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    氧化應(yīng)激對雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制及其研究進展

    2025-02-16 00:00:00馬曉敏梁丹妮張凱云張嘉張國惠
    中國美容醫(yī)學 2025年2期
    關(guān)鍵詞:信號通路氧化應(yīng)激

    [摘要]雄激素性脫發(fā)(Androgenetic alopecia,AGA)作為最常見的脫發(fā)類型,表現(xiàn)為頭發(fā)密度進行性減少,是一種依賴雄激素且遺傳的多發(fā)性疾病,往往對患者的外貌和心理以及職業(yè)選擇產(chǎn)生嚴重影響。因此,近年來國內(nèi)外有關(guān)雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制及其治療研究成為熱點,該綜述就AGA發(fā)病機制中氧化應(yīng)激的相關(guān)性進行闡述,為AGA的精準治療奠定科學依據(jù)。

    [關(guān)鍵詞]雄激素性脫發(fā);氧化應(yīng)激;wnt/β-catenin信號通路;TGF-β信號通路

    [中國分類號]R758.71" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455(2025)02-0189-04

    The Pathogenesis and Research Progress of Oxidative Stress on Androgenic Alopecia

    MA Xiaomin1,2, LIANG Danni2,3, ZHANG Kaiyun2,3, ZHANG Jia2, ZHANG Guohui1,2

    ( 1.Baotou Clinical Medical College Inner Mongolia Medical University, Baotou 014040, Inner Mongolia, China; 2.Department of Dermatology, Baotou Central Hospital, Baotou 014040, Inner Mongolia, China; 3.Inner Mongolia University of Science and Technology Baotou Medical College, Baotou 014040, Inner Mongolia, China )

    Abstract: As the most common type of hair loss, androgenetic alopecia is characterized by progressive loss of hair density. It is an androgen-dependent and genetic multiple disease, which often has a serious impact on the patient's appearance and psychology, as well as career choices.Therefore, research on the pathogenesis and treatment of androgenetic alopecia at home and abroad has become a hot spot in recent years. This review will explain the correlation of oxidative stress in the pathogenesis of AGA, laying a scientific basis for the precise treatment of AGA.

    Key words: androgenetic alopecia; oxidative stress; wnt/β-catenin signaling pathway; TGF-β signaling pathway

    雄激素性脫發(fā)(AGA)是臨床上最常見的脫發(fā)類型,表現(xiàn)為頭發(fā)密度進行性減少,為雄激素依賴的常染色體顯性遺傳性多發(fā)性疾病,發(fā)病有種族差異性[1]。有文獻報道[2],在全球范圍內(nèi),高加索人AGA患病率是最高的,而我國AGA患病率略低,近年來也呈現(xiàn)出逐年增多并趨于年輕化的趨勢,男性患病率為21.3%,女性患病率為6.0%,工作學習的壓力、社會環(huán)境因素改變及飲食結(jié)構(gòu)的變化等,均與AGA發(fā)病率迅速增加有一定相關(guān)性,AGA不僅影響美觀,導致患者缺乏自信,部分患者甚至出現(xiàn)抑郁傾向[3],故AGA的發(fā)病機制成為主要研究方向。AGA的發(fā)病機制復雜,迄今為止,尚未完全明確,目前相關(guān)機制的研究主要包括遺傳因素、雄激素作用、頭皮微生態(tài)、分子機制等方面,其中氧化應(yīng)激雖然在各種疾病及皮膚老化中的作用已被學者們廣泛討論,但很少有學者關(guān)注其對頭皮健康和頭發(fā)生長的影響,該綜述將闡明氧化應(yīng)激對AGA可能相關(guān)的發(fā)病機制,為尋找AGA新的靶向治療奠定基礎(chǔ)。

