血管新生在非淺表燒傷愈合中的研究進(jìn)展

[摘要]燒傷是目前臨床工作中常見的一種皮膚缺損性疾病，如何預(yù)防感染、促進(jìn)傷口愈合、減少瘢痕增生是其重要的研究課題。血管新生存在于燒傷愈合過程中，特別是對于深度燒傷，其可以極大地促進(jìn)創(chuàng)面愈合。本文主要闡述血管新生形成在非淺表燒傷愈合過程中的發(fā)生機(jī)制及以此為基礎(chǔ)的治療方案。

[關(guān)鍵詞]血管新生；發(fā)生機(jī)制；非淺表性燒傷；創(chuàng)面愈合

[中圖分類號]R641" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）02-0180-04

Research Progress of Angiogenesis in Non-superficial Burn Healing

LI Yafeng， ZHAO Yuchen， ZHANG Baolin

（ Department of Plastic and Aesthetic Burn Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030606，

Shanxi， China ）

Abstract：" Burn is a common skin defect disease in clinical work at present. How to prevent infection， promote wound healing and reduce scar hyperplasia is an important research topic. The new survival of blood vessels is in the process of burn healing， especially for deep burns， which can greatly promote wound healing. In this paper， we will elaborate the mechanism of angiogenesis in the healing process of non-superficial burn and the treatment plan based on it.

Key words： angiogenesis; mechanism of occurrence; non-superficial burns; wound healing

燒傷是由熱力、化學(xué)物質(zhì)、電等產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致機(jī)體皮膚甚至肌肉、骨骼等組織損傷的一種疾病。皮膚最上層的燒傷被歸類為淺表燒傷[1]，而涉及皮膚真皮及更深層次的燒傷會引發(fā)血管新生。與銳器切割傷等所致創(chuàng)面不同，燒傷后局部組織立即發(fā)生凝固壞死及炎癥反應(yīng)，且創(chuàng)面的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，在受損組織脫離危險(xiǎn)因素后，由于局部散熱、早期凝血改變及炎癥反應(yīng)仍會造成創(chuàng)面繼續(xù)受損。血管新生是新的毛細(xì)血管從原先已存在的血管上通過內(nèi)皮細(xì)胞的遷移增殖，在周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的協(xié)調(diào)作用下以芽生等方式所產(chǎn)生的一種生物學(xué)表達(dá)[2]，在生物體的生長發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)等生理和病理過程中具有重要意義[3]。

1" 血管新生在非淺表燒傷愈合過程中的發(fā)生機(jī)制

非淺表燒傷再生修復(fù)過程包括炎性反應(yīng)、組織細(xì)胞增殖和組織重塑[4]，血管新生發(fā)生在整個(gè)過程中。促進(jìn)血管新生形成的因素[2]包括環(huán)境因素（缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮增加等）、機(jī)械因素（血液動(dòng)力學(xué)和切應(yīng)力）和化學(xué)因素（一系列細(xì)胞生長因子、部分炎癥介質(zhì)等），在這些因素作用下新的毛細(xì)血管網(wǎng)形成，為創(chuàng)面提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)、傳遞生物活性物質(zhì)。

1.1 初期凝血、炎癥反應(yīng)：非淺表燒傷后的初始宿主反應(yīng)有助于啟動(dòng)組織修復(fù)和整體傷口愈合[1]。燒傷后局部組織特別是中央凝固區(qū)發(fā)生凝固性壞死[5]，血管連續(xù)性被破壞，啟動(dòng)內(nèi)、外凝血系統(tǒng)。凝血酶生成后作用于血小板[6]，通過促進(jìn)血小板釋放血小板活化劑、5-羥色胺等，激活血小板表面P-選擇素、CD40配體等的表達(dá)，介導(dǎo)血小板聚集，使血小板儲存顆粒中內(nèi)容物被釋放，其中α顆粒中多種生長因子，包括血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming growth factor-β，TGF-β）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，b-FGF）等參與血管新生，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。血小板上的整合素（a5b1、a6b1等）被活化后具有不同的功能，參與血小板與白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用[7]。凝血酶可裂解纖維蛋白原形成纖維蛋白凝塊，纖維蛋白β鏈可與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子-VE鈣黏蛋白結(jié)合，激活下游細(xì)胞信號通路，參與血管新生；纖維蛋白也是多種生長因子的儲存池，并作為創(chuàng)面覆蓋物有保護(hù)作用。此外，凝血酶的絲裂酶原活性可直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖。

