“良藥苦口利于病”適用于兒童嗎

譚征，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部主管藥師，執(zhí)業(yè)藥師（藥學(xué)和中藥學(xué)）。2002年6月至2019年7月期間，在北京首兒藥廠先后從事質(zhì)量部、研發(fā)部工作；2019年8月至今，在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部制劑室先后從事藥檢室、藥品注冊(cè)和研發(fā)相關(guān)工作。參與國(guó)家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)－青紫消斑顆粒的臨床前研究、兒舒平顆粒的臨床前研究；參與北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)“十病十藥”－兒童抗流感病毒新藥“清熱散瘟口服液”的臨床前研究。

兒童用藥，首選口服。相比其他給藥方式，口服給藥不僅更加方便、安全，還非常經(jīng)濟(jì)。關(guān)于口服藥物，除了需要重點(diǎn)關(guān)注藥品的適應(yīng)證和禁忌證之外，藥品的口感也值得關(guān)注。

不良的口感可能會(huì)對(duì)患者的服藥依從性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致難以達(dá)到或維持理想的治療效果；還有可能導(dǎo)致體內(nèi)藥物暴露量不穩(wěn)定，從而帶來(lái)安全性隱患。根據(jù)《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2023年）》，在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到的報(bào)告中，0～14歲兒童患者報(bào)告占總報(bào)告數(shù)8.4%。兒童患者嚴(yán)重報(bào)告占兒童患者總報(bào)告數(shù)14.1%。

同時(shí)，兒童生長(zhǎng)期的生理特點(diǎn)，也使兒童對(duì)于藥物口感的反應(yīng)性和敏感性更加明顯。而口服藥物治療又是兒童防病治病的重要手段，因此更應(yīng)持續(xù)關(guān)注兒童口服用藥口感的完善。

一、為什么口服藥物的口感苦

這里，我們分為中藥制劑和化學(xué)藥品簡(jiǎn)單談?wù)勊幬锏目诟校?/p>

（1）根據(jù)中醫(yī)“四氣五味”理論，中藥的味道包括酸味、苦味、甘味、辛味和咸味；但是，一般應(yīng)用于臨床的中藥制劑都是由幾種中藥飲片制備而成的，各種藥物混合之后，容易生成一種會(huì)使服藥的人感到陌生甚而不喜歡的味道。而我們對(duì)于自己不喜歡的味道，基本會(huì)將之歸結(jié)為“苦味”。另外，中藥材大多來(lái)源于動(dòng)植物，其中含有多種化學(xué)物質(zhì)，如黃酮、生物堿、倍半萜、鞣酸等，普遍具有苦味。

（2）至于化學(xué)藥品，如果有效成分中包含的化學(xué)物質(zhì)味苦，那么這種藥也會(huì)苦。另外，化學(xué)藥品中用到的藥用輔料既要保證藥品有效成分的穩(wěn)定，以延長(zhǎng)藥品的保存時(shí)間，又要對(duì)人體無(wú)害，而滿足這些條件的輔料大多沒(méi)有甜味。以上都會(huì)讓人生出化學(xué)藥品苦的感覺(jué)。

二、如何改善口服藥物的口感

2022年10月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，其中將“良好口感”定位為：具有中性味道（可以理解為沒(méi)有特殊味道或無(wú)味道）或具有普遍可接受的味道，易于吞咽，并且服藥的口腔殘留感受時(shí)間短且不會(huì)引起明顯不適。這里將“口感”界定為與制劑的劑型、質(zhì)地、容積或體積（大小和形狀）、氣味、味道、余味等相關(guān)，涉及易吞咽性和適口性兩個(gè)核心評(píng)價(jià)維度。

其實(shí)，在藥物的研發(fā)過(guò)程中，絕大多數(shù)廠家都會(huì)應(yīng)用掩味技術(shù)，以掩蓋原料藥或制劑的不良味道，或防止溶解的活性藥物成分與口咽部的味覺(jué)受體相互作用。

常用的掩味技術(shù)可以分為物理、化學(xué)和生理方法。物理方法涉及但不限于在藥物或制劑中使用物理或分子屏障，阻止口腔中的藥物溶解，如包衣技術(shù)、包合技術(shù)等。化學(xué)方法涉及但不限于通過(guò)使用鹽、共晶或改變pH值來(lái)改變藥物溶解度。生理方法涉及但不限于使用甜味劑、調(diào)味劑或改變黏度，以掩蓋味道或減弱味蕾的敏感性。面對(duì)多種多樣的手段，我們應(yīng)充分結(jié)合體外釋放特征和給藥特性，合理選擇適宜的掩味技術(shù)。

三、有哪些評(píng)價(jià)藥物口感的方法

1.體外味覺(jué)評(píng)價(jià)

（1）體外溶出試驗(yàn)：采用分析方法定量評(píng)價(jià)味道。方法是在短時(shí)間內(nèi)檢測(cè)水性介質(zhì)中的藥物成分（例如不超過(guò)3 mL的模擬唾液），從而間接評(píng)估掩味技術(shù)是否達(dá)標(biāo)。例如，在固定時(shí)間區(qū)間內(nèi)（如前30秒）未檢測(cè)到藥物成分或檢測(cè)到的藥物成分量低于可識(shí)別其不良味道的閾值，則為合格。此種方法適用于評(píng)估掩味技術(shù)水平。