    1" 毛囊的結(jié)構(gòu)及生長周期

    毛發(fā)由毛囊和毛干構(gòu)成。毛囊(Hair follicle,HF)位于皮膚下方,而毛干則位于皮膚表面,肉眼可見。毛囊是人體內(nèi)唯一經(jīng)歷生長期、退行期、休止期三個周期性轉(zhuǎn)化并且能夠自我更新的器官[4]。毛囊位于真皮及皮下組織中,由一系列同心角化細胞層構(gòu)成,從外向內(nèi)分別為外毛根鞘(Outer root sheath,ORS)、內(nèi)毛根鞘(Inner root sheath,IRS)及被包繞的毛干。成熟的毛囊可分為三部分,即漏斗部和峽部以及毛囊的下部[5]。HF作為皮膚重要的附屬結(jié)構(gòu)之一,其形成和周期性循環(huán)離不開毛囊干細胞(Hair follicle stem cells,HFSCs)和毛乳頭細胞(Dermal papilla cells,DPCs)的相互作用和信號交流[6]。HFSCs存在于毛囊上半部ORS形成的隆突部位,而毛囊末端膨大形成毛球部,容納DPCs和毛母質(zhì)細胞[7]。研究發(fā)現(xiàn),毛囊的生長發(fā)育過程受到Wnt/β-catenin信號通路、TGF-β信號通路、shh信號通路及Notch信號通路等一系列信號通路的參與,這些信號通路彼此緊密聯(lián)系且互相制約,共同調(diào)控毛囊的形態(tài)變化[8]。

    2" 發(fā)病機制

    氧化應(yīng)激(Oxidative stress,OS)指機體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除失衡的一種狀態(tài),導致活性氧(Reactive oxygen species,ROS)在體內(nèi)蓄積而引起的應(yīng)激反應(yīng)。ROS包括超氧陰離子(O2-)、羥自由基(OH-)和過氧化氫(H2O2)等,其中H2O2易穿透細胞膜,是產(chǎn)生氧化性最強的羥自由基,可引起細胞的氧化損傷甚至死亡[9],在體外培養(yǎng)DPCs的實驗中發(fā)現(xiàn),培養(yǎng)基中加入800μmol/L H2O2,用細胞增殖-毒性檢測試劑盒(CCK-8)檢測細胞存活率僅為61.6%[10],表明過量的ROS是誘導DPCs衰老凋亡進一步引起脫發(fā)的重要原因,因此可以通過減少ROS的產(chǎn)生,從而抵抗過氧化氫損傷,保護DPCs。ROS被經(jīng)典地認為是在人類病理中起因果作用的細胞損害劑,可對重要的細胞器和分子造成氧化損傷,助長了癌癥的發(fā)生和其他氧化損傷相關(guān)的疾病。然而,越來越多的證據(jù)表明,適當水平的ROS是細胞生存、凋亡和分化的關(guān)鍵因素,其作用的方式與濃度相關(guān),ROS在nmol水平可促進細胞增殖,μmol水平可導致細胞凋亡,而mmol水平則引起細胞損傷死亡[11]。除了正常的細胞內(nèi)代謝,外部刺激如炎癥細胞因子、毒素、紫外線,都有助于ROS的產(chǎn)生。ROS水平的升高有兩個重要的影響:可以破壞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA,導致細胞死亡,或者可以觸發(fā)特定的生理信號通路的激活[12-13]。為了維持機體氧化還原穩(wěn)態(tài)的能力,需要有效的抗氧化防御機制,包括抗氧化酶和非酶抗氧化分子。酶抗氧化系統(tǒng),即超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶(Catalase,CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-Px)等;非酶抗氧化系統(tǒng),即維生素C、褪黑素、a-硫辛酸等[14],其保護機制基于自由基的減少和中和[15]。在生理條件下,細胞通過控制ROS生成和清除之間的平衡,以低水平ROS維持氧化還原動態(tài)平衡。當ROS的負荷達到一定水平時,超出細胞對氧化物的清除能力,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,從而導致組織損傷。細胞的生存取決于細胞適應(yīng)或抵抗應(yīng)激以及修復或替換受損分子的能力。當這一過程失敗時,細胞就會發(fā)生凋亡。有文獻表明[16],活性氧自由基介導的氧化應(yīng)激廣泛參與眾多疾病發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程,如急慢性氧化應(yīng)激與炎癥、衰老、腫瘤、缺血/再灌注損傷、硬皮病等均與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[17]?,F(xiàn)有證據(jù)表明,氧化應(yīng)激從內(nèi)部(內(nèi)源性)和外部(環(huán)境)對AGA也產(chǎn)生作用,其作用機制是否與以上疾病有相通性,需要我們繼續(xù)進行深入的研究,以下將從氧化代謝、紫外線輻射和刺激物的炎癥、信號通路等方面進行闡明對AGA可能相關(guān)的發(fā)病機制,為AGA的治療提供新的思路。

