)片型等，特殊亞型有纖維板層型、硬化型、透明細(xì)胞型、巨梁型等[14]。粗梁-團(tuán)塊型肝細(xì)胞癌（macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma， MTM-HCC）是HCC的一種特殊病理亞型，盡管其發(fā)病率低，但預(yù)后不良[26]。MTM-HCC在病理學(xué)上表現(xiàn)為主要由粗梁型排列的癌細(xì)胞構(gòu)成，被覆上皮細(xì)胞，周圍由擴(kuò)大的血管間隙圍繞，粗梁排列結(jié)構(gòu)＞6個細(xì)胞厚度且所占腫瘤體積＞50%[27]。Zhang Y等[28]提取232例HCC患者動態(tài)增強(qiáng)MRI的3111個影像組學(xué)特征，研究結(jié)果顯示年齡、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤大小、腫瘤與肝臟ADC比值、影像組學(xué)評分（Rad-score）是MTM-HCC的獨(dú)立預(yù)測因子，基于這些臨床及影像特征的列線圖訓(xùn)練組和驗(yàn)證組AUC分別為0.896和0.805，此外，他們還探討了機(jī)器學(xué)習(xí)算法在預(yù)測MTM-HCC中的潛在價值，其中邏輯回歸（LR）算法構(gòu)建的影像組學(xué)特征發(fā)揮最為穩(wěn)定，其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為3.8%，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組AUC分別為0.766、0.739。Zhang Y等[28]同樣基于增強(qiáng)MRI影像組學(xué)特征對88名HCC患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在單變量分析中，瘤內(nèi)壞死與MTM-HCC存在顯著差異，但卻并非多因素分析中的獨(dú)立預(yù)測因子。Feng Z等[29]提出了不同的看法，他們認(rèn)為，瘤內(nèi)壞死是MTM-HCC亞型的獨(dú)立預(yù)測因子，這可能與樣本量的差異有關(guān)。

MTM-HCC侵襲性強(qiáng)、易于轉(zhuǎn)移，與多種基因突變相關(guān)，其中最為常見的是腫瘤蛋白53（tumor protein 53， TP53）突變[30]。TP53基因突變通常發(fā)生在低分化或未分化腫瘤中，這類腫瘤易侵犯血管、刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成和上皮-間質(zhì)過度轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition， EMT）[31]，在促進(jìn)血管生成過程中，血管生成素-2（Ang-2）和VEGF的過表達(dá)起到關(guān)鍵作用，Ang-2可促進(jìn)腫瘤包繞型血管（vessels encapsulating tumor clusters， VETC）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移途徑[32]。腫瘤細(xì)胞的快速增殖導(dǎo)致瘤內(nèi)缺氧，新生血管的形成主要發(fā)生在腫瘤邊緣，導(dǎo)致腫瘤中心灌注減少繼而引發(fā)壞死。已有研究證實(shí)，VTEC易于在MTM-HCC中過表達(dá)，導(dǎo)致HCC的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[33]?；诖?，合理使用血管生成抑制劑如抗Ang-2抗體、抗VEGF抗體抑制腫瘤細(xì)胞增殖或許可以有效改善患者預(yù)后[34]。目前國內(nèi)外對肝癌組織學(xué)亞型的研究較少，其原因可能為穿刺活檢能夠提供一定的腫瘤組織學(xué)信息，然而，相關(guān)研究表明，在同一肝癌組織學(xué)標(biāo)本中，單一類型生長不足1/5，更多表現(xiàn)為混合型生長模式[35]。不同組織學(xué)亞型的肝癌致癌途徑、生長方式均有不同，因此，術(shù)前明確肝癌的組織學(xué)類型，選擇合適的治療方式開展個性化治療是改善肝癌患者預(yù)后的關(guān)鍵之一。

