“小藥片，大使命”之硝酸酯類藥物

高艷玲，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主管藥師、臨床藥師，執(zhí)業(yè)西藥師；藥學(xué)碩士。擅長慢病患者的用藥重整、用藥指導(dǎo)、用藥宣教以及特殊給藥裝置使用，目前主要從事藥品不良反應(yīng)上報(bào)以及科普宣傳等工作。

每種藥片一從藥廠出來就帶著自己的使命，有的發(fā)揮抗菌作用，有的發(fā)揮抗凝作用，有的發(fā)揮降壓作用……，而硝酸酯類藥物可以發(fā)揮“救命”作用，不僅能在冠心病心絞痛急性發(fā)作時(shí)大顯身手，在長期治療和預(yù)防中也有著廣泛的應(yīng)用。今天，就讓我們一起來了解硝酸酯類藥物。

一、硝酸酯類藥物的前世今生

硝酸酯類藥物的由來還要從它的“老大哥”硝酸甘油說起。

硝酸甘油是1847年由意大利化學(xué)家索布雷洛合成的—雖然現(xiàn)在大家更熟悉的是諾貝爾與硝酸甘油的關(guān)系，但諾貝爾只是用其來制作黃色炸藥。

當(dāng)時(shí)，在諾貝爾的黃色炸藥工廠出現(xiàn)了兩個(gè)有意思的現(xiàn)象：①工人總是在周一感到頭痛，但在周末就消失；②有心絞痛或心力衰竭的工人在工作期間感到癥狀緩解或減輕，但是周末又會(huì)復(fù)發(fā)。這兩個(gè)現(xiàn)象立即引起了醫(yī)藥工作者的重視，經(jīng)過多年的研究，他們發(fā)現(xiàn)其與硝酸甘油擴(kuò)張血管的作用有關(guān)。

1879年，應(yīng)用硝酸甘油治療心絞痛開始在臨床推廣。1947年，第一種商品化的硝酸酯類藥物硝酸異山梨酯上市；緊接著，單硝酸異山梨酯、硝普鈉、尼可地爾等陸續(xù)登場。從此，硝酸酯類藥物在心血管疾病治療上的作用愈發(fā)突出。

二、臨床上常用的硝酸酯類藥物

這里，我們“化繁為簡”，通過表1對(duì)臨床上常用的硝酸酯類藥物進(jìn)行簡單的比較。

三、硝酸酯類藥物的作用機(jī)制

硝酸酯類藥物能與平滑肌細(xì)胞上的硝酸酯受體結(jié)合，并被硝酸酯受體的巰基還原成一氧化氮（NO）。而NO可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），進(jìn)而激活cGMP依賴性蛋白激酶，松弛血管平滑??；此外還能抑制血小板聚集和黏附，發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用。

硝酸酯類藥物擴(kuò)張血管的作用呈劑量依賴性：小劑量時(shí)，容量血管擴(kuò)張，心臟前負(fù)荷降低，使回心血量下降，左室舒張末壓降低。中等劑量時(shí)，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，有利于血液向缺血區(qū)流動(dòng)，增加灌注及供氧。大劑量時(shí)，擴(kuò)張有阻力的小動(dòng)脈，使血壓下降；同時(shí)對(duì)動(dòng)靜脈均能擴(kuò)張，降低心臟前后負(fù)荷，使心肌需氧量進(jìn)一步下降，有利于控制血壓急性升高，改善心功能。

四、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯的關(guān)系

硝酸異山梨酯在肝臟經(jīng)脫硝基代謝為5-單硝酸異山梨酯（75%～85%）和2-單硝酸異山梨酯（15%～25%）—這兩種雖然均為活性代謝產(chǎn)物，但是5-單硝酸異山梨酯的活性更強(qiáng)，在臨床上也更常使用。比如，單硝酸異山梨酯片或單硝酸異山梨酯緩釋片就是5-單硝酸異山梨酯的不同劑型。5-單硝酸異山梨酯的最終代謝產(chǎn)物無擴(kuò)血管作用。

脂溶性方面，硝酸異山梨酯含有2個(gè)硝基，相比只含有1個(gè)硝基的單硝酸異山梨酯脂溶性更強(qiáng)；這點(diǎn)也決定了硝酸異山梨酯的起效速度更快。但是，硝酸異山梨酯有肝臟首過效應(yīng)，生物利用度僅為30%左右；而單硝酸異山梨酯無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度約為90%。

五、硝酸酯類藥物特殊的給藥方法

關(guān)于硝酸酯類藥物，耐藥性的問題不可回避—長期連續(xù)用藥可能出現(xiàn)耐藥性，考慮可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)。為了減少耐藥性的產(chǎn)生，一般可以采取偏心給藥法或聯(lián)合給藥法。

1.偏心給藥法

給藥頻次和間隔時(shí)間取決于藥品的半衰期，以保證每天都有“無硝酸酯期”，即體內(nèi)沒有足夠的藥物濃度—硝酸甘油的“無硝酸酯期”為8～12小時(shí)，硝酸異山梨酯為12～14小時(shí)。如果每日2次給藥，一般選擇在上午8時(shí)和下午3時(shí)；如果每日3次給藥，一般選擇在上午7時(shí)、中午12時(shí)和下午5時(shí)，同時(shí)最后一次給藥最好在晚餐前完成。

2.聯(lián)合給藥法

在偏心給藥法的基礎(chǔ)上，睡覺前加服一次非硝酸酯類擴(kuò)血管藥，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑等藥物，既可避免硝酸酯類藥物耐藥，又可避免“零點(diǎn)現(xiàn)象”（患者此時(shí)沒有硝酸酯類藥物保護(hù)，可能會(huì)發(fā)作心絞痛）的發(fā)生。

六、服用硝酸酯類藥物的注意事項(xiàng)

（1）頭痛：由于硝酸酯類藥物可以使腦膜血管擴(kuò)張，因此常常引起頭痛，這也是硝酸酯類藥物最常見的不良反應(yīng)。這種不良反應(yīng)與劑量和時(shí)間相關(guān)，建議從小劑量開始給藥，待患者逐漸耐受后再增加到治療劑量。如果患者無法忍受頭痛，可以聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥；如果還是不能忍受，可以換成尼可地爾，該藥頭痛不良反應(yīng)的發(fā)生率很低。

（2）心絞痛急性發(fā)作時(shí)，首選硝酸甘油片或注射劑，也可選用硝酸異山梨酯注射劑或片劑；不推薦使用單硝酸異山梨酯注射劑及片劑。

（3）硝酸甘油片穩(wěn)定性較差，開封后應(yīng)使用不透光的容器密封、干燥保存；保存時(shí)間不要超過3個(gè)月，否則在急救時(shí)藥物可能失效，造成嚴(yán)重后果。

（4）其他常見不良反應(yīng)包括面部潮紅、眩暈、直立性低血壓、反射性心動(dòng)過速等。

從炸藥到臨床廣泛應(yīng)用的救命藥，硝酸和甘油的結(jié)合為我們帶來了太多的驚喜，也讓我們滿懷期待。隨著我國人口老齡化的進(jìn)程不斷加快，心血管疾病已成為嚴(yán)重威脅國民健康的一大類挑戰(zhàn)，因此可以說硝酸酯類藥物在未來還大有可為。希望大家合理使用，守護(hù)好硝酸酯類藥物，讓這種小藥片真正發(fā)揮好它的作用，完成它的使命。