    2.1 紫外線與過氧化脂質(zhì):盡管持續(xù)的紫外線輻射及過氧化脂質(zhì)對皮膚的影響已得到廣泛認可,但科學界對于紫外線輻射及過氧化脂質(zhì)對頭發(fā)生長的影響的相關(guān)研究卻甚少。雄激素刺激皮脂的分泌,皮脂又是過氧化脂質(zhì)的來源,頭皮皮脂中的不飽和脂肪酸暴露在紫外線照射下時很容易轉(zhuǎn)化為過氧化脂質(zhì),為了探討過氧化脂質(zhì)與脫發(fā)的關(guān)系,Naito A等[18]使用亞油酸氫過氧化物作為過氧化脂質(zhì)的模型從而觀察對小鼠毛發(fā)周期的影響,研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過亞油酸氫過氧化物處理的小鼠毛發(fā)提前進入退行期,其原因是亞油酸氫過氧化物誘導毛囊上皮細胞和毛基質(zhì)細胞凋亡,并且檢測了上皮細胞中凋亡相關(guān)基因的表達,抑制細胞凋亡的Bcl2表達水平下調(diào),而細胞凋亡調(diào)節(jié)劑的p53基因表達水平被上調(diào)。因此,亞油酸氫過氧化物在誘導角質(zhì)形成細胞凋亡的同時,也導致這些凋亡相關(guān)基因的表達上調(diào),考慮到這些結(jié)果和文獻報道的p53基因敲除可以使小鼠毛囊退化延遲[19],由此可以推斷p53基因是控制毛發(fā)周期的重要因素。過氧化脂質(zhì)在鏈反應(yīng)過程中會產(chǎn)生ROS,例如過氧自由基和烷氧基自由基,ROS則通過刺激p53的表達誘導毛基質(zhì)細胞和上皮細胞的凋亡,這些細胞通常具有抗氧化系統(tǒng),例如GSH-Px、CAT,然而研究發(fā)現(xiàn)其表達受轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)的調(diào)節(jié)[20],由于p53抑制了Nrf2介導的抗氧化反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄[21],這使得毛囊中的ROS并沒有減少,結(jié)果破壞生物防御機制的平衡導致毛囊細胞凋亡。由于使用的小鼠皮脂與人的皮脂成分不同,因此有必要研究人皮脂氧化產(chǎn)物對人毛囊的影響。盡管如此,實驗仍然證實了過氧化脂質(zhì)導致ROS水平過高,并誘導毛囊上皮細胞和毛基質(zhì)細胞凋亡,使得小鼠毛發(fā)進入退化期,氧化應(yīng)激可能在脫發(fā)的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用,因此通過p53基因敲除或者活化Nrf2來減輕脂質(zhì)過氧化,對于AGA的治療將是一個新的突破。

    2.2 Wnt/β-catenin信號通路:Wnt通路作為一種復雜且高度保守的信號通路,對于體內(nèi)毛囊的正常形成和動態(tài)平衡是必不可少的[22]。Wnt信號通路包括三個分支:經(jīng)典Wnt信號通路,即Wnt/β-cantenin信號通路、Wnt/PCP通路、Wnt/Ca2+通路。本文只介紹經(jīng)典Wnt信號通路,該通路表現(xiàn)為激活和關(guān)閉兩種狀態(tài)。當細胞內(nèi)存在Wnt配體時,Wnt/β-catenin信號通路則被激活,分泌型的配體蛋白Wnt與膜表面受體卷曲蛋白和輔助受體低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白5/6結(jié)合形成復合體,激活胞質(zhì)內(nèi)的散亂蛋白,抑制結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白、糖原合成酶激酶-3β、核心蛋白軸蛋白及β-catenin等蛋白形成的β-Catenin降解復合物的降解活性,穩(wěn)定細胞質(zhì)中游離狀態(tài)的β-Catenin蛋白,β-catenin堆積入核與細胞核內(nèi)的淋巴增強因子/T細胞因子結(jié)合形成復合物,誘導下游靶基因激活[6]。當細胞內(nèi)缺乏Wnt時,形成β-Catenin降解復合物降解細胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin蛋白,使其含量水平持續(xù)顯著降低,無法移位入核激活Wnt/β-cantenin信號通路。研究表明,Wnt/β-cantenin信號通路直接控制著大量與生長和代謝相關(guān)的靶基因表達,而這個通路失控與糖尿病、癌癥、毛發(fā)及骨骼的形成都有密切聯(lián)系。