炎癥反應(yīng)與凝血改變幾乎同時(shí)發(fā)生，是由中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞通過局部充血區(qū)血管舒張歸巢到損傷部位引發(fā)。早期階段以中性粒細(xì)胞為主，主要吞噬、降解創(chuàng)面的細(xì)菌和壞死組織，為組織細(xì)胞增殖期創(chuàng)造條件。另外，其在創(chuàng)面愈合早期可通過分泌集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF）、PDGF、TGF-β等刺激微血管新生，參與一部分創(chuàng)面修復(fù)過程；晚期階段主要以單核-巨噬細(xì)胞為主[8]，M1表型巨噬細(xì)胞（M1 phenotype macrophages，M1 Mφ）發(fā)揮吞噬殺菌作用，在局部微環(huán)境作用下M1表型轉(zhuǎn)化為M2表型巨噬細(xì)胞（M2 phenotype macrophages，M2 Mφ），驅(qū)動(dòng)創(chuàng)面自然愈合，特別是腺苷介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化可調(diào)節(jié)創(chuàng)面內(nèi)血管生成。M2 Mφ通過分泌TGF-α/β、PDGF、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，使創(chuàng)面再血管化；分泌TGF-β、表皮細(xì)胞生長因子（Epidermal growth factor，EGF）等調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞功能，使再上皮化；分泌TGF超家族作用于成纖維細(xì)胞，生成細(xì)胞外基質(zhì)等[9]。炎癥反應(yīng)過程中的肥大細(xì)胞也可分泌一些生長因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞等，促進(jìn)創(chuàng)面再生修復(fù)。

1.2 中期組織細(xì)胞增殖：早期產(chǎn)生的多種細(xì)胞生長因子啟動(dòng)了組織細(xì)胞的增殖，包括新的細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）生成與沉積、血管新生及創(chuàng)面再上皮化，旨在恢復(fù)血流灌注，促進(jìn)傷口愈合。在這些因子及損傷刺激的作用下，創(chuàng)緣和殘留皮膚附件中的表皮細(xì)胞發(fā)生表型改變，角蛋白6a/角蛋白6b調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)與細(xì)胞間黏附[10]，胞內(nèi)張力絲回縮等之后角質(zhì)形成細(xì)胞完成遷移。成纖維細(xì)胞被細(xì)胞生長因子激活后通過分泌膠原酶等多種蛋白酶、改變表面整合素家族黏附分子，促進(jìn)其遷移入創(chuàng)面；合成大量纖連蛋白和膠原，構(gòu)成臨時(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)[11-12]。此外，角質(zhì)形成細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞也可分泌某些細(xì)胞生長因子作用于創(chuàng)面。

創(chuàng)面局部變化的微環(huán)境使彎曲微血管在創(chuàng)面邊界富集，曲折的血管在很大程度上促進(jìn)了微血管發(fā)芽，這種旺盛的發(fā)芽會顯著促進(jìn)創(chuàng)面內(nèi)血管新生[13]。創(chuàng)面周圍殘留血管通過發(fā)芽方式形成新生血管，具體過程如下：在相關(guān)因素刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶等酶類溶解血管壁基底膜，尖端細(xì)胞在高度表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子受體2（Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、Notch家族受體及其穿膜配體Dll4后分出絲狀偽足[14]，以出芽方式帶領(lǐng)具有增殖能力的柄細(xì)胞向創(chuàng)面內(nèi)新生的細(xì)胞外基質(zhì)遷移，新生血管腔以橋接、套疊等方式彼此相連組成血管系統(tǒng)。血流通過時(shí)的剪切應(yīng)力使血管穩(wěn)定；新生血管招募周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞包繞血管構(gòu)成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)；部分血管閉塞、退化等，最終完成血管的成熟、重塑，恢復(fù)臨時(shí)肉芽組織中小動(dòng)靜脈的結(jié)構(gòu)，形成具有功能的血管系統(tǒng)。