4 MRI影像組學(xué)在HCC Ki-67表達(dá)中的應(yīng)用

核蛋白Ki-67是衡量細(xì)胞增殖狀態(tài)的重要指標(biāo)，在有絲分裂中表達(dá)最高，在G1晚期最低[36]，能夠識別正常分裂細(xì)胞及增殖腫瘤細(xì)胞，是判斷腫瘤性質(zhì)及侵襲性的重要標(biāo)志。Hu X等[37]利用磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography， MRE）測量的粘彈性預(yù)測肝癌Ki-67表達(dá)中的附加值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入剪切波速度（C-map）和相位角（φ-map）圖像能顯著提高預(yù)測模型的效能，證明了代表腫瘤流動性的肝癌粘度在預(yù)測腫瘤侵襲性方面具有出色的能力。這項(xiàng)研究創(chuàng)新性地將MRE與常規(guī)MRI以及臨床指標(biāo)結(jié)合，以便更全面評估腫瘤特性。在腫瘤轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散的過程中，由于血管和細(xì)胞質(zhì)增加、細(xì)胞外基質(zhì)密度增加，以及間質(zhì)壓力的增大，增殖性肝癌表現(xiàn)為低剛度和高流動性，更有利于癌細(xì)胞的遷移[38]。Yan Y等[39]對比了基于增強(qiáng)MRI的不同序列和階段的影像組學(xué)模型，以預(yù)測Ki-67在肝癌中的表達(dá)，研究表明，與肝膽期影像組學(xué)模型相比，基于動脈期影像組學(xué)模型有更好的預(yù)測性能，Ki-67高表達(dá)表明腫瘤細(xì)胞增殖活躍，有更多的腫瘤新生血管形成，而動脈期圖像能更好地顯示腫瘤新生血管信息。

然而，關(guān)于肝癌組織中Ki-67的表達(dá)水平閾值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究將14%設(shè)為為截斷值，而另一些研究將20%設(shè)為截斷值，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定爭議。Ki-67已被證實(shí)與肺癌、前列腺癌、乳腺癌等預(yù)后不良有關(guān)[40-42]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示[43]，Ki-67高表達(dá)與AFP≥400 ng/ml、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤包膜不完整、MVI、門靜脈癌栓相關(guān)。另一項(xiàng)研究[44]指出，Ki-67高表達(dá)與HCC復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，其預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為57.14%、86.67%、82.69%，表明Ki-67的高表達(dá)能夠有效預(yù)測肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險。Ki-67可以反映腫瘤細(xì)胞增殖活性，因此通過連續(xù)監(jiān)測肝癌治療過程中Ki-67表達(dá)水平的變化，判斷療效并及時調(diào)整治療方案，以期改善患者預(yù)后，亦或是根據(jù)Ki-67表達(dá)水平，采用合適的靶向治療藥物[45]，抑制或延緩腫瘤增殖，以達(dá)到延長患者生存期的目的。

5總結(jié)與展望

術(shù)前選擇無創(chuàng)性MRI檢查方法并通過影像組學(xué)分析準(zhǔn)確評估癌組織及患者狀態(tài)至關(guān)重要。將影像組學(xué)與分子生物學(xué)結(jié)合用于指導(dǎo)臨床在未來也將有新的突破及廣闊前景。影像組學(xué)在肝癌侵襲性的研究領(lǐng)域中呈現(xiàn)出顯著的潛力，但同時也存在一些局限性。首要的是樣本規(guī)模的有限性和數(shù)據(jù)共享的障礙是亟待解決的主要挑戰(zhàn)。當(dāng)前研究主要集中于單中心或少數(shù)多中心，樣本來源的單一性可能引入結(jié)果偏差。此外，不同研究中心間數(shù)據(jù)共享的難度限制了大規(guī)模、多中心研究的實(shí)施。其次，技術(shù)的高復(fù)雜性亦是一個顯著的限制。影像組學(xué)涉及復(fù)雜的圖像處理、特征提取和深入分析，這需要高度專業(yè)化的技術(shù)人員和先進(jìn)的設(shè)備支持，這在一定程度上限制了其在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。最后，預(yù)測模型的穩(wěn)定性和泛化能力是當(dāng)前研究需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。當(dāng)前模型往往局限于特定數(shù)據(jù)集和場景，對新數(shù)據(jù)和新場景的表現(xiàn)不盡如人意。因此，如何提升模型的穩(wěn)定性和泛化能力，是影像組學(xué)在肝癌侵襲性研究中需要著力解決的重要議題。此外，隨著人工智能的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及深度學(xué)習(xí)等也可為影像組學(xué)分析提供更多工具，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。綜上所述，影像組學(xué)在肝癌侵襲性的研究中雖展現(xiàn)出巨大潛力，但仍需克服上述限制，以實(shí)現(xiàn)更廣泛的臨床應(yīng)用和更顯著的療效提升。

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收稿日期：2024-06-12；修回日期：2024-07-19

編輯/肖婷婷