    一項實驗研究了蘿卜硫素(SFN)激活Nrf2后人類HF對ROS產(chǎn)生的影響[23],1 mmol/L H2O2被發(fā)現(xiàn)是存在于人類毛囊內(nèi)的濃度,可以顯著增加ROS的產(chǎn)生,這一點因SFN預先激活Nrf2而減少,Nrf2的激活可調(diào)節(jié)一系列抗氧化防御基因(包括參與直接清除ROS、GSH動態(tài)平衡的基因),這表明在Nrf2激活后細胞的抗氧化能力增強。Nrf2激活顯著減少了HF中的ROS水平和相關(guān)的脂質(zhì)過氧化,從而減少了氧化應(yīng)激對毛發(fā)生長的抑制作用,顯著改善了基質(zhì)角質(zhì)形成細胞凋亡中H2O2依賴性增加,也可能由于DPCs的凋亡,β-catenin蛋白無法移位入核激活Wnt/β-cantenin信號通路,從而無法與HFSCs建立Wnt/β-cantenin信號通路??傊?,這項研究為Nrf2在保護人體頭皮HFs免受氧化應(yīng)激損傷方面提供了直接證據(jù),這些結(jié)果證明Nrf2的激活通過維持基質(zhì)角質(zhì)形成細胞的增殖和防止DPCs誘導的成纖維細胞的丟失,在體外防止了人類HF由氧化應(yīng)激引起的毛發(fā)生長減少、早期退變,通過增強HF對氧化應(yīng)激等促炎誘導劑的抵抗力將具有重要的臨床意義,因此,對于AGA的治療,需要研究在不阻礙生理上重要的ROS信號的情況下增強抗氧化防御的方法,使用SFN等激活劑靶向激活NRF2可能是一種有希望的治療策略,可以減少內(nèi)源性和外源性ROS過度積累造成的損害。

    Nrf2/ARE信號通路是機體內(nèi)源性抗氧化防御機制之一,可抵御各種原因所致氧化應(yīng)激反應(yīng)。在這種情況下,有效地激活Nrf2會直接清除過量的ROS。然而Nrf2和Wnt信號在毛發(fā)之間的聯(lián)系并不十分明確。一份報告表明,Nrf2激活物SFN顯著上調(diào)了神經(jīng)干細胞中的Wnt/β-cantenin信號通路中的β-cantenin和細胞周期蛋白D1,促進細胞的增殖和分化[24],Nrf2的激活對Wnt/β-cantenin信號通路調(diào)節(jié)毛發(fā)的作用尚未被探索,但從其他器官和組織的指示強烈表明兩者的相互作用,毛囊中NRF2的激活可能挽救氧化應(yīng)激所致的Wnt信號抑制,減弱HF的小型化,這一途徑應(yīng)該被研究。此外,Wnt信號還高度參與氧化應(yīng)激和炎癥的調(diào)節(jié)。因此,恢復Wnt信號活性也是治療AGA的一種可行的方法??傊?,我們發(fā)現(xiàn)加強SFN作為一種有前途的Wnt激活劑來促進毛囊干細胞的增殖和分化,由于SFN親脂性和低分子量,作為一種口服藥物具有很高的生物利用度[25]。我們的數(shù)據(jù)表明,SFN不僅是Nrf2的誘導物,也是Wnt的激活劑,SFN在Wnt信號恢復中的作用為以Wnt信號抑制為特征的干細胞相關(guān)疾病的治療提供了大量機會,進一步的臨床研究需要證實SFN對AGA的保護作用。

    2.3 TGF-β信號通路:TGF-β信號通路主要通過調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、凋亡等過程,參與介導組織與器官的正常生長和發(fā)育、機體的免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮重要的作用[26]。研究表明,TGF-β信號通路受體包括Ⅰ型和Ⅱ型兩種受體,其信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮作用依賴于TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ的共同存在,這兩種受體在信號傳導通路中缺一不可,而且是信號轉(zhuǎn)導途徑的首要環(huán)節(jié),只與其中一種受體結(jié)合是無效的[27],在毛囊的研究中顯示,TGF-β似乎能夠促進哺乳動物毛囊提前發(fā)生退化,這對于毛囊的周期性變化至關(guān)重要,當TGF-β1缺失時,小鼠毛囊的初始形成稍微提前;而對于成熟的毛囊,則表現(xiàn)為退行期發(fā)生延遲的現(xiàn)象[28]。同時,對人毛囊的體外培養(yǎng)進行研究發(fā)現(xiàn),外源性的TGF-β2促進毛囊退行樣結(jié)構(gòu)的形成,以上證實TGF-β能夠促進毛囊的退化。后續(xù)研究證實,TGF-β2是誘導人毛囊從生長期轉(zhuǎn)換進入退行期的重要因子。