1.3 晚期組織成熟、重塑：在生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑的影響下，肉芽組織成熟和ECM重塑，拉伸強(qiáng)度增加。在此成熟階段，創(chuàng)面內(nèi)的細(xì)胞逐漸凋亡，膠原沉積達(dá)動(dòng)態(tài)平衡，過度增生的毛細(xì)血管閉塞、消退，正常的血液供應(yīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)。隨著時(shí)間的推移，肌成纖維細(xì)胞收縮和上皮再生之間的微妙平衡決定了修復(fù)傷口的質(zhì)量和柔韌性[1]，也決定了瘢痕形成的程度。

1.4 非淺表燒傷愈合過程中的四個(gè)階段

2" 基于血管新生的治療與研究

目前臨床工作中促進(jìn)燒傷血管新生的治療方法常見的有缺氧治療和燒傷皮膚再生醫(yī)療技術(shù)。①缺氧治療：燒傷局部抗感染治療后保鮮膜包裹隔絕外界環(huán)境，局部組織相對缺氧，刺激缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）生成，調(diào)控VEGF表達(dá)，誘導(dǎo)血管新生[15-16]；②燒傷皮膚再生醫(yī)療技術(shù)[17-18]：提高生長因子在肉芽組織中的生成，影響創(chuàng)面細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP），尤其MMP-2、MMP-9的表達(dá)[19]等機(jī)制促進(jìn)血管新生。局部小劑量使用胰島素通過增加VEGF合成和減少HIF-1α合成來[20]加快傷口局部的血管化、上皮化；低劑量他汀類藥物[21]可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮型一氧化氮（Endothelial nitric oxide，eNO）、VEGF生成，改善局部血供，但臨床中藥物治療較少采用。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，衍生出一系列新型的治療方案。

2.1 干細(xì)胞技術(shù)：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（Human umbilical cord mesenchymal stem cells，HUC-MSCs）具有強(qiáng)大的自我更新能力、多種細(xì)胞分化潛能[22]及低免疫原性，在非淺表燒傷中的作用機(jī)制具體如下。①分化作用：可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞以促進(jìn)血管生成，促進(jìn)組織再生；②旁分泌作用：分泌角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子（Keratinocyte growth factor，KGF）、EGF和其他因子促進(jìn)組織再生，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明HUC-MSC移植增加VEGF的釋放，刺激血管生成；③免疫調(diào)節(jié)：誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從促炎表型向抗炎表型分化，下調(diào)炎癥相關(guān)基因和降低促炎因子白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）等誘導(dǎo)抗炎作用，促進(jìn)組織修復(fù)，減少瘢痕增生；④抗纖維化活性：刺激與纖維化有關(guān)的細(xì)胞凋亡和HGF等分子的分泌，最終完成組織重塑。研究證明[23]，燒傷后靜脈輸注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞制備液后新生肉芽組織中EGF、VEGF水平顯著升高，可有效刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)新生血管形成和局部損傷組織修復(fù)。

皮膚干細(xì)胞在傷口愈合中有重要作用，在生長因子及部分炎性介質(zhì)（TNF-α、IL-1等）作用下通過相應(yīng)信號通路對皮膚干細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，增強(qiáng)創(chuàng)面愈合相關(guān)細(xì)胞遷移、血管及膠原蛋白等生成的能力。對于小而淺的燒傷創(chuàng)面采用直接噴入式SC替代傳代的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞加速傷口愈合。另有研究表明，對大鼠模型局部注射hSCs，通過減少炎癥、改善上皮形成和血管生成表現(xiàn)出更好的傷口閉合[24]。