（2）電子舌技術(shù)：使用味覺(jué)傳感器定量評(píng)價(jià)味道。電子舌技術(shù)的檢測(cè)結(jié)果具有較強(qiáng)的客觀性，檢測(cè)速度也很快，可以減少或避免人體口嘗試驗(yàn)中受試者個(gè)體差異和主觀因素的影響，以及對(duì)受試者的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)，適合在大量樣品的處方篩選階段使用。其不足之處在于，目前電子舌的傳感器尚不能完全模擬人舌的全部味覺(jué)受體，也無(wú)法評(píng)價(jià)除味覺(jué)之外的特征（如沙礫感）。因此，電子舌技術(shù)主要適用于前期口味篩選，檢測(cè)結(jié)果不適合直接作為口感評(píng)價(jià)的結(jié)論。

2.動(dòng)物偏好實(shí)驗(yàn)和短暫攝取味覺(jué)測(cè)試

動(dòng)物偏好實(shí)驗(yàn)是將兩種或多種受試物同時(shí)或交替提供給動(dòng)物，觀察并記錄動(dòng)物在特定實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)對(duì)不同受試物的攝取量，并觀察動(dòng)物飲水后的反應(yīng)。而短暫攝取味覺(jué)測(cè)試則是在動(dòng)物攝取少量的受試物后立刻觀察動(dòng)物的行為反應(yīng)，如口面部運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，通過(guò)比較接受反應(yīng)和排斥反應(yīng)的次數(shù)，評(píng)價(jià)受試物的口感情況。評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類味覺(jué)測(cè)試結(jié)果的吻合度，是合理使用此類方法的關(guān)鍵。

3.成人口嘗試驗(yàn)

成人口嘗試驗(yàn)包括但不限于倫理審查，受試者的篩選與訓(xùn)練，方法學(xué)研究，數(shù)據(jù)采集、處理和分析等步驟。這種方法可以快速而直觀地反映制劑在受試者口腔內(nèi)的真實(shí)感受，通常作為藥學(xué)處方開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行口感設(shè)計(jì)時(shí)的研究方法。成人口感試驗(yàn)的結(jié)果，需要基于成人與兒童之間在味覺(jué)感知及偏好方面可能存在的差異進(jìn)行分析。

4.兒童口嘗試驗(yàn)

兒童口嘗試驗(yàn)指選擇目標(biāo)治療人群作為受試者進(jìn)行試驗(yàn)。根據(jù)目標(biāo)治療人群不同的理解力、感受力和表達(dá)能力，可以在0～100的VAS評(píng)分中給予相應(yīng)等級(jí)的表情圖示或語(yǔ)言描述，以使得受試者能夠相對(duì)準(zhǔn)確地做出選擇。對(duì)于理解能力與表達(dá)能力無(wú)法滿足評(píng)估操作要求的低齡兒童或特殊疾病兒童，可以采用自主評(píng)分與面部表情分析系統(tǒng)軟件相結(jié)合的方式，對(duì)服藥后的面部表情進(jìn)行錄制與分析，輔助進(jìn)行適口性評(píng)價(jià)。

5.臨床試驗(yàn)中依從性和覓藥行為評(píng)價(jià)

通過(guò)對(duì)兒童參與的臨床試驗(yàn)中受試者依從性和覓藥行為數(shù)據(jù)的記錄和分析，可以驗(yàn)證兒童適口性評(píng)估結(jié)果。與成人臨床試驗(yàn)不同，當(dāng)兒童臨床試驗(yàn)結(jié)果提示依從性差時(shí)，需要考慮是否與制劑口感不良存在相關(guān)性；相反，當(dāng)覓藥行為（指使用者沖動(dòng)性地使用藥物）導(dǎo)致誤用或過(guò)量發(fā)生時(shí)，也需要考慮是否存在良性口感刺激過(guò)強(qiáng)的情況。

四、結(jié)語(yǔ)

近些年，國(guó)家一直在采取有效措施鼓勵(lì)兒童用藥的研制和創(chuàng)新，支持開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥予以優(yōu)先審評(píng)審批。

在有各項(xiàng)利好政策為兒童用藥研發(fā)保駕護(hù)航的同時(shí)，我們也要關(guān)注過(guò)程中間存在的局限性。比如，現(xiàn)有制劑技術(shù)在改善口感上還存在困難，尤其是當(dāng)向兒童用藥中加入輔料時(shí)，更需考慮藥品的安全性和有效性；同時(shí)，不能過(guò)度強(qiáng)調(diào)口感，防止兒童的覓藥行為過(guò)強(qiáng)，適度的“苦”也是藥品的特點(diǎn)。

總之，“良藥苦口利于病”中的“苦口”正在被我們逐步改善。良藥可以不苦，通過(guò)添加矯味劑進(jìn)行掩味，或是應(yīng)用包合技術(shù)等，使用藥過(guò)程更加順利，以便達(dá)到良好的藥效。傳統(tǒng)掩味方法的應(yīng)用日漸成熟，新型掩味技術(shù)和方法不斷開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，給我們提供了改善藥品口感的條件。

兒童口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)方法的不斷完善，能夠更真實(shí)、客觀地反映藥品的口感情況。因此，我們要利用這些有利條件，使藥品的使用效果更加理想，而不是消極地用“良藥苦口利于病”這句話去阻滯兒童用藥發(fā)展的步伐。