    Upton JH等[29]研究了氧化應(yīng)激對脫發(fā)部和枕部頭皮DPCs的影響。將脫發(fā)部和枕部的DPCs在常壓(21%)或生理正常(2%)氧氣中培養(yǎng),結(jié)果顯示,環(huán)境氧濃度顯著改變DPCs的形態(tài)、遷移、增殖、衰老和TGF-β的信號。脫發(fā)部的DPCs明顯比枕部的DPCs對氧化應(yīng)激更敏感,在21%的O2條件下,DPCs中的活性氧水平增加,p16INK4a和pRB的表達增強,脫發(fā)部的DPC為了適應(yīng)高濃度的H2O2,因此分泌較高水平的負向毛發(fā)生長調(diào)節(jié)因TGF-β1和β2,導致毛囊從生長期提前進入退行期。與枕部DPC相比,脫發(fā)部位的DPC具有更高的CAT和GSH-Px水平,但似乎更不能應(yīng)對氧化應(yīng)激,這是由于H2O2使SOD和其他清除酶如CAT和GSH-Px失活,導致DPC缺乏處理ROS的能力。在2%的O2條件下時,枕部DPCs被保護免受氧化應(yīng)激的損害,不會分泌負毛發(fā)生長因子TGF-β來回應(yīng)雙氫睪酮。這表明氧化應(yīng)激以及雄激素信號可能在枕部DPCs表型和AGA中起重要作用。

    在人體內(nèi)的大多數(shù)細胞都處于3%左右的氧分壓,很好地隔離了環(huán)境中的氧氣暴露。細胞在體外培養(yǎng)并將其暴露在空氣中時,細胞經(jīng)歷了20%或者更高濃度的氧分壓,氧分子通過化學反應(yīng)和生物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為自由基。然而,對于氧化應(yīng)激和DPCs功能受損之間的潛在聯(lián)系表明低氧環(huán)境對DPCs的有益性,因此,我們可以通過降低氧分壓減少自由基的產(chǎn)生,從而避免氧化應(yīng)激對DPCs的損害,這些體外研究表明,氧化應(yīng)激可能在雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制中發(fā)揮作用,不僅與細胞衰老和遷移有關(guān),而且與已知毛囊抑制因子的分泌有關(guān),故有效阻斷TGF-β信號通路在AGA中的異?;罨?,可以為治療AGA開辟新的途徑,同時也為米諾地爾和5α-還原酶抑制劑以外的雄激素性脫發(fā)的治療提供了新的機會。

    上述信號通路支持氧化應(yīng)激和AGA之間的聯(lián)系,氧化應(yīng)激導致DPCs增殖和遷移減少,細胞衰老和ROS增加,可能抑制毛囊重塑,并可能促進禿頂表型。我們還認為局部或全身抗氧化劑在治療AGA中具有前景,特別是對年輕患者。然而,有證據(jù)表明一些臨床試驗涉及到在人類疾病中使用高劑量的抗氧化劑,這些治療甚至可能增加死亡率,安全性并不高。近年來,具有模擬酶活性的新型納米酶材料受到了越來越多的關(guān)注,尤其是具有抗氧化模擬酶活性的新型納米酶材料在氧化應(yīng)激相關(guān)疾病中得到了廣泛的應(yīng)用,將具有不同作用機制的成分包載于納米脂質(zhì)體中,可以實現(xiàn)多種作用機制活性成分共載負,實現(xiàn)協(xié)調(diào)增效,例如外泌體、納米氧化鈰可溶性貼片[30-31],正是通過增強機體的抗氧化能力從而發(fā)揮作用,所以如何適當有效地降低ROS積累所致的細胞損傷已成為當今醫(yī)學研究的熱點和焦點。因此,了解和驗證ROS的產(chǎn)生機制并尋找和開發(fā)針對ROS產(chǎn)生和清除的物質(zhì)對于AGA的治療具有重要意義,對于氧化應(yīng)激的作用和預防的新見解可能為干預和逆轉(zhuǎn)AGA開辟新的策略,提供額外的治療方法。

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    [收稿日期]2023-03-22

    本文引用格式:馬曉敏,梁丹妮,張凱云,等.氧化應(yīng)激對雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制及其研究進展[J].中國美容醫(yī)學,2025,34(2):189-192.

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