其他干細(xì)胞技術(shù)，包括胚胎干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞ASC、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等逐漸被人們掌握[25]。其中，Shroff等評估了人胚胎干細(xì)胞治療對6例未愈合傷口的療效，結(jié)果表明所有患者的傷口在接受其治療后均已愈合。脂肪干細(xì)胞通過其分化內(nèi)皮細(xì)胞和釋放VEGF的能力，觸發(fā)新血管形成并促進(jìn)傷口愈合。人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體通過促進(jìn)膠原蛋白的合成和血管生成加速了大鼠皮膚傷口的愈合。但這些技術(shù)的安全與可靠性，包括可能存在的致瘤性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 外泌體引導(dǎo)的細(xì)胞重編程技術(shù)：巨噬細(xì)胞（Macrophages，Mφ）被認(rèn)為是促進(jìn)炎癥-增殖相變的關(guān)鍵參與者，激活的Mφ大致分為兩種主要亞型[26-27]，具有促炎特性的經(jīng)典激活M1 Mφ和表現(xiàn)出抗炎和傷口愈合功能的選擇性激活M2 Mφ。

外泌體（Exosome，Exo）[28]是細(xì)胞衍生的納米囊泡，通過將特定的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA等組合物轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞來介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。由交替激活M2 Mφ離心得到的外泌體M2-Exo可以誘導(dǎo)M1 Mφ直接重編程為M2 Mφ，這是因?yàn)镸2-Exo閾值濃度＞50 μg ml-1下經(jīng)典激活的M1 Mφ表現(xiàn)出對M2-Exo高的細(xì)胞攝取率。M2-Exo攜帶具有各種傷口愈合因子的關(guān)鍵重編程因子，包括C-C基序趨化因子配體27（C-c motif drive factor ligand 27，CCL27）、CCL11、CCL24、CCL22、IL4、C-X-C基序趨化因子配體12（CXCL12）、bFGF和乳脂肪球-表皮生長因子8蛋白（Milk fat globules - epidermal growth factor 8 protein，MFG-E8）等，為M2-Exo引導(dǎo)的Mφ重編程在創(chuàng)面愈合應(yīng)用中提供了價(jià)值。其中，IL-4、CXCL12和bFGF可通過增強(qiáng)血管生成和再上皮化來促進(jìn)傷口愈合和修復(fù)；CCL11通過激活PI3K/Akt通路促進(jìn)血管生成；CCL22和CCL24是直接參與M2-Exo引導(dǎo)的直接細(xì)胞重編程的關(guān)鍵分子；MFG-E8能夠促進(jìn)M1到M2 Mφs的轉(zhuǎn)換，此外，據(jù)報(bào)道MFG-E8刺激的Mφs通過促進(jìn)bFGF的表達(dá)和減弱促炎來加速傷口愈合。

交替激活的M2 Mφ主要通過其過載的外泌體細(xì)胞因子bFGF以旁分泌作用調(diào)節(jié)VEGF在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，且可利用偽足在發(fā)生血管發(fā)芽或融合附近扭曲內(nèi)皮并彌合血管間隙，與內(nèi)皮分支點(diǎn)共定位來促進(jìn)內(nèi)皮管形成[27]。交替激活的M2 Mφ也可以通過依賴MMP-2介導(dǎo)的蛋白水解來增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的遷移能力，參與成纖維細(xì)胞的增殖和遷移。重編程的M2 Mφ恢復(fù)了產(chǎn)生MMP和VEGF蛋白的能力，類似選擇性激活的M2 Mφ。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[29]，將M2-Exo直接皮下注射于小鼠的切除皮膚周圍，創(chuàng)面會有更多的肉芽組織和更厚的真皮層，表皮表面平坦。在此過程中，實(shí)時(shí)熒光成像顯示最大量的外泌體積聚在皮膚中，表明皮下注射的M2-Exo可提供足夠時(shí)間來誘導(dǎo)局部外泌體引導(dǎo)的巨噬細(xì)胞重編程。外泌體引導(dǎo)的 Mφs 表型轉(zhuǎn)換是M1和M2 Mφ之間的雙邊策略，它為治療促炎和抗炎免疫反應(yīng)失衡相關(guān)的各種疾病提供了一種有前景的治療策略。

2.3 負(fù)壓技術(shù)（VSD）：VSD包含海綿敷料、生物膜及負(fù)壓吸引裝置，適宜的負(fù)壓值才有利于創(chuàng)面愈合。對創(chuàng)面的作用機(jī)制包括：①負(fù)壓下清除壞死組織、細(xì)菌等影響愈合的相關(guān)毒性物質(zhì)[30]，且負(fù)壓作用下組織壓力增加致血管受壓和血管內(nèi)流體速度增加，降低血管內(nèi)靜水壓及更高的血流速度使細(xì)胞外液入血管，減輕創(chuàng)面水腫；②通過營造功能與皮膚類似的生物膜屏障，為創(chuàng)面提供局部微環(huán)境，有效隔離細(xì)菌侵入，減少交叉感染的發(fā)生[19]；③持續(xù)負(fù)壓使新鮮肉芽組織相互貼合，縮小創(chuàng)面腔隙；④負(fù)壓下對組織壓縮導(dǎo)致組織相對缺氧，引起的細(xì)胞微變形/微應(yīng)變導(dǎo)致組織擴(kuò)張效應(yīng)及釋放生長因子，從而刺激局部新毛細(xì)血管網(wǎng)建立，改善創(chuàng)面微循環(huán)系統(tǒng)，促進(jìn)肉芽組織生長[31-32]。布魯姆等[33]研究得出，與AMWT（晚期濕潤傷口療法）相比，NPWT（負(fù)壓傷口療法）使更少閉合時(shí)間中完成創(chuàng)面完全閉合的患者增加了14.3%。之前也有研究闡明開孔泡沫敷料在創(chuàng)面微機(jī)械變形中的作用，指在負(fù)壓下將組織吸入泡沫孔中時(shí)可拉伸細(xì)胞并促進(jìn)細(xì)胞分裂，刺激肉芽組織形成。

2.4 富含血小板血漿（PRP）：PR是一種人血漿制劑，將外周靜脈血經(jīng)過離心處理后可得到血小板濃縮液[34]。它是信號分子的天然來源，當(dāng)其中的血小板被激活時(shí)會脫顆粒并釋放超生理量的細(xì)胞生長因子（VEGF、FGF、PDGF等），改變細(xì)胞周圍微環(huán)境，刺激新血管的生成、細(xì)胞募集與生長[35]。在損傷部位注射濃縮血小板后釋放許多生物活性因子（細(xì)胞生長因子、溶酶體）和負(fù)責(zé)啟動(dòng)止血級聯(lián)反應(yīng)的黏附蛋白，以旁分泌、自分泌等機(jī)制發(fā)生一個(gè)復(fù)雜的凝血過程，包括血小板活化和聚集、致密α-顆粒內(nèi)容物釋放、纖維蛋白原（由血小板釋放或游離在血漿中）聚合成纖維蛋白網(wǎng)，從而促進(jìn)新結(jié)締組織合成和血運(yùn)重建。同時(shí)PRP血漿可以在傷口局部黏附，提高局部生長因子濃度，促進(jìn)傷口愈合。有研究表明[36]，透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）可誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附、細(xì)胞遷移和細(xì)胞基質(zhì)黏附，有助于許多細(xì)胞進(jìn)入傷口部位及ECM定向，故HA與PRP聯(lián)合使用可作為PRP支架來改善愈合、加速重塑。Hosseini Mansoub N等[37]研究證明了在糖尿病大鼠的熱創(chuàng)傷口中應(yīng)用PRP和/或角質(zhì)形成細(xì)胞樣細(xì)胞（Keratinoid cells，KLC）會導(dǎo)致EGF、VEGF、bFGF等生長因子的表達(dá)譜增強(qiáng)，特別是PRP和KLC結(jié)合在一起時(shí)這種增強(qiáng)作用更加顯著，且PRP同種異體使用被證明是有用的。

3" 小結(jié)

基于血管新生在非淺表燒傷創(chuàng)面愈合過程中的積極作用，我們發(fā)掘出生物技術(shù)治療、藥物治療及物理治療。相信隨著科技醫(yī)療的不斷進(jìn)步，未來還會有更多新型的治療手段被應(yīng)用于臨床實(shí)踐與研究，非淺表燒傷的治療體系也會更加完善，從而有效推動(dòng)和解決各類創(chuàng)面修復(fù)的研究與發(fā)展。

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[收稿日期]2023-01-13

本文引用格式：李亞峰，趙雨晨，張寶林.血管新生在非淺表燒傷愈合中的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2025，34（2）：180-184.